糖尿病心血管病變血脂管理的研究進展

楊偉 李耘 錢玉英 王潔妤

糖尿病心血管病變血脂管理的研究進展

楊偉 李耘 錢玉英 王潔妤

動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）包括急性冠脈綜合征，陳舊性心肌梗死，穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛。而冠狀動脈或其他動脈血管重建術后，中風、短暫性腦缺血發(fā)作或動脈粥樣硬化起源的外周動脈疾病是糖尿病患者致殘或死亡的主要原因［1-3］。高脂血癥，特別是LDL-C是2型糖尿病ASCVD明確的危險因素之一，而糖尿病本身也增加ASCVD的發(fā)病風險。大量研究證實控制個體心血管危險因素在預防或減慢糖尿病患者ASCVD中的功效。當危險因素得到有效控制時，患者的遠期收益是非常明顯的。如何管理2型糖尿病患者合并血脂代謝異常，如何減少合并血脂代謝異?；颊逜SCVD的遠期預后,本文就近年來的研究進展綜述如下。

1 生活方式干預

生活方式干預，包括體重減輕，增加體力活動，醫(yī)學營養(yǎng)療法，可以使一些患者減少ASCVD的發(fā)病風險。營養(yǎng)干預應根據(jù)每個患者的年齡，糖尿病類型，藥物治療，血脂水平和醫(yī)療條件進行定制。建議應把重點放在減少飽和脂肪，膽固醇和反式脂肪的攝入量，增加植物甾醇/甾醇，ω-3脂肪酸和粘性纖維（如燕麥，豆類，柑桔）的攝入。對于高甘油三酯血癥的糖尿病患者，血糖控制還可以使血脂水平得到顯著的改善。

2 他汀類藥物治療

2.1 以風險為基礎的他汀類藥物初始治療 2型糖尿病患者血脂代謝異常的發(fā)生率較高，從而增加患者發(fā)生ASCVD的風險。多項大規(guī)模臨床試驗已經證明通過他汀類藥物的治療，合并ASCVD患者均可以得到獲益［4-5］。一些大規(guī)模臨床研究［6-9］或針對糖尿病患者的試驗［10-11］均得出一致結果：他汀類藥物對糖尿病患者發(fā)生ASCVD事件及冠心病患者的死亡均有顯著的Ⅰ級和Ⅱ級預防作用。來自于14項他汀類藥物治療的隨機試驗數(shù)據(jù)，其中包括超過18,000例糖尿病患者的Meta分析顯示：低密度脂蛋白膽固醇水平每降低1mmol/L（39mg/dl）［12］,糖尿病患者的全因死亡率下降9%，血管死亡率降低13%。在無糖尿病人群中, 如存在較高的發(fā)生ASCVD風險（已知ASCVD病史和/或較高的低密度脂蛋白膽固醇水平），通過服用他汀類藥物，罹患ASCVD事件的發(fā)生率顯著下降，其是首選的降低低密度脂蛋白膽固醇和保護心臟的藥物。

2016年美國ADA對于糖尿病患者他汀類藥物選擇的標準進行了修訂，根據(jù)糖尿病患者的年齡和危險分層，給出推薦他汀藥物使用強度和聯(lián)合應用的指證［13］。需要特別強調的是，對于年齡＜40歲，同時合并ASCVD；年齡在40～75歲，具有ASCVD的危險因素或合并ASCVD的患者；年齡＞75歲的ASCVD患者，均應給予高強度的他汀藥物治療。而對于年齡在40～70歲，同時合并急性冠脈綜合征和低密度脂蛋白膽固醇＞50mg/dl的患者,如不能耐受大劑量的他汀類藥物，應考慮聯(lián)合應用依折麥布。高強度的他汀類藥物治療可以降低低密度脂蛋白膽固醇≥50%，阿托伐他汀 40～80mg/d，瑞舒伐他汀20～40mg/d。

