點陣激光治療瘢痕性色素脫失的研究進展

范月瑩 綜述，裴 潔 李晉福 王小兵 審校

（1.山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院整形外科 山西 太原 030001；2.山西醫(yī)學科學院山西大醫(yī)院醫(yī)療美容科 山西 太原030001；3.上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院 上海 200001）

瘢痕性色素脫失是一種常見并發(fā)癥，尤其是有創(chuàng)傷或燒傷史的患者和經(jīng)歷了外科手術深度或中度換膚的患者。全世界每年約有1 100萬人接受燒傷后期治療[1]，隨著醫(yī)學實踐和研究的不斷進步，燒傷患者的死亡率在過去幾十年里大大降低[2]，但尋求醫(yī)學手段來改善燒傷后遺留瘢痕的患者數(shù)量日漸增多，需求主要體現(xiàn)在瘢痕的結構問題和色素異常的改善。國內(nèi)外學者通過對現(xiàn)有的治療瘢痕性色素脫失的方案及其可行性、有效性進行綜合評估，認為改善瘢痕的色素脫失外觀仍然是瘢痕后遺癥治療的巨大挑戰(zhàn)之一[3]?，F(xiàn)有的治療瘢痕性色素脫失的方法主要有瘢痕的手術切除或整復、皮膚移植、化妝品遮蓋、表面文身、擦皮法、化學剝脫、各種形式的光療及ReCell細胞自體體外再生技術，但這些方法療效有限[4-11]。隨著激光治療瘢痕的進展，點陣激光作為治療瘢痕性色素脫失的新方法，在臨床治療過程中不斷展現(xiàn)出優(yōu)勢。

Massaki等[3]運用不同功率的UV對瘢痕進行照射，通過組織病理評價發(fā)現(xiàn)色素脫失的瘢痕內(nèi)存在部分不活躍的黑素細胞。Reszk等[12]運用Q開關窄譜UVB治療瘢痕性色素脫失，隨訪12個月，治療區(qū)域色素沉著良好。研究表明，選擇性光熱分解作用（fractional photothermolysis, FP）克服了傳統(tǒng)剝脫性激光換膚的副作用和非剝脫性激光療效的局限性等缺陷[10]。點陣激光系統(tǒng)產(chǎn)生許多的微熱治療區(qū)域帶(microscopic thermal zones，MTZs)被正常組織環(huán)繞，使得完整的真皮和表皮細胞遷移至損傷區(qū)域，促進快速愈合[14-15]。點陣式光熱作用在面部皺紋、痤瘡瘢痕、外科瘢痕、瘢痕性色素脫失、黑斑、光老化皮膚等方面均展示出不同程度的療效[13,16-17]。

1 瘢痕性色素脫失的形成與機制

創(chuàng)傷可造成皮膚基底層的黑素細胞受損和功能障礙，黑素細胞死亡、黑素合成障礙、黑素細胞與其他皮膚細胞的信號轉導障礙均影響正常的色素沉著[18]。此外，瘢痕組織作為一種異常的病理組織也阻礙了黑素的傳遞和黑素細胞的遷移[19]。部分患者創(chuàng)面愈合后瘢痕區(qū)出現(xiàn)白斑，與白癜風的外觀極為相似，但瘢痕性色素脫失的病理改變又不同于白癜風。深度創(chuàng)傷損傷了表皮全層和部分真皮，導致黑素細胞大量缺失，僅殘余少量毛囊黑素細胞，色素脫失區(qū)病理切片僅見少量黑色素顆粒和大量纖維結締組織，因此瘢痕性色素脫失是一種永久性改變，而白癜風的色素脫失機制是由于機體的免疫紊亂使黑素細胞內(nèi)酪氨酸酶活性降低或消失而不能正常合成黑色素[18]。因此，白癜風可以采取外用藥物治療調(diào)節(jié)促進黑素細胞的色素顆粒合成，而瘢痕性色素脫失的治療需要進行黑素細胞移植或刺激黑素細胞的遷移與新生。

