阿替普酶靜脈溶栓后發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化的研究進(jìn)展

崔穎，佟旭，王伊龍，鄭華光，曹亦賓

根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生部2006年進(jìn)行的第三次全國(guó)死亡原因調(diào)查顯示，卒中已躍居國(guó)人死亡原因第一位，其中缺血性卒中又稱腦梗死，是最常見的卒中類型之一，致死、致殘率極高[1-2]。阿替普酶作為一種重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，r-tPA），是目前世界上唯一被批準(zhǔn)并推薦用于治療急性缺血性卒中的一線藥物，并且國(guó)外幾項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)及安全監(jiān)測(cè)性研究，均證實(shí)了阿替普酶在癥狀出現(xiàn)4.5 h內(nèi)用于靜脈溶栓的安全性和有效性[3-6]。盡管如此，仍有相當(dāng)一部分患者并未從溶栓治療中獲益，發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化（early neurological deterioration，END）[7]，不僅抵消靜脈溶栓帶來(lái)的效益，甚至加劇神經(jīng)功能缺損程度，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。本文就阿替普酶靜脈溶栓后END的定義、發(fā)生率、可能病因、危險(xiǎn)因素及預(yù)后情況進(jìn)行綜述。

1 END的定義

END尚缺乏統(tǒng)一定義，主要因衡量END程度的評(píng)分工具、嚴(yán)重程度的診斷標(biāo)準(zhǔn)及END發(fā)生時(shí)間窗的界定不一所致。END的合理定義應(yīng)可使醫(yī)護(hù)人員于床旁發(fā)現(xiàn)患者有意義的神經(jīng)功能缺損癥狀改變，且簡(jiǎn)單、高效。歐洲急性卒中協(xié)作研究（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）-Ⅰ中，對(duì)于END的定義為24 h內(nèi)斯堪的納維亞卒中量表（Scandinavian Neurological Stroke Scale，SSS）中反映意識(shí)水平或運(yùn)動(dòng)功能的評(píng)分較基線下降≥2分或語(yǔ)言功能評(píng)分較基線下降≥3分[8]。Kim等[9]在其218例的研究中，將END定義為靜脈溶栓后24 h內(nèi)任意時(shí)刻美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分相較于溶栓后最好的神經(jīng)功能狀態(tài)評(píng)分增加≥2分。Zinkstok等[10]的研究定義END為靜脈溶栓后24 h內(nèi)NIHSS評(píng)分增加≥4分，并且歸因于自發(fā)性腦出血或腦缺血。目前學(xué)術(shù)界對(duì)于END的定義有很多，然而針對(duì)靜脈溶栓后END，目前大部分研究?jī)A向于使用靜脈溶栓后24 h內(nèi)NIHSS評(píng)分較入院時(shí)增加≥4分或死亡作為溶栓后END發(fā)生的定義[4，11-13]。筆者認(rèn)為，想要全面研究END的發(fā)生發(fā)展并提出科學(xué)合理的解決方案，首要任務(wù)是對(duì)END做出準(zhǔn)確恰當(dāng)?shù)亩x，使相關(guān)研究可以在相同的標(biāo)準(zhǔn)之上得以進(jìn)行。

2 END的發(fā)生率

由于END的定義各不相同，因此，其發(fā)生率也隨之多樣。Awadh等[14]一項(xiàng)連續(xù)納入228例患者的單中心回顧性分析研究中，將END定義為卒中事件發(fā)生后72 h內(nèi)NIHSS評(píng)分增加≥4分，共34例發(fā)生END，END發(fā)生率約為15%。Nanri等[15]針對(duì)阿替普酶靜脈溶栓后24 h內(nèi)神經(jīng)功能惡化與NIHSS評(píng)分之間關(guān)系的研究，定義END為NIHSS評(píng)分增加≥4分且無(wú)癥狀性顱內(nèi)出血及再梗死，END發(fā)生率為34.9%。Simonsen等[16]定義END為靜脈溶栓后24 h內(nèi)NIHSS評(píng)分增加≥4分，回顧性分析相對(duì)應(yīng)的急性期磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）影像學(xué)數(shù)據(jù)，得出END發(fā)生率為5.8%。筆者認(rèn)為，患者病情為動(dòng)態(tài)發(fā)展過(guò)程，評(píng)價(jià)間隔時(shí)間越長(zhǎng)，越有可能發(fā)生新的變化，病情嚴(yán)重患者期間更易發(fā)生END。然而，間隔時(shí)間內(nèi)患者病情亦可能逐漸恢復(fù)，從而無(wú)法識(shí)別是否發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化，導(dǎo)致END發(fā)生率統(tǒng)計(jì)不夠準(zhǔn)確。