2.2 風險計算器 美國心臟協(xié)會針對ASCVD的發(fā)病風險，有專門的風險評估系統(tǒng)，可以估算10年后ASCVD的發(fā)病風險。但對于糖尿病患者，由于糖尿病增加了ASCVD的發(fā)病風險，因此風險評估體系對糖尿病患者ASCVD的風險評估作用有限。（1）年齡≥40歲：在所有年齡≥40歲的糖尿病患者，除生活方式治療外,可以考慮中等強度的他汀類藥物治療。而針對高?；颊撸ɡ缒切┚哂羞M行冠脈綜合征或既往有心血管事件）的臨床試驗［14-15］已經表明，使用更積極的、大劑量的他汀類藥物的治療可以進一步使事件發(fā)生率顯著減少。因此，大劑量他汀類藥物應該推薦給具有較高的心血管疾病的風險的患者或ASCVD患者。（2）年齡＞ 75歲：對于年齡＞75歲的糖尿病患者，有關他汀類藥物治療的收益和風險的臨床數(shù)據(jù)是有限的。他汀類藥物的治療應根據(jù)風險狀況進行個體化選擇。高強度他汀類藥物，如耐受性良好，推薦給老年合并ASCVD患者仍然是合理的。高強度的他汀類藥物治療也可以適用于年齡＞75歲的合并ASCVD高危因素糖尿病患者。然而，應該常規(guī)對這類人群進行風險收益評估，同時根據(jù)需要進行降級選擇。（3）年齡＜40歲和/或1型糖尿病：關于＜40歲的2型糖尿病患者或1型糖尿病患者的試驗數(shù)據(jù)相對缺乏。在心臟保護研究（年齡下限40歲）中，對600例1型糖尿病患者的亞組分析表明，與2型糖尿病患者相比，使用他汀類藥物在降低遠期風險方面二者類似，差異無統(tǒng)計學意義［14］。即使證據(jù)不確切，但在1型或2型糖尿病，特別是存在其他心血管危險因素的患者，仍應該考慮他汀類藥物治療的方案。建議所有糖尿病和ASCVD患者推薦高強度的他汀類藥物治療方案。中等劑量的他汀類藥物應考慮應用在有明確的ASCVD風險因素的患者。

3 血脂的持續(xù)治療與監(jiān)測

對于糖尿病患者而言，得到全面血脂的資料和數(shù)據(jù)非常必要。而收集時間點包括：初始診斷時、治療評估前及治療后每5年一個觀察周期［16］。有關脂質水平的基線資料也應在開始他汀類藥物治療前立即獲得。

一旦患者開始服用他汀類藥物，對于低密度脂蛋白膽固醇水平的監(jiān)測則被認為是個體化治療的基礎。如患者依從性良好，但低密度脂蛋白膽固醇水平未取得相應的變化，臨床醫(yī)師需要根據(jù)患者情況判斷是否調整血脂治療的方案。個別患者可能在使用他汀類藥物后出現(xiàn)低密度脂蛋白膽固醇水平降幅較大，但這種情況在臨床少見［17］。當最大耐受劑量他汀類藥物不能顯著的降低低密度脂蛋白膽固醇水平（較基線值降低＜30%），也不推薦使用聯(lián)合療法。如出現(xiàn)副作用的情況下，臨床醫(yī)師應試圖找到一個合適的劑量或替代的可耐受的他汀類藥物［18］。

新發(fā)的急性冠脈綜合征患者, 應考慮增加低密度脂蛋白膽固醇的監(jiān)測頻率，最近一項隨機對照試驗評估依折麥布聯(lián)合以中等強度他汀治療，結果顯示在ASCVD風險效益比方面，聯(lián)合治療優(yōu)于他汀類藥物單藥治療［19］。增加低密度脂蛋白膽固醇的監(jiān)測頻率同樣適用于需額外降低低密度脂蛋白膽固醇的雜合子家族性高膽固醇血癥的成年患者。

4 降低低密度脂蛋白膽固醇的聯(lián)合治療

4.1 他汀類藥物聯(lián)合依折麥布 IMPROVE-IT研究是一個隨機對照試驗，比較依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療與單獨應用辛伐他汀的降脂效果。觀察對象包括年齡＞50歲，且在10d內經歷了急性冠脈綜合征同時低密度脂蛋白膽固醇水平＞50mg/ dl的患者。在患有糖尿病的人群中（27%），與單獨使用中等強度辛伐他汀（40mg）相比，中等強度辛伐他?。?0mg）聯(lián)合依折麥布（10mg）明顯獲益，主要心血管不良事件絕對風險減少5%（45%vs 40%）和RR值減少14%［RR=0.86；95%CI(0.78～0.94)］［19］。因此，對于符合IMPROVE-IT入組資格的患者，只要能夠耐受中等劑量他汀類藥物，他汀類藥物聯(lián)合依折麥布的方案應該被考慮。