有研究表明酪氨酸參與黑色素的形成，有效的刺激可激活酪氨酸酶，加速黑色素形成[19]。京薩等[22]在治療過程中發(fā)現(xiàn)取皮的薄厚與術后移植皮片的色素沉著與否有直接關系，帶極少量真皮組織的超薄皮片移植術后色素沉著的發(fā)生率比單純表皮皮片的發(fā)生率低，分析其原因考慮直接切取表皮皮片對生發(fā)層組織的刺激較切取稍帶真皮層組織的皮片要大，可能由此引起酪氨酸酶的激活，從而導致色素沉著。故建議取此類皮片時帶少許真皮組織，以求最大限度地減輕移植皮片色素沉著的發(fā)生。

2 點陣激光治療瘢痕性色素脫失

2.1 點陣激光的原理及應用優(yōu)勢：點陣激光的治療主要是基于選擇性光熱作用原理，與傳統(tǒng)的激光一樣，根據(jù)被水的吸收程度及是否對皮膚具有氣化作用，點陣激光可分為剝脫性點陣激光和非剝脫性點陣激光。剝脫性點陣激光主要包括10 600nm CO2點陣激光和2 940 nm鉺點陣激光[20-21]。前者穿透能力強，熱損傷大，因此，治療后皮膚重塑療效好，但持久性紅斑和色素沉著等不良反應較常見；2 940nm鉺點陣激光穿透皮膚能力差，且缺乏止血功能[23]。非剝脫性點陣激光主要是波長1 320～1 550nm的遠紅外線激光，此類點陣激光能穿透至真皮深層，刺激皮膚產(chǎn)生新的膠原蛋白，但不引起表皮氣化破壞，治療的同時保留角質(zhì)層和表皮的完整性。因此，具有治療后感染機會小，愈合時間短，炎癥后色素沉著少等優(yōu)點，但此類激光的療效常比剝脫性點陣激光差[24]。隨著人們對點陣激光認識的不斷深入，其適應證已經(jīng)從除皺及抗光老化的治療逐漸拓展至瘢痕治療領域。點陣激光通過以微小柱狀的微熱光造成損傷帶，穿過表皮直達真皮層，并在真皮層形成對周圍組織影響較小的微熱治療區(qū)。微熱治療區(qū)將表皮角質(zhì)形成細胞、表皮交界處黑素顆粒及部分真皮組織裂解成碎片，最終由吞噬細胞吞噬分解。受損組織被清除后，皮損部位的表皮再生化及真皮膠原的重塑[25]。點陣激光治療瘢痕是通過程序性控制激光光束照射瘢痕組織，產(chǎn)生特定的分布均勻的熱損傷帶，避免照射區(qū)域重疊，在保留正常皮膚的同時保證瘢痕組織快速愈合，具有微創(chuàng)、治療效果明顯、不良反應小、恢復時間短等優(yōu)勢。而傳統(tǒng)激光采用脈沖方式發(fā)射能量，誘導熱能集中于靶組織，形成淺表層熱損傷帶，治療創(chuàng)傷大，術后并發(fā)癥多，恢復時間長[26]。

2.2 點陣激光對色素脫失瘢痕的治療現(xiàn)狀：近年來，不斷有學者嘗試采用點陣激光治療瘢痕性色素脫失，早期的病例報道和系列病例結果表明點陣式光熱作用在燒傷性、外傷性及痤瘡性瘢痕性色素脫失中的改善顯著。王曉紅等[27]運用點陣激光聯(lián)合光療治療白癜風：使用JZ-2超脈沖10 600nm的點陣激光機在掃描模式下對白斑及白斑邊緣0.3cm內(nèi)的正常皮膚處進行整體掃描，結痂脫落后予UVl 000L型NB-UVB光療儀照射。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，在點陣激光磨削后1個月，白斑周邊及白斑內(nèi)部黑色毛發(fā)周圍開始出現(xiàn)點狀色素沉著，光療后色素沉著點連成小片狀，色素沉著發(fā)生位置與點陣激光柱狀光束治療區(qū)域相吻合；另外，也有部分色素從白斑邊緣正常表皮中移行而來。這一臨床發(fā)現(xiàn)與筆者研究瘢痕色素脫失的治療理念相一致，為筆者使用點陣激光治療瘢痕性色素脫失及進一步的病理研究提供了新思路。理論上，任何原因包括黑素過少癥以及光學因素造成的瘢痕性色素脫失，均可以通過促進黑色素產(chǎn)生來進行治療。點陣激光治療瘢痕性色素脫失的作用機制目前尚不明確，最可能的機制是微治療區(qū)邊緣短遷徙路徑、毛囊無色素性黑素細胞的激活和膠原化質(zhì)地的改善：①首先，是通過點陣模式治療色素脫失性區(qū)域皮膚，遷移途徑短，正常的黑素細胞可以從色素沉著、正常的皮膚區(qū)域遷移到色素脫失的區(qū)域，引起整體的色素沉著[34]。但還需要進一步的病理學研究闡明愈合過程和黑色素細胞向治療區(qū)域移動的機理；②也有學者認為毛囊外毛根鞘中的毛囊無色素性黑素細胞是復色過程中最重要的黑素細胞貯存庫和提供者[27]，通過特定因子激活，黑素細胞反應性增高，沿毛囊自下而上移行至表皮水平，橫行至脫色區(qū)繼而促進色素再生。點陣激光的色素脫失治療有助于解釋這一機理，并進一步研究點陣激光對黑素細胞反應性變化的影響；③點陣換膚也可以通過膠原的重排和膠原產(chǎn)物的上調(diào)來改善瘢痕質(zhì)地，使皮膚質(zhì)地變光滑，引起顏色的改變，減少色素脫失的突兀感[34]。

