非編碼RNA在血管新生中的作用

閆文敏 尤艷利 袁影 周爽

非編碼RNA在血管新生中的作用

閆文敏 尤艷利 袁影 周爽

隨著遺傳學(xué)與基因?qū)W的發(fā)展，對基因的研究越來越深入，曾經(jīng)被認(rèn)為無用的非編碼RNA(non-coding RNA)逐漸得到人們的重視，關(guān)于非編碼RNA在各種疾病中的機制及所發(fā)揮作用的研究也越來越多。近年來有許多關(guān)于非編碼RNA在各種疾病血管新生機制中的研究，作為非編碼RNA的重要成員的長鏈非編碼RNA(lncRNA)和微小非編碼RNA(microRNA、miRNA)在血管新生中發(fā)揮著怎樣的作用，本研究對近年來關(guān)于非編碼RNA在血管新生中的作用作一綜述。

人類基因組DNA核苷酸序列中約93%能被轉(zhuǎn)錄為RNA，其中僅2%的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物被翻譯為蛋白質(zhì)，其余98%均為不能翻譯為蛋白質(zhì)的非編碼RNA[1]。非編碼RNA(non-coding RNA)是一類基因組轉(zhuǎn)錄過程中產(chǎn)生的具有多種功能而不翻譯蛋白質(zhì)的RNA，但卻可從多種機制影響基因表達(dá)的RNA分子，比如影響RNA的轉(zhuǎn)錄或翻譯來調(diào)控蛋白表達(dá)。根據(jù)核苷酸序列長度，非編碼RNA可為兩大類，即短鏈非編碼RNA(short/small ncRNA)和長鏈非編碼 RNA(long non-coding RNA,lncRNA)，其中短鏈非編碼 RNA包括微小RNA(microRNA，miRNA)、小干擾 RNA(small interfering RNA，siRNA)、PiWi 蛋白相互作用 RNA(Piwiinteracting RNA，piRNA)、核仁小分子 RNA(small nucleolar RNA，snoRNA)等[2]。最近美國人類基因組研究所和歐洲生物信息研究所公布了DNA元件百科全書(ENCODE)，解碼了占人類98%的DNA的非編碼序列，確定了8800個microRNA、9640個長非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)和400萬個基因調(diào)節(jié)開關(guān)[3]。

1 lncRNA概述

lncRNA是真核細(xì)胞生物中一類轉(zhuǎn)錄本長度大于200nt的非編碼RNA分子，是非編碼RNA的重要組成部分。根據(jù)LncRNA與編碼基因的位置不同常被分為5類：(1)正義lncRNA(sense)，其轉(zhuǎn)錄方向與鄰近蛋白編碼基因轉(zhuǎn)錄方向相同；(2)反義lncRNA(antisense)，其轉(zhuǎn)錄方向與鄰近蛋白編碼基因轉(zhuǎn)錄方向相反；(3)雙向 lncRNA(bidirectional)，lncRNA同時從鄰近的蛋白編碼基因分別向相同和相反2個方向進行轉(zhuǎn)錄；(4)基因間lncRNA(intergenic)，lncRNA從2個基因間轉(zhuǎn)錄得到；(5)基因內(nèi)lncRNA(intronic)，lncRNA從基因的內(nèi)含子區(qū)轉(zhuǎn)錄得到[4-5]。調(diào)節(jié)機制可能涉及(1)干擾鄰近編碼蛋白基因表達(dá)；(2)抑制聚合酶Ⅱ活性；(3)參與轉(zhuǎn)錄后修飾；(4)與功能性蛋白結(jié)合；(5)作為小分子RNA的前體物質(zhì)；(6)與染色體結(jié)合，通過信號通路調(diào)節(jié)[6]。其最初被認(rèn)為是RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄后的副產(chǎn)物，為基因組轉(zhuǎn)錄的“噪聲”，并且不具備生物學(xué)功能。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)lncRNA并非基因組轉(zhuǎn)錄的噪音，它能夠與蛋白、DNA 及其他RNA相互作用，通過在表觀遺傳調(diào)控、轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)，參與多種生物學(xué)過程，在機體正常生理過程中起重要的調(diào)節(jié)作用[7]。

