動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振定量評(píng)估肝纖維化的研究進(jìn)展*

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院放射科(四川 瀘州 646000)

盧 欣 王 皓 舒 健

綜 述

動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振定量評(píng)估肝纖維化的研究進(jìn)展*

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院放射科(四川 瀘州 646000)

盧 欣 王 皓 舒 健

肝纖維化；DCE-MRI；定量參數(shù)

肝纖維化是由各種因素刺激肝細(xì)胞，使以肝星狀細(xì)胞為代表的肝內(nèi)間質(zhì)細(xì)胞被激活成為肌纖維母細(xì)胞，并引起肝竇毛細(xì)血管化及膠原、蛋白多糖等大分子在細(xì)胞外基質(zhì)增生并沉積[1]，進(jìn)而發(fā)生肝細(xì)胞變性、壞死、再生、纖維結(jié)締組織增生，肝纖維化形成，病情進(jìn)一步可發(fā)展為肝硬化，甚至肝癌或肝衰竭[2]。研究表明[3-4]肝纖維化是動(dòng)態(tài)變化的可逆性病變，而肝硬化卻是不可逆性病變，因此早期診斷及治療對(duì)肝纖維化的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后有積極意義。目前經(jīng)皮肝穿刺活檢被認(rèn)為是肝纖維化診斷和分期的金標(biāo)準(zhǔn)，但屬于有創(chuàng)檢查，可能出現(xiàn)的出血、膽漏等并發(fā)癥，且存在明顯的取材誤差、不能反映肝臟動(dòng)態(tài)過程,因而不適合作為常規(guī)檢查和隨訪監(jiān)測方式。目前迫切需求可反復(fù)進(jìn)行的無創(chuàng)性檢查方法評(píng)估肝纖維化進(jìn)展程度。隨著影像技術(shù)的迅猛發(fā)展，越來越多的磁共振技術(shù)可用于定量評(píng)估肝臟功能，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像（dynamic contrastenhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）作為功能成像的重要方法[5-6]，可以在活體反映組織血管化程度和血流灌注情況，不僅可以通過圖像后處理得到一系列定量及半定量參數(shù)，還具有無創(chuàng)傷、無輻射、可重復(fù)等特點(diǎn)，近年來DCE-MRI定量評(píng)估肝纖維化已成為研究的熱點(diǎn)。本文就DCE-MRI的成像原理、方法以及在肝纖維化中應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 DCE-MRI成像

1.1 DCE-MRI成像原理 順磁性對(duì)比劑能縮短組織T1值，導(dǎo)致局部信號(hào)強(qiáng)度發(fā)生變化，DCE-MRI可以反映病變的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)。同時(shí)，由于良惡性腫瘤、炎癥及非炎癥等病變的微血管組織在形態(tài)、功能及密度上存在一定差異，DCE-MRI基于這種差異，計(jì)算掃描范圍內(nèi)所有像素點(diǎn)隨時(shí)間-信號(hào)改變的時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線(time-signal intensity curve,TIC)，結(jié)合不同的數(shù)學(xué)模型及計(jì)算方式，利用獲得的血流動(dòng)力學(xué)信息直觀反映病變組織的血流灌注情況，因此DCE-MRI還可以從組織學(xué)角度判斷病變性質(zhì)。

1.2 DCE-MRI成像技術(shù) 目前尚無統(tǒng)一的肝臟DCE-MRI掃描方法。一般使用超快速、快速小角度激發(fā)梯度回波序列及回波平面成像序列，高壓注射器以勻速(Gd-DTPA 2.5～3.0mL/s，Gd-EOB-DTPA 1～2mL/s)注入對(duì)比劑，再以生理鹽水20～40mL沖管，在注入對(duì)比劑后對(duì)感興趣部位行連續(xù)T1WI快速動(dòng)態(tài)掃描，分別在動(dòng)脈期(15～30s)，靜脈期(50～60s)和平衡期(80s)進(jìn)行，實(shí)現(xiàn)多方位全肝灌注成像，通過后處理技術(shù)獲得組織灌注、血管通透性、TIC等一系列半定量及定量參數(shù)，可以更為客觀地反映病變的病理生理特性。在使用Gd-EOB-DTPA時(shí)，為獲得肝膽期影像，還應(yīng)在注入對(duì)比劑15～20min后進(jìn)行T1WI成像，以此獲得更加豐富的影像資料、增加病灶的檢出率。

