動(dòng)脈僵硬度與卒中的關(guān)聯(lián)研究進(jìn)展

蔣雪麗，張宇清

根據(jù)2014年中國(guó)心血管病報(bào)告：中國(guó)心腦血管病患病率處于持續(xù)上升階段，估計(jì)目前全國(guó)有心血管病患者2.9億，其中卒中患者至少700萬(wàn)；腦血管病住院總費(fèi)用逐年上升，自2004年以來(lái)，其年均增長(zhǎng)速度分別為19.86%和25.37%[1]。心腦血管疾病居我國(guó)居民死亡原因首位，其中卒中為第一位的死亡原因?？梢钥闯?，卒中給社會(huì)、家庭和個(gè)人帶來(lái)了嚴(yán)重危害。雖然目前卒中的診斷和治療水平已有了很大進(jìn)步，但卒中的現(xiàn)狀仍很不樂觀。眾多研究已證實(shí)血管病變是卒中最本質(zhì)的基礎(chǔ)病理學(xué)變化，早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)血管病變有望能大大降低卒中的發(fā)病率和改善預(yù)后。動(dòng)脈僵硬度反映了早期血管壁結(jié)構(gòu)和功能的變化，檢測(cè)動(dòng)脈僵硬度有助于早發(fā)現(xiàn)和早干預(yù)血管病變。本文旨在探討動(dòng)脈僵硬度及其與卒中的關(guān)聯(lián)研究進(jìn)展和相應(yīng)干預(yù)措施。

1 動(dòng)脈僵硬度的意義及其測(cè)量指標(biāo)

近端彈性動(dòng)脈的結(jié)構(gòu)和功能隨著年齡的增加而改變，包括內(nèi)皮功能障礙，內(nèi)膜增厚，內(nèi)徑增大，中膜彈性蛋白斷裂、損耗，膠原蛋白沉積，僵硬度增加等[2]。各種傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素如高血壓、性別、高膽固醇血癥、糖尿病、吸煙以及潛在的危險(xiǎn)因素如感染性炎癥、氧化應(yīng)激、低出生體重等可通過(guò)影響動(dòng)脈結(jié)構(gòu)和功能增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。動(dòng)脈僵硬度尤其是主動(dòng)脈僵硬度能夠真正反映動(dòng)脈壁的損害，它是各種已知和未知心血管危險(xiǎn)因素隨年齡增長(zhǎng)對(duì)動(dòng)脈壁長(zhǎng)期損害的綜合反映[3-5]。眾多研究表明，動(dòng)脈僵硬度在一般人群和患者中都有獨(dú)立于傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)心血管疾病的臨床應(yīng)用價(jià)值[6-8]，可分為區(qū)域性、局部和系統(tǒng)性動(dòng)脈僵硬度，也可根據(jù)脈搏波分析估算動(dòng)脈僵硬度[9]。

區(qū)域性動(dòng)脈僵硬度反映某一動(dòng)脈節(jié)段的彈性，脈搏波傳導(dǎo)速度（pulse wave velocity，PWV）是動(dòng)脈僵硬度最簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)、有效和可重復(fù)的測(cè)量指標(biāo)。通常使用的是主動(dòng)脈PWV（aortic pulse wave velocity，aPWV），即頸-股動(dòng)脈PWV（carotid-femoral pulse wave velocity，cfPWV），被稱為測(cè)量動(dòng)脈僵硬度的“金標(biāo)準(zhǔn)”[9]。遠(yuǎn)端動(dòng)脈的彈性較小，胸腹主動(dòng)脈的彈性對(duì)整個(gè)動(dòng)脈系統(tǒng)的彈性貢獻(xiàn)最大，研究表明，aPWV在各類人群中都有預(yù)測(cè)不良結(jié)局的價(jià)值，遠(yuǎn)端動(dòng)脈的PWV則臨床意義不大。近來(lái)臂-踝PWV（brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV）的使用越來(lái)越廣泛，其與cfPWV顯著相關(guān)，臨床應(yīng)用價(jià)值相似，而且baPWV測(cè)量較cfPWV方便[10]。雖然baPWV反映了一部分外周動(dòng)脈的彈性，但其主要由中心彈性動(dòng)脈的僵硬度決定。