2 miRNA概述

miRNA是廣泛存在于真核細(xì)胞中的一類長度為21～25nt，參與轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控的內(nèi)源性非編碼小分子單鏈RNA，一般來源于染色體的非編碼區(qū)。miRNA按照堿基互補配對原則結(jié)合到靶基因的3′非翻譯區(qū)(3′-UTR)，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄后的基因調(diào)節(jié)作用。miRNA既可和靶基因部分結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)錄后翻譯過程，也可與靶基因完全互補結(jié)合，從而直接降解靶mRNA來發(fā)揮負(fù)性調(diào)控作用[8]。且特定miRNA與血管生成過程密切相關(guān),miRNA通過調(diào)節(jié)關(guān)鍵血管生成因子的表達(dá)來調(diào)節(jié)血管生成過程。研究表明miRNA的功能失調(diào)在多種血管性疾病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮極其重要的作用，并闡述了參與觸發(fā)miRNA表達(dá)失調(diào)的因素，如缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)等[9]。

3 血管新生概述

血管新生是指在已有的毛細(xì)血管和毛細(xì)血管后靜脈基礎(chǔ)上微血管以出芽的方式通過內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、發(fā)芽和遷移而形成新的血管分支和毛細(xì)血管網(wǎng)的復(fù)雜過程。人體正常生理情況下血管新生只發(fā)生于傷口愈合、感染、子宮經(jīng)期和胚胎發(fā)育期，但病理性血管新生則會在動脈粥樣硬化( atherosclerosis，As)、糖尿病視網(wǎng)膜病變、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎以及腫瘤等疾病中發(fā)生。血管新生的過程雖然復(fù)雜，其中最重要的環(huán)節(jié)還是內(nèi)皮細(xì)胞功能的變化，由內(nèi)皮細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子在血管新生過程中調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和分化[10]。

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor、VEGF)是內(nèi)皮細(xì)胞特異性促有絲分裂原和趨化因子，是促進血管新生的重要因子，結(jié)合于內(nèi)皮細(xì)胞表面的特異性受體，激活相關(guān)的缺血缺氧轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進新生血管形成，腦缺血后VEGF在不同區(qū)域發(fā)揮不同作用[11]。VEGF和 Ang-1調(diào)節(jié)著血管新生和成熟，而VEGF受體(Flk-1)和Ang-1受體Tie-2均含有酪氨酸激酶亞基，在調(diào)節(jié)血管新生中發(fā)揮重要作用。徐玲等[12]發(fā)現(xiàn)VEGF在子宮內(nèi)膜異位癥(EM)血管新生中起到重要作用，通過影響VEGF達(dá)到治療EM的目的。血管新生是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟，癌細(xì)胞通過新生血管提供營養(yǎng)支持、侵襲周圍組織以及向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，促血管新生作用最強且特異性最高的因子VEGF在腫瘤血管新生中就起到了關(guān)鍵作用[13]。郭剛等[14]驗證了十全大補湯通過直接或間接降低VEGF及上調(diào)ES的水平來減少血管生成，達(dá)到抑制轉(zhuǎn)移瘤生長的作用。

