從微循環(huán)世界看腦研究未來
—— 關(guān)注小血管病

王少石，梁華征

缺血性卒中的發(fā)生源于腦血流與腦細(xì)胞代謝之間的平衡失調(diào)。當(dāng)腦血流的供應(yīng)受限導(dǎo)致被供應(yīng)區(qū)神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞代謝障礙，在側(cè)支循環(huán)供血不足及微循環(huán)代償機制失調(diào)的情況下，即可發(fā)生缺血性卒中。由于導(dǎo)致血流供應(yīng)障礙的不同原因、不同范圍、不同時間背景，產(chǎn)生了不同臨床缺血性卒中的事件，當(dāng)然也表現(xiàn)出不同的臨床癥狀。研究者們在討論缺血性卒中的時候已經(jīng)認(rèn)識到，在臨床表現(xiàn)的缺血性卒中的患者中，就存在著這樣不同的導(dǎo)致腦功能損害的病理生理學(xué)背景，在臨床藥物治療學(xué)上應(yīng)該采取不同的策略。隨著動脈粥樣硬化形成機制的基礎(chǔ)理論研究，以及臨床卒中事件發(fā)生與動脈粥樣硬化相關(guān)性的證據(jù)，抗動脈粥樣硬化成為缺血性卒中預(yù)防和治療的核心靶點。藥物治療作為臨床治療缺血性卒中的重要方法，其中也包含著一些不一定或者不完全一定的動脈粥樣硬化所致的缺血性卒中患者。20年前，當(dāng)研究者們還不清楚動脈粥樣硬化形成的確切機制，也還沒有足夠證據(jù)證明高血壓、糖尿病、血脂代謝障礙及血小板代謝與動脈粥樣硬化和血管事件相關(guān)性的時候，許多治療方法是缺少的或者是盲目的。當(dāng)前針對缺血性卒中采取抗動脈粥樣硬化的相關(guān)治療措施，應(yīng)該是人類科學(xué)進步的象征，但也應(yīng)該認(rèn)識到這樣的治療存在的局限性。

影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展和在臨床廣泛運用，使人類在對缺血性卒中的臨床診斷過程中更加清晰地認(rèn)識到缺血性卒中不僅僅來自大動脈粥樣硬化，還包括心源性栓塞、腔隙性腦梗死、其他原因和不明原因?qū)е碌娜毖宰渲衃1]。多種病因和病理基礎(chǔ)導(dǎo)致的腦小血管病和微循環(huán)功能障礙都可能獨立或共同參與在被臨床診斷為缺血性卒中的大范圍中。這些病理因素導(dǎo)致臨床癥狀類同的缺血性卒中，但是，在病理基礎(chǔ)和疾病發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的機制上與動脈硬化引起的缺血性卒中是不同的。當(dāng)前人類并沒有統(tǒng)一可行的方法，能夠清晰地指導(dǎo)臨床，展望未來的20年，也許人類會發(fā)現(xiàn)新的與這類缺血性卒中相關(guān)的臨床診療方案，來直面今天還處于無可奈何的、甚至是處理不當(dāng)?shù)倪@些由于小血管（微血管）病所導(dǎo)致或參與的缺血性卒中患者。

1 腦血管的解剖

腦血管來自于頸內(nèi)動脈和椎基底動脈，在顱底組成了Willis環(huán)，大腦前、中、后動脈都起源于此，經(jīng)過分支，形成了腦表面復(fù)雜的相互融合的血管網(wǎng)（如軟膜內(nèi)的動脈和小動脈）。軟膜內(nèi)的動脈有平滑肌層包繞著血管內(nèi)膜，從腦表面深入到腦實質(zhì)，形成了更細(xì)小的動脈，這些動脈被蛛網(wǎng)膜下隙內(nèi)的腦脊液包圍著，也就是血管周隙或者Virchow-Robin空隙。隨著小動脈深入腦實質(zhì)，血管周隙變得越來越小，血管基底膜就直接和星形膠質(zhì)細(xì)胞的終足接觸，毛細(xì)血管沒有平滑肌層，取而代之的是具有收縮功能的周細(xì)胞，血管的基底膜和膠質(zhì)細(xì)胞的基底膜所包圍的血管周隙變成了物質(zhì)交換的重要場所[2]，構(gòu)成了所謂“神經(jīng)血管單元”進而形成血腦屏障[3]。這種由外向內(nèi)分布的血管，共同調(diào)節(jié)著大腦的血流供應(yīng)，維護著大腦細(xì)胞正常的新陳代謝，而精確調(diào)節(jié)腦血流、維護腦細(xì)胞代謝的血管是小動脈和其后續(xù)的微循環(huán)[4]。腦血管分布的另外一個特點是深穿支動脈堵塞不像軟膜內(nèi)血管堵塞一樣可以由其他血管進行代償[5]，這樣的后果就是容易導(dǎo)致局部血流量下降，甚至形成微梗死[6]。深部腦白質(zhì)的深穿支血管也具有類似的特點，而且源自于不相重疊的大血管，它們的分布使得深部白質(zhì)更易受腦缺血而損害，且更多源于小血管（微血管）。