2 肝臟DCE-MRI常用對(duì)比劑

磁共振對(duì)比劑可以大體分為三類，一類是細(xì)胞內(nèi)、外對(duì)比劑，比如應(yīng)用最為廣泛的釓類制劑就屬于細(xì)胞外間隙對(duì)比劑；二類是磁敏感性對(duì)比劑，其中又可以分為順磁性對(duì)比劑(如Mn-DPDP)、超順磁性對(duì)比劑(SPIO)及鐵磁性對(duì)比劑；三類是組織特異性對(duì)比劑，如肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑(Gd-EOB-DTPA)、血池對(duì)比劑、淋巴結(jié)對(duì)比劑等。目前肝臟DCE-MRI常用對(duì)比劑包括有釓噴酸葡胺(gadopentetic acid dimeglumine,Gd-DTPA)和釓塞酸二鈉(gadoxetic acid disodium,Gd-EOB-DTPA)。兩者都屬于順磁性對(duì)比劑，具有線性藥代動(dòng)力學(xué)，在動(dòng)態(tài)增強(qiáng)早期都可以作為細(xì)胞外間隙對(duì)比劑。在質(zhì)子磁共振成像中使用T1加權(quán)掃描序列時(shí)，釓離子誘導(dǎo)處于激發(fā)狀態(tài)的原子核，使其自旋-晶格弛豫時(shí)間縮短，導(dǎo)致信號(hào)強(qiáng)度增加，進(jìn)而導(dǎo)致某些組織的圖像對(duì)比增強(qiáng)。含釓對(duì)比劑(gadoliniumbased contrast agents,GBCAs)會(huì)提高藥物清除功能受損患者發(fā)生腎源性系統(tǒng)性纖維化(NFS)的危險(xiǎn)度，所以對(duì)慢性重度腎功能損傷(腎小球?yàn)V過率GFR＜30mL/min/1.73m2)及急性腎功能損傷的患者嚴(yán)禁使用Gd-DTPA，雖然Gd-EOB-DTPA具有雙重清除系統(tǒng)，但對(duì)此類患者使用時(shí)仍需謹(jǐn)慎[7]。Gd-EOB-DTPA較Gd-DTPA而言，價(jià)格更為昂貴，所獲得的影像學(xué)信息也更為豐富。

2.1 Gd-DTPA Gd-DTPA(商品名Magnevist，馬根維顯)的活性成分為釓噴酸二葡甲胺，成人用量為0.1mmoL/kg，相當(dāng)于0.2mL/kg，是目前應(yīng)用最為廣泛的順磁性MR對(duì)比劑，經(jīng)靜脈內(nèi)注射后，Gd-DTPA迅速分布于細(xì)胞外間隙，釓噴酸二葡甲胺在體內(nèi)不被代謝，以原形的形式基本由腎臟腎小球?yàn)V過清除，最后經(jīng)尿液排除。

2.2 Gd-EOB-DTPA Gd-EOBDTPA(商品名Primovist,普美顯)是Gd-DTPA的一種衍生物，由釓離子和乙氧基苯甲基二乙烯三胺五乙酸(EOB-DTPA)組成的一種具有極高的體內(nèi)和體外穩(wěn)定性的離子型復(fù)合物。Gd-EOB-DTPA屬于肝膽特異性對(duì)比劑(hepatobibiary-specific contrast agent,HSCA)，其主要成分是釓塞酸二鈉，成人靜脈注射劑量為僅為Gd-DTPA的1/4，即0.025mmoL/kg, 相當(dāng)于0.1mL/kg。Gd-EOB-DTPA在正常人體內(nèi)靜脈推注后分布在細(xì)胞外間隙，大約有50%由肝細(xì)胞膜上表達(dá)的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1(organic anion transportingpolypeptide OATP1)攝取[8-9]，然后經(jīng)由肝臟毛細(xì)膽管細(xì)胞膜上的載體多藥抵抗蛋白(multidrug resistanceassociated proteins，MRPs)排泄入膽汁[10]，剩余約50%通過腎臟途徑清除。