局部動(dòng)脈僵硬度常選用表淺頸總動(dòng)脈、股總動(dòng)脈、肱動(dòng)脈、橈動(dòng)脈和深部主動(dòng)脈。通常采用回聲跟蹤技術(shù)，深部主動(dòng)脈使用磁共振成像技術(shù)。測(cè)量指標(biāo)有擴(kuò)張系數(shù)、彈性模量等，主要適用于病理生理、藥理和治療學(xué)的機(jī)制分析，而不用于流行病學(xué)研究中，因?yàn)槠浼夹g(shù)要求高，且費(fèi)時(shí)。

系統(tǒng)性動(dòng)脈僵硬度由于其測(cè)量是采用間接方法進(jìn)行理論推導(dǎo)，以及相應(yīng)的技術(shù)和實(shí)用性限制，它的臨床應(yīng)用受到很大制約。

根據(jù)脈搏波分析得到的指標(biāo)有中心動(dòng)脈血壓、脈壓和增強(qiáng)指數(shù)等。這些指標(biāo)可以提供反射波的信息，但僅間接反映動(dòng)脈僵硬度，應(yīng)該和aPWV聯(lián)合使用。以下詳述動(dòng)脈僵硬度和卒中各亞型的關(guān)聯(lián)研究進(jìn)展。

2 動(dòng)脈僵硬度與卒中的關(guān)聯(lián)

缺血性卒中占卒中的75%～80%，根據(jù)TOAST分類將缺血性卒中分為大動(dòng)脈粥樣硬化、心源性栓塞、小動(dòng)脈阻塞（腔隙性梗死），其他有明確病因和其他無(wú)明確病因5種類型[11]。其中，小動(dòng)脈阻塞在臨床實(shí)踐中最常見。多項(xiàng)研究已表明，在高血壓、糖尿病、終末期腎病人群，老年人群和一般人群中aPWV都有獨(dú)立預(yù)測(cè)心腦血管事件的作用[12-16]。

腦循環(huán)高流低阻的特點(diǎn)使腦部小動(dòng)脈處于高壓力、高血流波動(dòng)狀態(tài)，而且腦部動(dòng)脈的波反射較弱，因此血壓和血流的波動(dòng)易于延續(xù)到腦微血管系統(tǒng)中。正常情況下，腦血管能夠適應(yīng)這種生理特性，但隨著主動(dòng)脈僵硬度增加，中心動(dòng)脈收縮壓、脈壓升高，腦動(dòng)脈受到高脈動(dòng)性環(huán)向應(yīng)力和縱向剪切力，超過(guò)腦循環(huán)的調(diào)節(jié)功能，腦小動(dòng)脈受到損害。van Sloten等[17]入選了64項(xiàng)符合標(biāo)準(zhǔn)的橫斷面研究和縱向研究進(jìn)行的系統(tǒng)綜述支持動(dòng)脈僵硬度能促進(jìn)腦小血管病（包括白質(zhì)高信號(hào)、腦微出血和腔隙性梗死）發(fā)生這一假說(shuō)。在校正年齡和血壓等因素后，動(dòng)脈僵硬度指標(biāo)（cfPWV、baPWV、局部頸動(dòng)脈僵硬度）每升高一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，白質(zhì)高信號(hào)的發(fā)生危險(xiǎn)性增加1.30倍，95%可信區(qū)間（1.16，1.46），腦微出血增加1.32倍（1.13，1.53），腔隙性梗死增加1.29倍（1.13，1.46）。Tuttolomondo等[18]的一項(xiàng)107∶102例病例-對(duì)照研究在匹配兩組年齡、性別、心血管危險(xiǎn)因素和以往心血管病發(fā)病率后，發(fā)現(xiàn)急性缺血性卒中患者cfPWV和無(wú)病對(duì)照組相比，前者的cfPWV[（11.8±3.3）m/svs（10.02±2.29）m/s]及增強(qiáng)指數(shù)[（103±3.5）vs（99±4.6）]更高，其中腔隙性梗死亞型的cfPWV[（12.04±1.54）m/s]和增強(qiáng)指數(shù)（112±5.5）最高。