學者們對剝脫性及非剝性點陣激光治療瘢痕領域均進行了探索。先前報道顯示非剝脫式點陣激光治療均會明顯改善色素脫失[28-32]。Behroozan等[28]報道了下頦部外傷后色素脫失瘢痕經(jīng)過1 550nm飛梭SR單次治療后的整體改善顯著。2007年，Glaich和他的同事[29]使用1 550nm點陣激光治療7例面部色素脫失患者，6例患者治療2～4次后有51%～75%的改善，最后一次治療3個月后仍有持續(xù)改善。2014年，Stephanie等[30]使用1 540nm點陣激光對1例皮膚Fitzpatrick Ⅳ型的28歲女性患者治療3次，每2次治療間隔4周，3次治療參數(shù)均設定為55mJ、15ms，患者在第2次治療后即對療效表示滿意，第3次鞏固治療后色素脫失又進一步改善。Kono等[33]對非剝脫性Fraxel點陣激光治療后出現(xiàn)炎癥性色素沉著(postinflammatory hyperpigmentation，PIH)不良反應的原因進行分析，發(fā)現(xiàn)增加點陣激光密度比增加能量更易產(chǎn)生PIH，低點陣密度可以減少表皮-真皮連接的破裂，從而減少PIH的發(fā)生。另外，日曬也被證實是PIH的高危因素。在點陣激光的治療參數(shù)方面，基于以上因素，筆者可采用高密度、低能量點陣激光治療白斑，使表皮輕損傷形成點狀焦痂，待剝脫后結合光照射，加重組織PIH，從而改善瘢痕性色素脫失。2010年，Emily等[34]第一次報道了使用剝脫式點陣激光治療色素脫失病例，發(fā)現(xiàn)使用剝脫式點陣激光技術，在3次治療后即可達到色素脫失的快速改善，同時，在頸胸部使用剝脫式點陣激光會引起這些區(qū)域背景皮膚的明顯改善，使頸胸部皮膚顏色更加柔和、勻稱。在Tierney[35]的研究中，比較了點陣激光與(pulsed dye laser，PDL)對外科瘢痕治療的改善情況，證明點陣激光的效果更好。15例瘢痕的治療一半使用1 550nm鉺激光，一半使用595nm PDL。國外學者Waibel等[36]對1例35歲全身燒傷20個月后的女性瘢痕性色素脫失患者進行1 550nm飛梭治療，對面部及手部燒傷瘢痕分別使用40～45mJ、30～35mJ的能量進行了5次規(guī)律治療后改善顯著。

3 小結與展望

目前，如何有效地改變瘢痕組織中黑素細胞的反應，仍然是治療瘢痕性色素脫失的重點和難點。毛囊黑素干細胞（melanocyte stem cells，MSCs）構建的組織工程皮膚無疑也是治療色素脫失的一種方法。近年來，人們采用多種方法分離和培養(yǎng)MSCs，以期更好地構建含色素人工皮膚，拓展組織工程皮膚代用品的應用范圍，提高色素脫失皮膚病的治療水平[37]。點陣激光作用于黑素細胞產(chǎn)生的改變可能為脫色素瘢痕的治療開拓了一個新領域。有學者推測剝脫性點陣激光可刺激多種細胞因子和相關酶的激活，誘導膠原纖維的增生和重建，促進真皮重塑，使用剝脫性點陣激光可以更好地達到真皮深度，有效刺激位于皮損部位真皮內(nèi)的黑素干細胞。但還需要剝脫性和非剝脫性點陣激光的臨床對照試驗進一步驗證[38－39]。