3 肝臟DCE-MRI分析模型

DCE-MRI計(jì)算數(shù)量大，數(shù)據(jù)分析需要各種專用軟件，因此對(duì)設(shè)備及技術(shù)要求較高，目前普遍設(shè)備可以對(duì)半定量分析模型進(jìn)行分析,但是定量分析模型需要特定的軟件。

3.1 半定量分析 半定量分析不涉及藥物動(dòng)力學(xué)模型的應(yīng)用，主要基于TIC曲線的分析，常用參數(shù)包括[11]：①初始曲線下面積(initial area under the gadolinium concentration time cunre，iAUC)：反映初始狀態(tài)下動(dòng)態(tài)增強(qiáng)時(shí)間-濃度的曲線下面積；②信號(hào)上升最大斜率(wash in rate，WIR)，直接反映微循環(huán)血流量；③最大相對(duì)強(qiáng)化程度(maximum relative enhancement，MRE)，主要評(píng)價(jià)門靜脈血流灌注；④達(dá)峰時(shí)間(time to peak，TTP)，主要反映血管阻力的指標(biāo)；⑤血流平均通過時(shí)間(mean transit time,MTT)：主要反映血管阻力。目前，WIR、TTP及MRE的應(yīng)用較為廣泛，WIR可以反映造影劑從初始強(qiáng)度時(shí)間到峰值強(qiáng)度時(shí)間之間的最大斜率，MRE是反映某個(gè)像素內(nèi)強(qiáng)化后的最大信號(hào)強(qiáng)度相對(duì)于同一像素內(nèi)強(qiáng)化前的最大信號(hào)強(qiáng)度的對(duì)比度，TTP反映了初始強(qiáng)度到峰值強(qiáng)度之間的時(shí)間。半定量分析參數(shù)能夠?qū)M織的強(qiáng)化特點(diǎn)進(jìn)行客觀描述且便于獲取，但是由于半定量分析參數(shù)很大程度上依賴于信號(hào)強(qiáng)度，因此不同的成像序列及掃描參數(shù)、對(duì)比劑速率及劑量等均可以影響半定量參數(shù)的值，限制了半定量分析的可重復(fù)性，在臨床運(yùn)用中有明顯局限性。

3.2 定量分析 定量分析需要選擇與血流動(dòng)力狀態(tài)相匹配的藥物動(dòng)力學(xué)模型，目前DCE-MRI常用模型是由1997年[12]報(bào)道的Tofts模型，主要是雙輸入雙室模型和雙輸入單室模型。定量分析需要在特定的軟件中輸入動(dòng)脈輸入函數(shù)(arterial input function,AIF)及組織中對(duì)比劑濃度等因素，計(jì)算出反映組織血管化程度和血流灌注的參數(shù)值。最常用的定量分析參數(shù)包括[13]：①容量轉(zhuǎn)移常數(shù)(transfer constant,Ktrans)：單位時(shí)間內(nèi)單位體積組織中從血液進(jìn)入血管外細(xì)胞外間隙(extravascular extracellular space，EES)的對(duì)比劑攝取，主要取決于滲透性和血流性；②組織間隙-血漿速率常數(shù)(interstitium-to-plasma rate constant,Kep)：單位體積組織內(nèi)EES的體積百分比；③血管外細(xì)胞外間隙容積分?jǐn)?shù)(extravascular extracellular space volume fraction,Ve)：單位時(shí)間內(nèi)由EES進(jìn)入血管的對(duì)比劑量。以上三個(gè)參數(shù)存在數(shù)學(xué)關(guān)系[14]：Kep=Ktrans/Ve，這意味著Ktrans、Ve值的影響因素都有可能影響Kep值。目前，在肝臟內(nèi)還可以測量的定量分析參數(shù)包括: 動(dòng)脈分?jǐn)?shù)(arterial fraction,ART)，門脈分?jǐn)?shù)(portal venous fraction,PVF)，全肝灌注量(absolute total liver blood flow,Ft)及肝動(dòng)脈灌注量(absolute arterial perfusion flow,Fa)等參數(shù)。在使用對(duì)比劑Gd-EOB-DTPA時(shí)，還可以測量細(xì)胞內(nèi)攝取分?jǐn)?shù)及肝細(xì)胞內(nèi)攝取率[15]。