4 miRNA與血管新生

近年來許多研究結(jié)果表明非編碼RNA在各種疾病血管新生中發(fā)揮較大的作用，miRNA通過直接或間接作用于VEGF及其信號通路而影響血管新生的進程。Soufizomorrod等[15]在人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞(Human umbilical vein endothelial cells、HUVEC)轉(zhuǎn)染mir-129-1和miR-133為模型的體外研究中證實了miR-129-1和miR-133可分別直接靶向VEGFR2和FGFR1，并抑制它們的表達(dá)，從而抑制HUVEC的血管新生。Li等[16]研究證實miR-107通過直接下調(diào)Dicer-1(編碼處理miRNA前體必需的酶)的表達(dá)來促使VEGF mRNA的翻譯減退，從而增加內(nèi)皮細(xì)胞衍生的VEGF(VEGF165/VEGF164)的表達(dá)，進而增強腦卒中后血管的形成和內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，以增加體外和體內(nèi)血管生成。Zeng等[17]在成年雄性C57BL/6小鼠立體定向注射攜帶miR-210(LV-miR-210)的慢病毒載體的實驗中發(fā)現(xiàn)，miR-210是微RNA水平上促進血管生成和神經(jīng)發(fā)生的關(guān)鍵因子，而且與局部增加的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平相關(guān)。Braza-Boils等[18]觀察到用腹膜液誘導(dǎo)治療子宮內(nèi)膜異位癥可導(dǎo)致與血管生成相關(guān)的miRNA(miR-16，-17-5p，-20a，-125a，-221和-222)水平降低和VEGF-A蛋白水平增加，這6種miRNA直接或間接調(diào)節(jié)VEGF-A表達(dá),miR-17-5p，miR-20a，miR-125a及miR-222與VEGF-A蛋白表達(dá)水平的增加之間存在顯著的負(fù)相關(guān)，miR-16-5p和miR-424-5p可調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜和子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞中的VEGF-A蛋白水平，這些結(jié)果表明腹膜液通過miRNA作用調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜和子宮內(nèi)膜異位基質(zhì)細(xì)胞中的血管生成。Sun等[19]證實，在人多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中miR-15a和mi-R16通過靶向VEGF-A的異位過表達(dá)降低骨髓瘤細(xì)胞的促血管生成活性，進而抑制血管新生。Hu等[20]發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中miR-128可以直接抑制VEGF-C的表達(dá)，間接抑制VEGF-A、VEGFR-2、VEGFR-3的表達(dá)，同時還可以抑制 ERK、AKT及P38的磷酸化，最終起到抑制血管新生的作用。

miRNA除了可以通過作用于VEGF調(diào)控各種疾病中的血管新生外，亦可以通過作用于與血管新生相關(guān)的其它血管生成因子來達(dá)到促進或抑制血管新生的作用。翁春華等[21]發(fā)現(xiàn)miR-1208，miR-196b，miR-296，miR-4093p，miR-570和miR-641這6個miRNA可以不同程度地抑制血管生成素的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平，其中miR-196b，mi-R296，miR-4093p和miR-641可以直接結(jié)合Ang mRNA的3'端非編碼區(qū)，過表達(dá)后可以抑制HUVEC的細(xì)胞增殖，而miR-196b，miR-296 和 miR-4093p 可以抑制HUVEC的管腔形成，表明細(xì)胞內(nèi)有多個miRNA調(diào)控血管生成素的表達(dá)，它們可能協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)血管生成或在血管生成的不同階段發(fā)揮作用。戴運等[22]研究miR-372對新血管生成因子AGGF1基因的表達(dá)調(diào)控的結(jié)果顯示，miR-372可通過靶向結(jié)合AGGF1基因的3′-UTR 并下調(diào)AGGF1表達(dá)，進而抑制內(nèi)皮細(xì)胞血管生成。艾麗菲熱等[23]首次證實miR-106b在內(nèi)皮細(xì)胞中通過下調(diào)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3而非血管內(nèi)皮生長因子發(fā)揮抑制血管新生的功能。Li等[24]在測試由胰腺癌內(nèi)皮細(xì)胞(CEC)調(diào)節(jié)的微小RNA(miRNA)表達(dá)可調(diào)節(jié)血管生成的假說時得出miR-139和miR-200c表達(dá)的上調(diào)可以增加CEC遷移和血管形成，表明這些miRNA可以調(diào)節(jié)胰腺腫瘤血管生成。Mao等[25]的研究結(jié)果顯示MiR-494通過HIF-1α介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的腫瘤細(xì)胞中的缺氧刺激上調(diào)，上調(diào)的miR-494從腫瘤細(xì)胞分泌到微環(huán)境中，并通過MVs遞送到內(nèi)皮細(xì)胞中，再下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞中的PTEN和活化的Akt /eNOS通路，最后通過促進血管生成加劇腫瘤發(fā)展，在腫瘤內(nèi)施用miR-494拮抗劑可有效地減少血管生成。