主動(dòng)脈僵硬度是老年人群血管性認(rèn)知功能損害和腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素[19]。更進(jìn)一步，Pase等[20]的一項(xiàng)包含3207例研究對(duì)象的橫斷面研究在校正年齡、性別、教育水平等因素后，進(jìn)行回歸分析發(fā)現(xiàn)青-中年人群升高的動(dòng)脈僵硬度與大腦的認(rèn)知功能下降（-0.08±0.03，P＜0.01）、腦血管亞臨床損害即側(cè)室體積增大（0.09±0.03，P＜0.01）和白質(zhì)高信號(hào)（0.09±0.03，P＜0.001）相關(guān)。并以年齡分層發(fā)現(xiàn)在青年人群（30～45歲）動(dòng)脈僵硬度和側(cè)室體積增大相關(guān)，在中年人群（45～65歲）動(dòng)脈僵硬度和白質(zhì)損傷、認(rèn)知功能損害有關(guān)。說(shuō)明動(dòng)脈僵硬度升高可能對(duì)腦認(rèn)知功能和微血管產(chǎn)生慢性累積性損害，而且早期的血管病變是認(rèn)知功能降低的致病因素，因此針對(duì)動(dòng)脈僵硬度的早期干預(yù)可能減少老年人認(rèn)知損害和血管病變發(fā)生。目前仍需要進(jìn)一步的前瞻性研究探索動(dòng)脈僵硬度升高，腦小血管疾病和認(rèn)知功能下降發(fā)生的時(shí)間順序。另外，影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的腦微血管病患者發(fā)生臨床卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加，間接說(shuō)明動(dòng)脈僵硬度升高增加臨床卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

腦動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性卒中的重要病因之一。已知?jiǎng)用}僵硬度升高能引起血管壁損傷和動(dòng)脈粥樣硬化[21]。研究表明，PWV和腦動(dòng)脈粥樣硬化的指標(biāo)如頸動(dòng)脈斑塊、頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度、腦動(dòng)脈鈣化相關(guān)[22-25]。有研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)在急性缺血性卒中患者中baPWV和腦動(dòng)脈粥樣硬化尤其是顱內(nèi)腦動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及病變動(dòng)脈數(shù)量相關(guān)[26]。動(dòng)脈粥樣硬化的主要病變部位在血管內(nèi)膜，動(dòng)脈僵硬度升高的病變部位主要是血管中膜，現(xiàn)有研究已表明兩者相互影響，可能互為因果，但具體機(jī)制尚有待進(jìn)一步臨床和基礎(chǔ)研究探索和證實(shí)。由于心源性栓塞和其他病因所致缺血性卒中類型的基礎(chǔ)病變復(fù)雜多樣，它們與動(dòng)脈僵硬度的關(guān)聯(lián)尚缺乏相關(guān)研究證實(shí)。

動(dòng)脈僵硬度和腦出血的關(guān)聯(lián)動(dòng)脈僵硬度升高是臨床腦出血患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，積極控制動(dòng)脈僵硬度可以降低高?；颊叩哪X出血發(fā)病率和改善腦出血患者的預(yù)后[27]。出血性卒中通常發(fā)生在基底節(jié)、丘腦、腦干（主要是腦橋）、小腦和腦葉，主要由高血壓和腦淀粉樣血管病變引起，其中高血壓是腦出血最重要的危險(xiǎn)因素。在臨床實(shí)踐中腦深部出血的發(fā)病率遠(yuǎn)高于葉部出血。高血壓主要與腦深部發(fā)生的腦出血相關(guān)，而與腦葉出血的發(fā)生關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)，腦葉出血很多情況下是由于腦血管淀粉樣變性。高血壓是動(dòng)脈僵硬度最重要的影響因素，通過(guò)促進(jìn)動(dòng)脈彈性下降，使腦相應(yīng)動(dòng)脈在血壓突然升高時(shí)更易發(fā)生斷裂。Acampa等[28]進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)腦深部（殼核和丘腦）出血患者和腦葉出血患者相比，前者的動(dòng)脈僵硬度指數(shù)顯著性升高，推測(cè)這兩種類型出血可能有不同的發(fā)病機(jī)制，動(dòng)脈僵硬度升高是腦深部出血的致病因素。另一項(xiàng)研究表明，動(dòng)脈僵硬度是腦深部微出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而與葉部微出血的關(guān)聯(lián)無(wú)顯著差異[29]，進(jìn)一步說(shuō)明動(dòng)脈僵硬度升高可能是深部腦出血的主要病理生理學(xué)機(jī)制。