定量分析參數(shù)與半定量分析參數(shù)比較而言，更能全面反映血管滲透性及血流灌注。然而定量分析參數(shù)不僅需要選擇合適的藥物動(dòng)力學(xué)模型、測量AIF，還需要特定的軟件支撐復(fù)雜的數(shù)學(xué)計(jì)算，在實(shí)際臨床工作中更為復(fù)雜。

4 DCE-MRI在肝纖維化中的應(yīng)用

肝臟具有雙重血供，正常肝臟血流系統(tǒng)約25%由肝動(dòng)脈系統(tǒng)供血，約75%由門靜脈系統(tǒng)供血。在肝纖維化的發(fā)生發(fā)展過程中，肝組織竇腔逐漸變窄甚至閉塞、竇周間隙膠原蛋白沉積，造成肝臟血流速率下降，隨著門脈高壓的發(fā)展，門靜脈流入肝實(shí)質(zhì)的血流下降，引起肝動(dòng)脈血流相對(duì)增加，注入對(duì)比劑后，可以通過DCE-MRI評(píng)估血流通過時(shí)間及肝動(dòng)脈、門靜脈血流比值。此外，肝細(xì)胞變性、壞死、再生及小葉結(jié)節(jié)形成，結(jié)締組織增生及纖維間隔形成，肝細(xì)胞功能受損，肝細(xì)胞膜上的0ATPl數(shù)量減少以及正常肝細(xì)胞自身數(shù)量的減少，造成肝細(xì)胞對(duì)Gd-EOB-DTPA的攝取減少[14]，肝纖維化及肝硬化信號(hào)強(qiáng)化程度顯著低于正常肝組織。

Chen等[15]發(fā)現(xiàn)MSI和曲線下面積(area under curve，AUC)是評(píng)估肝臟纖維化嚴(yán)重程度的最佳灌注指標(biāo)，評(píng)估輕度纖 維 化 的 最 佳 指標(biāo)是Fa(AUROC:0.701)，即可以通過DCE-MRI評(píng)估肝臟早期壞死性炎癥灌注的變化，預(yù)測慢性乙型肝炎患者肝功能情況。許尚文等[16]發(fā)現(xiàn)根據(jù)TIC結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)得出的肝動(dòng)脈灌注指數(shù)(hepatic perfusion index, HPI)值與纖維化程度呈高度正相關(guān)(r=0.825，P=0.000)，而對(duì)炎癥程度及脂肪肝分級(jí)診斷價(jià)值不大。張瀝等[17]通過文獻(xiàn)分析總結(jié)出Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MR能較好地檢出中晚期肝纖維化(≥F2)，而對(duì)于早期肝纖維化(≥F1)組檢出效能較低。這提示在臨床工作中，對(duì)于兩種不同的對(duì)比劑在影像診斷思路及診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有不同。

5 DCE-MRI的局限性及應(yīng)用前景

DCE-MRI通過明確的定量值來評(píng)估病情的發(fā)展及治療效果的評(píng)價(jià)，有助于提高疾病診斷的準(zhǔn)確性和可靠性。DCE-MRI可以反映血流灌注及微循環(huán)狀態(tài)，還可以更加早期、直觀地評(píng)價(jià)肝纖維化程度，期望在發(fā)生不可逆的晚期肝纖維化和肝硬化之前有效控制病情，是一種無創(chuàng)性、動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)肝臟微循環(huán)功能的影像學(xué)技術(shù)，其研究和臨床應(yīng)用前景相當(dāng)廣闊，發(fā)展?jié)摿薮?，有望成為肝臟纖維化評(píng)估、分級(jí)的重要指標(biāo)。

[1]Zhang W,Kong X,Wang ZJ,et al.Dynamic Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging with Gd-EOB-DTPA for the Evaluation of Liver Fibrosis Induced by Carbon Tetrachloride in Rats[J].PloS one,2015,10(6):1-12.