此外，點陣激光通過制造數(shù)千個微小柱狀的損傷帶，使創(chuàng)傷被未治療的區(qū)域環(huán)繞，縮短了角化細胞遷徙途經(jīng)，促進表皮在24h內(nèi)新生，修復迅速，故而大大降低了感染和熱損傷的風險。點陣激光治療瘢痕性色素脫失療效確切，但形成色素沉著的穩(wěn)定性及持久性需要更多學者對更大樣本量進行研究以及長期隨訪評估。此外，治療瘢痕性色素脫失的激光設備種類、治療參數(shù)、深度多樣，臨床效果評價仍然缺乏統(tǒng)一指標，需進一步深入細化研究，力求為臨床治療提供切實可靠的“金標準”。

[1]Peck MD.Epidemiology of burns throughout the world.Part I:Distribution and risk factors[J].Burns,2011,37(7):1087-1100.

[2]McGwin G Jr,Cross JM,Ford JW,et al.Long-term trends in mortality according to age among adult burn patients[J].J Burn Care Rehabil,2003,24(1):21-25.

[3]Massaki AB,Fabi SG,Fitzpatrick R.Repigmentation of hypopigmented scars using an erbium-doped 1550-nm fractionated laser and topical bimatoprost[J]. Dermatol Surg,2012,38(7Pt1):995–1001.

[4]Monheit GD.The Jessner’s-trichloroacetic acid peel: an enhanced medium-depth chemical peel[J].Dermatol Clin,1995,13(2):277-283.[5]Acikel C,Ulkur E,Guler MM.Treatment of burn scar depigmentation by carbon dioxide laser-assisted dermabrasion and thin skin grafting[J].Plast Reconstr Surg,2000,105(6):1973-1978.

[6]Onur Erol O,Atabay K.The treatment of burn scar hypopigmentation and surface irregularity by dermabrasion and thin skin grafting[J].Plast Reconstr Surg, 1990,85(5):754-758.

[7]Holme SA,Beattie PE,Fleming CJ.Cosmetic camouflage advice improves quality of life[J].Br J Dermatol,2002,147(5):946-949.

[8]Friedman PM,Geronemus RG.Use of the 308-nm excimer laser for postresurfacing leukoderma[J].Arch Dermatol,2001,137(6):824-825.

[9]Alexiades-Armenakas MR,Bernstein LJ,Friedman PM,et al.The safety and efficacy of the 308-nm excimer laser for pigment correction of hypopigmented scars and striae alba[J].Arch Dermatol,2004,140(8):955-960.

[10]Alster T,Zaulyanov L.Laser scar revision:A review[J].Dermatol Surg,2007,33(2):131-140.

[11]Wood FM,Kolybaba ML,Allen P.The use of cultured epithelial autograft in the treatment of major burn wounds:eleven years of clinical experience [J].Burns,2006,32(5):538-544.

[12]Reszko A,Sukal SA,Geronemus RG.Reversal of laser-induced hypopigmentation with a narrow-band UV-B light source in a patient with skin type VI[J]. Dermatol Surg,2008,34(10):1423–1426.

[13]Geronemus RG.Fractional photothermolysis:current and future applications[J]. Lasers Surg Med,2006,38(3):169-176.

[14]Manstein D,Herron GS,Sink RK. Fractional photothermolysis:a new concept for cutaneous remodeling using microscopic patterns of thermal injury[J]. Lasers Surg Med,2004,34(5):426-438.

[15]Laubach HJ,Tannous Z,Anderson RR,et al.Skin responses to fractional phtothermolysis[J].Lasers Surg Med,2006,38(2):142-149.

[16]Alster TS,Tanzi EL,Lazarus M.The use of fractional laser photothermolysis for the treatment of atrophic scars[J].Dermatol Surg,2007,33(3):295-299.