綜上，動(dòng)脈僵硬度是卒中的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，可以預(yù)測(cè)人群卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。隨著一般人群中動(dòng)脈僵硬度正常參考值的確定和廣泛適用，動(dòng)脈僵硬度將成為臨床常規(guī)檢查項(xiàng)目，其不僅可以用來(lái)檢測(cè)早期血管病變，也可以用來(lái)常規(guī)評(píng)估心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)和判斷患者的預(yù)后，并且可以作為選擇治療策略和判斷療效的依據(jù)。

3 動(dòng)脈僵硬度的干預(yù)措施

動(dòng)脈僵硬度和疾病的密切關(guān)聯(lián)使得對(duì)動(dòng)脈僵硬度的一系列干預(yù)措施的研究變得尤為重要。干預(yù)措施包括藥物干預(yù)和非藥物干預(yù)。利尿劑、硝酸酯類和腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin aldosterone system，RAAS）拮抗劑被研究得最多。雖然這些藥物顯示部分療效，但仍沒能解決問題。目前尚缺乏以血管結(jié)構(gòu)異常和信號(hào)改變?yōu)橹苯影悬c(diǎn)的有效治療手段。利尿劑聯(lián)合鈣拮抗劑是一線治療措施，而β受體阻滯劑的有效性較弱，因?yàn)楹笳邔?dǎo)致心率降低、脈壓增大、中心動(dòng)脈壓升高。硝酸酯類雖然不能明顯改善近端主動(dòng)脈的僵硬度，但是可以更加選擇性地降低脈壓。然而，長(zhǎng)期服用易耐藥的特點(diǎn)使其遠(yuǎn)期療效受限。心房鈉尿肽、腦鈉尿肽及磷酸酯酶-5抑制劑改善血管彈性的作用也得到初步證明。RAAS系統(tǒng)在血壓的短期和長(zhǎng)期調(diào)控以及血管的適應(yīng)性反應(yīng)中起了主要作用，其拮抗劑的療效有待臨床干預(yù)研究證實(shí)。他汀類降脂藥改善遠(yuǎn)端肌性動(dòng)脈順應(yīng)性的作用大于近端彈性動(dòng)脈，其作用一部分歸因于降低循環(huán)膽固醇水平，但其對(duì)非高脂血癥人群也有改善動(dòng)脈彈性的功能。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator activated receptor，PPAR）-γ受體的配體能增加胰島素抵抗或糖尿病患者的動(dòng)脈彈性。晚期糖基化終產(chǎn)物交聯(lián)抑制劑以血管結(jié)構(gòu)改變?yōu)榘悬c(diǎn)降低PWV和脈壓。非藥物干預(yù)包括有氧運(yùn)動(dòng)、持續(xù)正壓通氣、飲食和營(yíng)養(yǎng)干預(yù)等，其中生活方式改變是所有干預(yù)措施中首要的和最有效的方法。

目前仍有待進(jìn)一步的研究去探索藥物干預(yù)措施的有效性和安全性，并需要嚴(yán)格設(shè)計(jì)的干預(yù)實(shí)驗(yàn)校正組間血壓降低程度的差異后判斷干預(yù)措施降低動(dòng)脈僵硬度的療效以及與患者卒中等事件發(fā)生和結(jié)局的關(guān)系。不同疾病類型患者動(dòng)脈僵硬度升高的機(jī)制可能不同，相應(yīng)干預(yù)藥物的療效也不盡相同，選擇性內(nèi)皮素A受體拮抗劑、螺內(nèi)酯和降血清磷酸藥可以降低慢性腎臟疾病患者的動(dòng)脈僵硬度，而對(duì)其他類型患者的療效則尚不明確。因此，未來(lái)需要針對(duì)卒中患者進(jìn)行深入的試驗(yàn)性研究。

4 展望

相信動(dòng)脈僵硬度機(jī)制的研究進(jìn)展，更多更有效的治療靶點(diǎn)的出現(xiàn)，動(dòng)脈僵硬度和卒中關(guān)聯(lián)的深入研究和認(rèn)識(shí)，能夠使卒中的發(fā)病率大大降低，預(yù)后會(huì)大大改善！

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