不可逆電穿孔技術(shù)在治療胰腺癌中的應(yīng)用

宋家澍 王浩華 呂毅

·綜述與講座·

不可逆電穿孔技術(shù)在治療胰腺癌中的應(yīng)用

宋家澍 王浩華 呂毅

胰腺癌是最致命的癌癥之一，也是消化系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤，預(yù)后較差，患者1年與5年生存率僅6%～27%[1]。盡管手術(shù)切除是提高生存率的最佳途徑，但大多數(shù)患者確診時(shí)已屬晚期而無(wú)法采取手術(shù)切除治療。約20%的患者可進(jìn)行手術(shù)切除，但他們的5年生存率低于20%[2]。目前臨床上有多種局部消融方法用于治療胰腺癌。化學(xué)消融、冷凍消融等物理消融技術(shù)雖然在前、中期療效顯著，但由于消融時(shí)缺乏選擇性，對(duì)消融區(qū)域及鄰近區(qū)域血管、神經(jīng)、膽管等其他正常組織破壞較大，并未顯著延長(zhǎng)患者總體生存期[3-4]。隨著電生理技術(shù)的發(fā)展，不可逆電穿孔(Irreversible electroporation，IRE)作為新的物理消融技術(shù)已逐漸應(yīng)用于臨床。有報(bào)道顯示IRE的應(yīng)用有利于提高患者的總體生存率，表現(xiàn)出廣泛的應(yīng)用前景，為胰腺癌的臨床治療提供新的思路。本文就IRE在胰腺癌治療中的應(yīng)用做一綜述。

一、作用原理

IRE是一種依賴電場(chǎng)的非熱消融技術(shù)。電穿孔是通過高壓電作用于一個(gè)或多個(gè)消融探針產(chǎn)生微秒級(jí)電流脈沖[5]，形成電場(chǎng)使細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙分子層發(fā)生納米級(jí)穿孔，細(xì)胞膜滲透壓隨之改變。隨著電場(chǎng)強(qiáng)度、作用時(shí)間的變化，這種細(xì)胞損傷由可逆的轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢赡娴?，離子平衡被打破，進(jìn)而細(xì)胞啟動(dòng)凋亡程序并最終導(dǎo)致細(xì)胞的壞死與凋亡。IRE只作用于脂質(zhì)雙分子層，對(duì)膜蛋白等其他分子并無(wú)作用[6]。與傳統(tǒng)的冷凍消融、射頻消融技術(shù)不同，IRE對(duì)血管彈性纖維、膠原纖維及其他細(xì)胞基質(zhì)等并無(wú)影響，能有效地保護(hù)血管、膽管等腫瘤周圍的重要組織結(jié)構(gòu)。因而IRE在治療包繞重要組織結(jié)構(gòu)的腫瘤時(shí)相比于其他消融方法有明顯優(yōu)勢(shì)。近期的國(guó)內(nèi)外研究報(bào)告顯示，IRE除了直接損毀腫瘤外，還可使消融區(qū)域組織再生，同時(shí)在治療后誘發(fā)抑制腫瘤生長(zhǎng)的自身免疫，這可能與IRE技術(shù)消融時(shí)間短，在局部迅速釋放大量腫瘤抗原有關(guān)[7]。

早在20世紀(jì)80年代初期，隨著電生理技術(shù)的發(fā)展，Neumann等[8]首次將IRE技術(shù)作用于細(xì)胞以獲得DNA分子。1988年Emami等[9]首次提出用IRE技術(shù)擊穿細(xì)胞膜，使藥物進(jìn)入細(xì)胞，從而達(dá)到治療癌癥的目的。2011年10月IRE獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。2012年IRE獲得歐洲共同體質(zhì)量(CE)認(rèn)證。2015年6月IRE在中國(guó)獲批應(yīng)用于臨床。

二、適應(yīng)證與禁忌證

IRE術(shù)前的準(zhǔn)備工作包括常規(guī)的檢查與CT掃描，以便確認(rèn)患者腫瘤的大小、位置、類型，鄰近的重要結(jié)構(gòu)以及轉(zhuǎn)移的可能性。目前為止的臨床研究中，幾乎所有進(jìn)行IRE治療的胰腺癌患者都處于局部進(jìn)展期三期。Narayanan等[10]應(yīng)用IRE于3例四期患者的手術(shù)。一般認(rèn)為IRE消融技術(shù)應(yīng)用于3～3.5 cm腫瘤的消融效果最佳。IRE的非熱性與多探針的應(yīng)用使得它在消融包繞血管、膽管、胰管等組織的腫瘤時(shí)有明顯優(yōu)勢(shì)。