4.2 他汀類藥物聯(lián)合PCSK9抑制劑 安慰劑-對照試驗是針對PCSK9抑制劑進行的臨床試驗，其主要目標是觀察在加用最大耐受劑量的他汀類藥物的具有ASCVD高風險的患者聯(lián)合新型的PCSK9抑制劑evolocumab 和 alirocumab后血脂的控制情況。結果顯示低密度脂蛋白膽固醇平均降低幅度從36%增加至59%。因此，對需降低低密度脂蛋白膽固醇水平同時合并ASCVD高風險的糖尿病患者，這些藥物可以被視為輔助治療的手段之一?；驅τ谛枰荒苣褪芨邚姸鹊乃☆愃幬锏幕颊咭部梢赃M行選擇［20-21］。但這種新型類試劑對ASCVD結局的影響是未知的。

5 其它脂蛋白的治療

高甘油三酯血癥應通過飲食和生活方式的改變，包括戒除酒精［22］來調節(jié)。嚴重的高甘油三酯血癥（＞1000mg/dl）可能需要立即予以藥物治療（纖維酸衍生物和/或魚油），以降低急性胰腺炎的風險。低的高密度脂蛋白膽固醇水平，常與甘油三酯水平升高有關，是2型糖尿病患者中最常見的血脂異常形式。然而，在糖尿病患者，有關高甘油三酯血癥和低的高密度脂蛋白膽固醇血癥的藥物治療的臨床證據(jù)，與他汀類藥物治療的試驗相比［23］，基本均不太可靠。非諾貝特也未能明顯降低ASCVD的預后［24］。

5.1 他汀類藥物聯(lián)合貝特類藥物 組合療法增加了與異常轉氨酶水平、肌炎和橫紋肌溶解相關聯(lián)的風險。在較高劑量他汀類藥物應用時，橫紋肌溶解癥和腎功能不全的發(fā)生更常見。與非諾貝特比較，聯(lián)合吉非貝齊的風險更大［25］。在ACCORD研究中，具有高風險ASCVD2型糖尿病患者，與單用辛伐他汀比較，非諾貝特和辛伐他汀的組合未降低致死性心血管事件、非致死性心肌梗死及非致死性中風的發(fā)病率。預先設定的亞組分析表明，個體的異質性對于男性的治療可能有幫助。如甘油三酯水平≥204mg/dl和高密度脂蛋白膽固醇水平≤34mg/dl可能會獲益［26］。

5.2 他汀類藥物聯(lián)合煙酸 AIM-HIGH試驗隨機選取3000例合并ASCVD患者（約1/3患有糖尿病），這些患者同時具有低的低密度脂蛋白膽固醇血癥（＜180mg/dl）、低的高密度脂蛋白膽固醇血癥（男性40mg/dl和婦女50mg/dl）和高甘油三酯血癥（150～400mg/dl）,給予他汀類藥物聯(lián)合緩釋煙酸或安慰劑治療。由于在ASCVD終點事件方面缺乏明顯的療效，該試驗被提前中止［27］。因此，他汀類和煙酸聯(lián)合治療，不建議被推薦使用。

6 糖尿病患者他汀類藥物的使用

一些研究報道指出，他汀類藥物的使用與新發(fā)糖尿病風險增加有關［28-29］，在具有糖尿病危險因素的患者身上可能會被限制使用。最初研究分析表明，雖然他汀類藥物與糖尿病風險有關，然而對糖尿病的高危人群而言，使用他汀類藥物帶來的心血管事件獲益遠比引發(fā)糖尿病的風險重要［30］。＞5年的隨訪表明，新發(fā)糖尿病的絕對風險相對較低（安慰劑組發(fā)展為糖尿病比例1.2%和瑞舒伐他汀為1.5%）。一項薈萃分析包括91140參加者，涵蓋了13個隨機他汀類藥物試驗，結果顯示，使用他汀類藥物后，新診斷糖尿病的OR值為1.09，即平均治療255例患者中，使用他汀類藥物4年后可以導致1個新發(fā)糖尿病的發(fā)生，但同時可以預防5.4個血管事件的發(fā)生［29］。

7 他汀類藥物與認知功能障礙

最近，美國FDA的監(jiān)測數(shù)據(jù)庫公布的數(shù)據(jù)未透露他汀類藥物對認知的副作用。有關他汀與認知功能的研究證據(jù)較少。因此，他汀類藥物盡管可能導致認知功能障礙或癡呆，但不應對具有ASCVD高風險糖尿病患者［31］禁止其使用他汀類藥物。

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