3 END的病因

導(dǎo)致靜脈溶栓后END發(fā)生的病因及其致病機(jī)制應(yīng)受到重視，這對(duì)預(yù)防END發(fā)生發(fā)展，有效治療已發(fā)生END進(jìn)而改善急性缺血性卒中患者預(yù)后具有重要意義。溶栓后END可能涉及神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)機(jī)制及機(jī)體系統(tǒng)性因素，目前綜合部分研究，可能與以下因素相關(guān)。

3.1 顱內(nèi)出血（intracranial haemorrhage，ICH） 特別是癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial haemorrhage，sICH）是急性缺血性卒中患者最嚴(yán)重并發(fā)癥，被認(rèn)為是導(dǎo)致END發(fā)生的最主要原因之一[17]。溶栓后ICH可能與再灌注損傷腦血管完整性相關(guān)。目前針對(duì)靜脈溶栓后顱內(nèi)出血的定義尚未統(tǒng)一，發(fā)生率亦不同。早前有文獻(xiàn)報(bào)道，靜脈溶栓試驗(yàn)中，安慰劑對(duì)照組sICH發(fā)生率僅為0.6%，而接受靜脈溶栓患者sICH發(fā)生率高達(dá)6%[3]。近期，有文獻(xiàn)綜合部分阿替普酶伴安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（包括兩項(xiàng)大型三期試驗(yàn)）得出，溶栓后24 h內(nèi)發(fā)生END的患者中，sICH發(fā)生率為20%，而非溶栓患者中，發(fā)生率僅為5%[18]。盡管發(fā)生率不盡相同，但3 h內(nèi)接受靜脈溶栓的患者發(fā)生sICH的風(fēng)險(xiǎn)增加絕對(duì)值為3%～4%[19]，常導(dǎo)致病后生活無(wú)法自理甚至死亡[20]。影響溶栓后ICH的相關(guān)危險(xiǎn)因素可能涉及臨床、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)方面，有研究證實(shí)高齡[21]、高血糖水平或糖尿病史[22]、計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）影像上早期缺血性改變[23-24]、神經(jīng)功能缺損癥狀及意識(shí)水平嚴(yán)重程度[3，25]，等等因素與sICH發(fā)生密切相關(guān)。

3.2 惡性腦水腫（malignant oedema） 繼發(fā)于腦梗死，尤其是大面積腦梗死后腦組織局部和機(jī)體引發(fā)一系列病理生理反應(yīng)，在梗死周圍腦組織形成水腫帶，形成壓迫狀態(tài)，導(dǎo)致顱內(nèi)壓持續(xù)增高，神經(jīng)功能損害程度加重。然而有研究表明，鑒于惡性腦水腫發(fā)生時(shí)間滯后，可能對(duì)晚期神經(jīng)功能惡化影響程度更多[26-27]。

3.3 早期復(fù)發(fā)性缺血性卒中（early recurrent ischaemic stroke，ERIS） ERIS被定義為新的獨(dú)立的動(dòng)脈區(qū)域臨床及影像上證實(shí)發(fā)生缺血性卒中，并且排除可解釋的因動(dòng)脈再閉塞或栓子延伸而發(fā)生的神經(jīng)功能缺損程度加重。其發(fā)生機(jī)制可能為靜脈溶栓誘導(dǎo)已經(jīng)存在的心臟內(nèi)或動(dòng)脈血栓脫落，成為新的栓子，再次引發(fā)缺血性卒中，因此，ERIS常伴隨靜脈溶栓過(guò)程出現(xiàn)，發(fā)生較早。Awadh等[14]的一項(xiàng)單中心系列性研究表明，靜脈溶栓后發(fā)生ERIS與心房顫動(dòng)病史相關(guān)。目前，針對(duì)ERIS的研究多為病例報(bào)道[28-29]，近期一項(xiàng)大型病例分析認(rèn)為梗死灶小且臨床功能有改善的ERIS患者或可于3個(gè)月內(nèi)行重復(fù)靜脈溶栓治療以期帶來(lái)良好預(yù)后，這也是對(duì)靜脈溶栓治療排除標(biāo)準(zhǔn)的一次挑戰(zhàn)[30]。

3.4 早期癇性發(fā)作（early seizures） Jung等[31]在其研究中證實(shí)，發(fā)病在24 h內(nèi)接受血管內(nèi)治療的急性卒中患者癇性發(fā)作與不良預(yù)后相關(guān)，呼吁提前對(duì)接受血管內(nèi)治療的急性卒中患者給予藥物預(yù)防癇性發(fā)作。Alvarez等[32]在研究中發(fā)現(xiàn)，可能導(dǎo)致靜脈溶栓后急性癇性發(fā)作的原因就是溶栓本身，因血管再通再灌增加氧自由基數(shù)量觸發(fā)癲癇發(fā)生，且患者往往預(yù)后不良。目前結(jié)合溶栓治療的相關(guān)研究還較少，此可能病因尚需進(jìn)一步大型研究試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