一般認(rèn)為能產(chǎn)生電場(chǎng)的設(shè)備應(yīng)用于人體會(huì)導(dǎo)致心律失常。應(yīng)用IRE的同時(shí)有必要使用專用的設(shè)備以降低與心律相同的脈沖[11]。同時(shí)，IRE不能用于帶有心臟起搏器或患有心律失常的患者。由于導(dǎo)電性，金屬支架的存在可能會(huì)產(chǎn)生更多的損傷，因此金屬支架應(yīng)在術(shù)前摘去，否則可能會(huì)增加感染炎癥的風(fēng)險(xiǎn)[12]。

三、有效性、安全性與可靠性

在基礎(chǔ)研究方面，寧周雨等[7]比較了IRE、冷凍、射頻3種消融技術(shù)消融兔胰腺移植瘤，術(shù)后實(shí)驗(yàn)兔全部存活。研究認(rèn)為IRE在激發(fā)機(jī)體自身免疫、保護(hù)重要組織結(jié)構(gòu)、預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生等方面相對(duì)冷凍與射頻消融有優(yōu)勢(shì)，安全性優(yōu)于射頻與冷凍消融。Jose等[13]在裸鼠移植瘤模型上應(yīng)用IRE技術(shù)的實(shí)驗(yàn)表明，使用IRE消融的裸鼠生存時(shí)間中位數(shù)較對(duì)照組顯著延長(zhǎng)(88 d比42 d)。Wagstaff等[14]在IRE應(yīng)用于豬腎臟的研究中發(fā)現(xiàn)，IRE可以使消融區(qū)域溫度升高，表明IRE并不排除熱效應(yīng)作用。

在臨床研究方面，Yahya等[15]報(bào)道IRE相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率為13%，相關(guān)病死率為2%。2013年Martin等[16]對(duì)54例IRE治療的患者與85例只行放化療治療的患者進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)IRE組具有更好的總生存期(20.2個(gè)月比11個(gè)月，P=0.03)，無(wú)進(jìn)展生存期(14個(gè)月比6個(gè)月，P=0.01)和遠(yuǎn)端無(wú)進(jìn)展生存期 (15個(gè)月比9個(gè)月，P=0.02)。Martin[17]的研究表明IRE的并發(fā)癥發(fā)生率與對(duì)照組相比并未顯著增加。2015年Martin等[18]在關(guān)于IRE臨床應(yīng)用的報(bào)道中指出，以IRE消融技術(shù)治療200名局部進(jìn)展期胰腺癌患者，不良事件發(fā)生率37%(74名患者發(fā)生149例次不良反應(yīng))，均為輕微的反應(yīng)，無(wú)急性血管閉塞病例，病死率2%。IRE應(yīng)用于胰腺癌的治療較為常見的并發(fā)癥有氣胸、血腫、腹痛、膽汁滲漏、胰腺滲漏、十二指腸滲漏、十二指腸潰瘍和血栓栓塞癥。Martin等[16]報(bào)道，IRE消融技術(shù)聯(lián)合放化療治療相比于只進(jìn)行放化療的對(duì)照組，總生存率明顯提升。此外有數(shù)據(jù)指出，即使使用場(chǎng)強(qiáng)為1 300 V/cm的99組脈沖，每組脈沖持續(xù)100 μs，頻率10Hz的情況下，在消融區(qū)域內(nèi)仍有腫瘤細(xì)胞團(tuán)塊存活[20]。因此，IRE的遠(yuǎn)期安全性與可靠性仍有待更多的臨床數(shù)據(jù)支持與完善。

四、小結(jié)

雖然IRE的臨床應(yīng)用尚處于初級(jí)階段，但現(xiàn)有的研究已然表明，IRE可以有效地治療胰腺癌。在治療過程中，IRE技術(shù)在保護(hù)血管、膽管等重要組織結(jié)構(gòu)，減少術(shù)后并發(fā)癥與延長(zhǎng)總生存期等方面有著其他治療方法不可替代的優(yōu)勢(shì)。但由于IRE消融技術(shù)發(fā)展時(shí)間較短，在IRE理論的完善、衍生設(shè)備的研制與治療參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化等方面有待進(jìn)一步研究。IRE終究屬于姑息性輔助治療手段，目前所用的電極插入路徑并非最優(yōu)化的選擇。西安交大先進(jìn)外科技術(shù)與工程中心正在致力于內(nèi)鏡下經(jīng)十二指腸乳頭向胰管導(dǎo)入電極，送抵病變胰腺區(qū)段，通過局部陡脈沖高壓電場(chǎng)治療胰腺腫瘤。相信全面優(yōu)化后的IRE消融技術(shù)會(huì)成為臨床治療胰腺癌的重要手段。

[1] Young SJ. Irreversible electroporation and the pancreas:What we know and where we are going[J]. World J Gastrointest Surg, 2015, 7(8):138-144.DOI: 10.4240/wjgs.v7.i8.138.

[2] Morganti AG, Massaccesi M, Torre GL, et al. A systematic review of resectability and survival after concurrentchemoradiation in primarily unresectablepancreatic cancer[J]. Ann Surg Oncol, 2010, 17(1):194-205.DOI: 10.1245/s10434-009-0762-4.