5 lncRNA與血管新生

現(xiàn)在已有很多關(guān)于miRNA調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、血管生長和重塑的報道，但人們對lncRNA在內(nèi)皮細(xì)胞中的功能知之甚少。張銘等[26]發(fā)現(xiàn)相對于正常HUVEC，在ox-LDL誘導(dǎo)損傷HUVEC表達(dá)上調(diào)和下調(diào)超過2倍的lncRNA和mRNA分別有139種和113種，lncRNA上調(diào)和下調(diào)超過4倍的分別有27種和8種，mRNA上調(diào)和下調(diào)超過4倍的分別有21種和7種，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞的關(guān)lncRNA 表達(dá)譜的發(fā)生變化，提示lncRNA在血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷中也發(fā)揮了一定作用。最近研究發(fā)現(xiàn)作為IncRNA家族重要成員的MALAT1參與調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成，在血管生成過程中發(fā)揮重要作用[27]。Michalik等[28]發(fā)現(xiàn)了在HUVEC高度表達(dá)許多l(xiāng)ncRNA，包括在人和小鼠中具有保守性的lncRNA MALAT1，TUG1，MEG3和linc00657及MALAT1對內(nèi)皮細(xì)胞和血管生成的功能性作用，敲除MALAT1會抑制基底內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞周期，損害內(nèi)皮細(xì)胞增殖，阻斷體內(nèi)外的血管新生。朱棟良等[29]在結(jié)直腸癌細(xì)胞株SW48中轉(zhuǎn)染質(zhì)粒過表達(dá)MALAT1(最早在非小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)的lncRNA)的實驗結(jié)果顯示，過表達(dá) MALAT1的SW48細(xì)胞培養(yǎng)液上清中的VEGF水平明顯上升，表明腫瘤細(xì)胞通過旁分泌VEGF，作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞上的VEGF受體，促進內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，形成更多的微血管。亦用Western blot法證實過表達(dá)MALAT1可促進SW48細(xì)胞中HIF-1α蛋白的表達(dá)，HIF-1α可以特異性地結(jié)合于VEGF基因的啟動子區(qū)域，調(diào)控VEGF的轉(zhuǎn)錄活性，促進血管形成。

Jia等[30]的研究證實lncRNA H19通過上調(diào)miR-29a抑制膠質(zhì)瘤誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管形成，通過調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的生物學(xué)行為調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤的發(fā)生。Liu等[31]研究結(jié)果顯示lncRNA-Meg3的過表達(dá)明顯減少內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，抑制缺血性腦卒中后的功能恢復(fù)和減少毛細(xì)血管密度；lncRNA-Meg3的沉默增加了內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、發(fā)芽和血管形成，證明lncRNA-Meg3下調(diào)可促進缺血性腦卒中后局部缺血后的血管生成，并減輕腦損傷。

6 結(jié)束語

總之，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展及對遺傳學(xué)、基因?qū)W研究的深入，關(guān)于非編碼RNA與血管新生之間關(guān)系的研究更是層出不窮，血管新生參與多種疾病發(fā)生、發(fā)展、變化的過程，只有研究清楚非編碼RNA在各種疾病中血管新生系統(tǒng)各種細(xì)胞因子功能和結(jié)構(gòu)的改變，并闡明這種改變受非編碼RAN調(diào)控的機制，才能針對不同疾病中非編碼RNA對血管新生的不同調(diào)控機制制定出預(yù)防和治療的新方案。目前關(guān)于miRNA與腫瘤細(xì)胞血管新生的研究非常多，但是lncRNA與血管新生關(guān)系的研究相對較少，而且非編碼RNA在其他疾病如心腦血管疾病新生血管中的作用的研究極其有限，還需要加強對非編碼RNA在其他疾病血管新生中調(diào)控機制的研究。

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R543.4

A

1007-0478(2017)06-0578-03

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.06.030

國家自然科學(xué)基金(NO.81503647，81574059)；上海市進一步加快中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展三年行動計劃(CC-3-7002)資助

201203 上海中醫(yī)藥大學(xué)(閆文敏)；第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院中醫(yī)系[尤艷利 袁影 周爽(通信作者)]

(2017-02-24收稿)