3.5 尚未證實(shí)的END病因（END unexplained） 除外以上可能導(dǎo)致溶栓后END發(fā)生的病因，仍有部分END的發(fā)生無(wú)確切機(jī)制，這部分原因統(tǒng)稱為END unexplained。Seners等[33]一項(xiàng)涉及309例患者的前瞻性研究中，33例發(fā)生靜脈溶栓后END，其中23例發(fā)病機(jī)制歸因?yàn)镋ND unexplained，單因素分析得出明確原因包括無(wú)抗血小板治療史、較低的NIHSS評(píng)分、高血糖水平、影像學(xué)上大面積錯(cuò)配及鄰近血管閉塞。多因素分析僅有鄰近血管閉塞與END unexplained相關(guān)。另一項(xiàng)針對(duì)END unexplained機(jī)制的研究中，Tisserand等[34]發(fā)現(xiàn)其與彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）影像缺血半暗帶面積增加相關(guān)，定位與入院時(shí)鄰近梗死圖像相一致且24 h內(nèi)無(wú)再通，提示血流動(dòng)力學(xué)在導(dǎo)致END unexplained發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。

4 END的相關(guān)危險(xiǎn)因素

綜合目前國(guó)外影響END發(fā)生相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究，現(xiàn)歸納分析如下。

4.1 高齡 目前國(guó)外文獻(xiàn)對(duì)于高齡是否為靜脈溶栓后發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化的危險(xiǎn)因素之一眾說(shuō)紛紜。盡管德、法兩國(guó)有研究得出年齡≥80歲并非靜脈溶栓絕對(duì)禁忌，但由于缺乏長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)和樣本量限制等原因各有局限[35-36]。隨著年齡增長(zhǎng)，高齡患者身體各方面素質(zhì)顯著下降，全身性疾病發(fā)生率增高，血管調(diào)節(jié)功能差，一旦發(fā)生腦血管事件，嚴(yán)重程度較非高齡患者常更重，且由于缺少活動(dòng)力和執(zhí)行力，對(duì)時(shí)間窗的限制亦更嚴(yán)格。高齡患者導(dǎo)致急性缺血性卒中的原因多為心房顫動(dòng)、區(qū)域性梗死及抗血小板治療等原因，均易早期引發(fā)溶栓后自發(fā)性顱內(nèi)出血、惡性顱內(nèi)水腫等并發(fā)癥，抵消靜脈溶栓帶來(lái)的效益，增加靜脈溶栓后早期神經(jīng)功能惡化風(fēng)險(xiǎn)，甚至導(dǎo)致更嚴(yán)重的后果。

4.2 高血糖水平 多項(xiàng)研究提示，較高水平血糖與溶栓后早期神經(jīng)功能惡化相關(guān)。其可能機(jī)制如下：①急性腦梗死事件發(fā)生后，梗死灶中心及周邊缺血半暗帶血流阻塞，供血驟減導(dǎo)致腦組織處于缺氧狀態(tài)，發(fā)生無(wú)氧糖酵解，大量葡萄糖最終被還原為乳酸在腦細(xì)胞內(nèi)堆積。而溶栓前高水平血糖將加重這一過(guò)程，致使受累腦組織發(fā)生細(xì)胞內(nèi)酸中毒，線粒體功能紊亂，供能減少，進(jìn)而離子失衡、自由基生成增多，細(xì)胞腫脹，使處于危險(xiǎn)邊緣的低灌注腦組織容易形成新的梗死[37]。②血糖增高可能增加血腦屏障的破壞，削弱其保護(hù)作用，增加自發(fā)性顱內(nèi)出血的可能性[38]。③很多高血糖患者血管多有不同程度受損，對(duì)于血壓波動(dòng)及各種治療調(diào)節(jié)能力和耐受性均差，不利于梗死部位新的側(cè)支循環(huán)的建立[39]。

4.3 入院時(shí)神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度 此因素在兩項(xiàng)研究中，強(qiáng)烈預(yù)示溶栓后END發(fā)生[40-41]。NIHSS評(píng)分效度、信度高并且重復(fù)性好而普遍應(yīng)用于臨床，常被用來(lái)評(píng)價(jià)急性卒中患者神經(jīng)功能缺損程度。由于較高水平NIHSS評(píng)分某種程度上提示了急性卒中患者神經(jīng)損傷嚴(yán)重程度，而后者強(qiáng)烈預(yù)示自發(fā)性顱內(nèi)出血（spontaneous intracerebral hemorrhage，sICH）及惡性腦水腫的后續(xù)發(fā)生[42-43]，進(jìn)而引發(fā)END。