[3] Cunningham D1, Chau I, Stocken DD, et al.Phase Ⅲ randomized comparison of gemcitabine versus gemcitabine plus capecitabine in patients with advanced pancreatic cancer[J]. J Clin Oncol, 2009,27(33):5513-5518. DOI: 10.1200/JCO.2009.24.2446.

[4] Vaccaro V, Sperduti I, Milella M. Folfirinox versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer[J]. N Engl J Med, 2011, 365(8):768-769.DOI: 10.1056/NEJMc1107627#SA1.

[5] Bower M, Sherwood L, Li Y, et al. Irreversible electroporation of the pancreas: definitive local therapy without systemic effects[J]. J Surg Oncol, 2011, 104(1):22-28. DOI: 10.1002/jso.21899.

[6] 孫鋼. 不可逆電穿孔技術(shù)消融腫瘤研究進(jìn)展[J]. 介入放射學(xué)雜志，2015(4):277-281.

[7] Neumann E, Schaeferridder M, Wang Y, et al. Gene transfer into mouse lyoma cells by electroporation in high electric fields[J]. EMBO J, 1982, 1(7):841-845.

[8] Emami S, Mir L, Chanut P, et al. Expression of histamine and vasoactive intestinal peptide (VIP) receptors in immortalized rat fetal intestinal cells[J]. Agents Actions, 1988, 23(3):276-279.

[9] 寧周雨,王鵬,陳顥,等. 兔胰腺移植瘤納米刀、冷凍、射頻的對(duì)比研究[J]. 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào), 2016, 37(1):10-16.

[10] Venkat S, Hosein PJ, Narayanan G. Percutaneous approach to Irreversible electroporation of the pancreas: Miami Protocol[J]. Tech Vasc Interv Radiol, 2015, 18(3):153-158.DOI: 10.1053/j.tvir.2015.06.006.

[11] Raman SS, Lu DS, Vodopich DJ, et al. Creation of radiofrequency lesions in a porcine model: correlation with sonography, CT, and histopathology[J]. Am J Roentgenol, 2000, 175(5):1253-1258.

[12] Dunkijacobs EM, Philips P. Evaluation of resistance as a measure of successful tumor ablation during irreversible electroporation of the pancreas[J]. J Am Coll Surg, 2014, 218(2):179-187.DOI: 10.1016/j.jamcollsurg.2013.10.013.

[13] Jose A, Sobrevals L, Ivorra A, et al. Irreversible electroporation shows efficacy against pancreatic carcinoma without systemic toxicity in mouse models[J]. Cancer lett, 2012, 317(1):16-23. DOI: 10.1016/j.canlet.2011.11.004.

[14] Wagstaff PGK, Bruin DMD, Bos WVD, et al. Irreversible electroporation of the porcine kidney: Temperature development and distribution[J]. Urol Oncol, 2014, 33(4):168.DOI: 10.1016/j.urolonc.2014.11.019.

[15] Ekici Y, Tezcaner T, Aydin HO, et al. Arterial complication of irreversible electroporation procedure for locally advanced pancreatic cancer[J]. World J Gastrointest Oncol, 2016, 8(10):751-756.

[16] Martin RCG, Durham AN, Besselink MG, et al. Irreversible electroporation in locally advanced pancreatic cancer: A call for standardization of energy delivery[J]. J Surg Oncol, 2016, 114(7):865-871.DOI: 10.1002/jso.24404.

[17] Martin RC. Irreversible electroporation of locally advanced pancreatic head adenocarcinoma[J]. J Gastrointest Surg, 2013, 17(10):1850-1856.DOI: 10.1007/s11605-013-2309-z.

[18] Martin RC 2nd, Kwon D, Chalikonda S, et al. Treatment of 200 locally advanced (stage III) pancreatic adenocarcinoma patients with irreversible electroporation: safety and efficacy[J]. Ann Surg, 2015, 262(3):486-494. DOI: 10.1097/SLA.0000000000001441.

[19] Paiella S, Salvia R, Ramera M, et al. Local ablative strategies for ductal pancreatic cancer (radiofrequency ablation, irreversible electroporation): A review[J]. Gastroenterol Res Pract, 2016, 2016(1):1-10.DOI: 10.1155/2016/4508376.

[20] Qin Z, Jiang J, Long G, et al.Irreversible electroporation: an in vivo study with dorsal skin fold chamber[J]. Ann Biomed Eng, 2012, 41(3):619-629.DOI: 10.1007/s10439-012-0686-1.

(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.03.017

710061 西安，西安交通大學(xué)第一醫(yī)院肝膽外科(宋家澍、呂毅)；西安交通大學(xué)先進(jìn)外科技術(shù)與工程研究所(王浩華、呂毅)

呂毅，Email: luyi169@126.com

2017-02-22)