[17]Kunishige JH, Katz TM,Goldberg LH,et al.Fractional photothermolysis for the treatment of surgical scars[J].Dermatol Surg,2010,36(4):538-541.

[18]黎鰲.燒傷治療學[M].2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,1997:10.

[19]Grover R,Morgan BDG.Management of hypopigmentation foIIowing burn injury[J].Burns,l996,22(6):627-632.

[20]Imokawa G.Autocrine and Paracrine Regulation of Melanocytes in Human Skin and in Pigmentary Disorders[J].Pigment Cell Res,2004,17(2):96-110.

[21]Choi JE,Oh GN,Kim JY,et al.Ablative fractional laser treatment for hypertrophic scars:comparison between Er:YAG and CO2fractional lasers [J]. J Dermatolog treat,2014,25(4):299-303.

[22]京薩,梁黎明.燒傷后瘢痕性色素脫失治療31例[J].第四軍醫(yī)大學報,2005,26 (12):1151-1152.

[23]Acikel C,Ulkur E,Guler MM.Treatment of burn scar depigmentation by carbon dioxide laser-assisted dermabrasion and thin skin grafting[J].Plast Reconstr Surg,2000,105(6):1973-1978.

[24]Kim HS,Lee JH,Park YM.Comparison of the effectiveness of nonablative fractional laser versus ablative fractional laser in thyroidectomy scar prevention:a pilot study[J].J Cosmet Laser Ther,2012,14(2):89-93.

[25]葉庭路,鐘綺麗,于波.點陣激光治療黃褐斑進展[J].國際皮膚性病學雜志,2012,38 (2):81-83.

[26]王海波,方勇,俞為榮.二氧化碳點陣激光治療燒傷瘢痕的研究進展[J].中華燒傷雜志,2012,28(6):465-467.

[27]王曉紅,趙正娟,趙欣美.點陣激光聯(lián)合紫外線光療治療白癜風的臨床效果[J].中華醫(yī)學美學美容雜志,2014,20(5):390-391.

[28]Behroozan DS,Goldberg LH,Friedman PM.Fractional photothermolysis for the treatment of surgical scars: a case report[J].Cosmet Laser Ther,2006,8(1):35-38.

[29]Glaich AS,Rahman Z,Goldberg LH,et al.Fractional resurfacing for the treatment of hypopigmented scars:a pilot study[J].Dermatol Surg,2007,33(3):289-294.

[30]Gan SD,Bae-Harboe YS,Graber EM.Nonablative fractional resurfacing for the treatment of iatrogenic hypopigmentation[J].Dermatol Surg,2014,40(1):87-89.

[31]Alster TS,Tanzi EL,Melissa Lazarus MD.The Use of Fractional Laser Photothermolysis for the Treatment of Atrophic Scars[J].Dermatol Surg,2007,33(3):295-299.

[32]Ward PD,Baker SR.Long-term results of carbon dioxide laser resurfacing of the face[J].Arch Facial Plast Surg,2008,10(4):238.

[33]Kono T,Chan HH,Groff WF,et a1.Prospective direct comparision study of fractional resurfacing using different fl uences and densities for skin rejuvenation in Asians[J].Lasers Surg Med,2007,39(4):311-314.

[34]Tierney EP,Hanke CW.Treatment of CO2laser induced hypopigmentation with ablative fractionated laser resurfacing:case report and review of the literature[J].J Drugs in Dermatol,2010,9(11):1420-1426.

[35]Tierney E,Mahmoud B,Srivastava D,et al.Randomized control trial:Treatment of surgical scars with fractional photothermolysis versus pulse dye laser [J].Dermatol Surg,2009,35(8):1172-1180.

[36]Waibel J,Beer K.Fractional laser resurfacing for thermal burns[J].J Drugs Dermatol,2008,7(1):59-61.

[37]張汝芝,朱文元.毛囊黑素干細胞研究進展[J].臨床皮膚科雜志,2011,40(3):181-183.

[38]Shim HS,Jun DW,Kim SW,et al.Low versus high fl uence parameters in the treatment of facial laceration scars with a 1 550nm fractional erbium-glass laser[J].Biomed Res Int,2015,2015:825309.

[39]Finney R,Torbeck R,Saedi N.Non-ablative fractional resurfacing in the treatment of scar contracture[J].Lasers Surg Med,2016,48(2):170-173.