4.4 高水平白細(xì)胞計(jì)數(shù) 有文獻(xiàn)報(bào)道，急性缺血性卒中患者高水平白細(xì)胞計(jì)數(shù)與自發(fā)性顱內(nèi)出血獨(dú)立相關(guān)[44]。而自發(fā)性顱內(nèi)出血為導(dǎo)致靜脈溶栓后發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化的原因之一，因此，白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高可能為溶栓后發(fā)生END的危險(xiǎn)因素之一，這可以部分解釋與預(yù)后不良的相關(guān)性。高水平白細(xì)胞計(jì)數(shù)導(dǎo)致外周血中C反應(yīng)蛋白和促炎細(xì)胞因子增加，一定程度介導(dǎo)促凝血狀態(tài)，易形成新的血栓[45]。動(dòng)物模型中，梗死的血管再灌注期間，白細(xì)胞聚集將呈進(jìn)行性增加，而r-tPA治療會(huì)觸發(fā)并且升級(jí)炎癥反應(yīng)的瀑布效應(yīng)[46]，這種效應(yīng)被機(jī)體固有的免疫應(yīng)答逐漸放大，可能會(huì)導(dǎo)致二次組織損傷，引發(fā)END。

4.5 其他可能危險(xiǎn)因素 Baizabal-Carvallo等[47]的研究認(rèn)為，血流動(dòng)力學(xué)的改變對(duì)動(dòng)脈的影響一定程度上與END的發(fā)生相關(guān)。Wei等[48]的研究發(fā)現(xiàn)，溶栓后END發(fā)生與靶血管延遲再通相關(guān)，并且認(rèn)為接受靜脈溶栓的急性卒中患者應(yīng)在最初6～24 h被嚴(yán)密觀察病情，并對(duì)已出現(xiàn)的延遲再通癥狀采取相應(yīng)治療。Kim等[49]對(duì)148例患有心房顫動(dòng)但入院時(shí)未接受抗凝治療的急性卒中患者的研究認(rèn)為，END的發(fā)生與停用華法林治療相關(guān)，且靜脈溶栓后預(yù)后不良。Lou等[50]一項(xiàng)對(duì)比體重＞100 kg及≤100 kg兩類急性卒中人群是否于靜脈溶栓中獲益的研究中發(fā)現(xiàn)，超重患者（體重＞100 kg）似乎從靜脈溶栓中受益較少，且更容易發(fā)生END，這可能與并未針對(duì)超重患者相應(yīng)調(diào)整阿替普酶使用劑量相關(guān)，結(jié)論還需進(jìn)一步研究。

5 END的預(yù)后情況

日本一項(xiàng)涉及10家卒中研究中心的回顧性觀察研究發(fā)現(xiàn)，阿替普酶靜脈溶栓后END與早期ICH發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，多因素校正后3個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)，END患者均預(yù)后較差，不同程度生活無(wú)法自理，甚至死亡（改良Rankin量表評(píng)分3～6分）[13]。Wei等[48]在研究中發(fā)現(xiàn)，針對(duì)大腦中動(dòng)脈閉塞患者阿替普酶靜脈溶栓后，動(dòng)脈延遲再通（24 h內(nèi)再通）患者更易發(fā)生出血轉(zhuǎn)化，END發(fā)生率較其他組更高且預(yù)后更差。靜脈溶栓后END的發(fā)生與患者不良預(yù)后顯著相關(guān)，由于導(dǎo)致END發(fā)生的可能病因均不同程度導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，因此，患者近期和遠(yuǎn)期預(yù)后不良，具有較高的致死、致殘率，其發(fā)生機(jī)制及可能的影響因素應(yīng)受到進(jìn)一步研究及重視[51]。

目前，對(duì)急性缺血性卒中患者在規(guī)定時(shí)間窗內(nèi)應(yīng)用阿替普酶靜脈溶栓是世界公認(rèn)的有效性治療，但如何使患者最大程度從中受益，減少或避免END發(fā)生進(jìn)而提高患者的長(zhǎng)期生存率及生活質(zhì)量，是需要同等重視的研究?jī)?nèi)容。筆者經(jīng)查閱文獻(xiàn)認(rèn)為，導(dǎo)致END發(fā)生及其程度輕重的關(guān)鍵在于相關(guān)危險(xiǎn)因素的存在，因此，最大程度明確這些危險(xiǎn)因素及其作用機(jī)制，進(jìn)而對(duì)高危患者提前進(jìn)行篩查及干預(yù)，顯得舉足輕重。

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