[2]Iredale JP,Thompson A,Henderson NC.Extracellular matrix degradation in liver fibrosis:Biochemistry and regulation[J].Biochimica et biophysica acta,2013,1832(7):876-883.

[3]Atta HM.Reversibility and h e r i t a b i l i t y o f l i v e r fibrosis:Implications for research and therapy[J].World journal of gastroenterology,2015,21(17):5138-5148.

[4] Lee YA,Wallace MC,Friedman SL.Pathobiology of liver fibrosis:a translational success story[J].Gut,2015,64(5):830-841.

[5]王書健,鄭春生,黃柿兵,等.前列腺癌磁共振動(dòng)態(tài)增強(qiáng)聯(lián)合波譜成像的診斷價(jià)值[J].中國CT和MRI雜志,2017,15(8):102-108.

[6]陳桂娥,龐紹衡,馬海波等.MRI平掃聯(lián)合應(yīng)用DWI、MRS、DCE-MRI對(duì)前列腺病變?cè)\斷價(jià)值的研究[J].中國CT和MRI雜志,2017,15(6):124-126.

[7]G s c h w e n d S,E b e r t W,Schultze-Mosgau M,et al.Pharmacokinetics and imaging properties of Gd-EOB-DTPA in patients with hepatic and renal impairment[J].Investigative radiology,2011,46(9):556-566.

[8]Narita M,Hatano E,Arizono S,et al.Expression of OATP1B3 determines uptake of Gd-EOB-DTPA in hepatocellular c a r c i n o m a[J].J o u r n a l o f g a s t r o e n t e r o l o g y,2009,44(7):793-798.

[9]Shimizu A,Kobayashi A,Motoyama H,et al.Features of acute liver congestion on gadoxetate disodium-enhanced MRI in a rat model:Role of organic aniontransporting polypeptide 1A1[J].JMRI,2015,42(3):828-836.

[10]Choi Y,Huh J,Woo DC,et al.Use of gadoxetate disodium for functional MRI based on its unique molecular mechanism[J].The British journal of radiology,2016,89(1058):20150666.

[11]Zhou L,Chen TW,Zhang XM,et al. Liver dynamic contrastenhanced MRI for staging liver fibrosis in a piglet model[J].JMRI,2014,39(4):872-878.

[12]Tofts PS.Modeling tracer kinetics in dynamic Gd-DTPA MR imaging[J].JMRI,1997,7(1):91-101.

[13]白雪冬,孫夕林,王丹,等.動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI在鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)及放射性腦損傷中的應(yīng)用[J].磁共振成像,2014,5(1):1-6.

[14]宋媛,丁爽,賈文霄.DCE-MRI評(píng)價(jià)腫瘤血管生成的實(shí)驗(yàn)研究[J].放射學(xué)實(shí)踐,2014,29(6):640-643.

[15]Chen BB,Hsu CY,Yu CW,et al.Hepatic necro-inflammation and elevated liver enzymes:evaluation with MRI perfusion imaging with gadoxetic acid in chronic hepatitis p a t i e n t s[J]. C l i n i c a l radiology,2014,69(5):473-480.

[16]許尚文,陳自謙,夏加林,等.3.0T磁共振動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描對(duì)乙肝肝纖維化的評(píng)估[J].功能與分子醫(yī)學(xué)影像學(xué),2015,4(4):778-784.

[17]張瀝,雷軍強(qiáng),王寅中.釓塞酸二鈉增強(qiáng)MR評(píng)價(jià)肝纖維化分級(jí)的Meta分析[J].中國臨床醫(yī)學(xué)影像雜志,2013,24(7):476-480.

(本文編輯:謝婷婷)

R445.2；R575

A

四川省衛(wèi)生廳課題自然科學(xué)基金項(xiàng)目，項(xiàng)目編號(hào)：12090

10.3969/j.issn.1672-5131.2017.12.045

舒 健

2017-05-24