2 小血管（微血管）功能與實驗室研究

正常腦功能的維持能完全地依賴于持續(xù)的葡萄糖和氧氣的供給，生理情況下，神經(jīng)元的功能與各級血管的功能狀態(tài)密切相關(guān)；與終末端微循環(huán)血流的活動密切相關(guān)，而且呈現(xiàn)出雙向信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)機制[7]，神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞功能最終依賴于微循環(huán)，來自動脈端的輸入血流和來自靜脈端的輸出血流，維護氧氣、營養(yǎng)提供和代謝產(chǎn)物的排出，局部神經(jīng)血管單元也參與在整個過程中。由于腦是一個高血流、低阻力、高代謝的器官，其血流需求量占心排血量的15%，葡萄糖利用量占全身的25%～50%，對于這樣一個獨特的高代謝、高血流量要求的器官，自主調(diào)節(jié)血流量的功能成為主要機制。

許多實驗室研究已經(jīng)證明：在缺血性卒中的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸的過程中，動脈粥樣硬化不是唯一的因素。在大鼠局部腦栓塞模型實驗中發(fā)現(xiàn)，栓塞后7 d直徑明顯擴大的微血管數(shù)量達到高峰，此后損傷側(cè)擴張的微血管數(shù)量開始減少，微血管長度也縮短，但損傷側(cè)微血管的數(shù)量明顯增加[8]。短暫缺血模型中，缺血2 h后即可觀察到微血管基底層降解，即使獲得再灌注后此損傷還會繼續(xù)。此類損傷在紋狀體更為突出，可能是紋狀體區(qū)域的細(xì)胞對缺血更敏感，這也是為什么紋狀體缺血癥狀比較嚴(yán)重的原因。缺血狀態(tài)下，大動脈和小動脈都已經(jīng)擴張到極限，使得毛細(xì)血管和小靜脈直接暴露于毫無緩解的動脈血壓下，這使得血管內(nèi)皮水腫、組織灌注壓升高，直接后果就是毛細(xì)血管的關(guān)閉[9]。缺血發(fā)生后最先出現(xiàn)血腦屏障破壞的是小靜脈，這使得一些正常情況下不能進入腦內(nèi)的物質(zhì)進入腦實質(zhì)，這也暗示著缺血再灌注后無效的微循環(huán)可能是溶栓后臨床癥狀不能完全消失的原因之一。其中最重要的調(diào)節(jié)劑是內(nèi)皮細(xì)胞表達的一氧化氮，它可以擴張血管，降低血黏稠度，使紅細(xì)胞順利通過毛細(xì)血管。同時由它而來的自由基可以抑制血小板和白細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞，從而減少炎癥反應(yīng)的前驅(qū)事件。急性期如何有效地保護和改善微循環(huán)的功能，挽救瀕臨死亡的缺血半暗帶內(nèi)的神經(jīng)元可能是今后研究與治療的靶點。藥物及轉(zhuǎn)基因動物實驗已證實，通過改善微循環(huán)，缺血性卒中的預(yù)后會更好[10-11]。

3 小血管（微血管）功能與臨床

高血壓、糖尿病、吸煙等因素被認(rèn)為與小動脈硬化發(fā)病相關(guān)。在臨床上診斷和處理小血管（微血管）病所導(dǎo)致缺血性卒中的過程中仍然存在許多困惑和疑慮，對其發(fā)病機制、發(fā)病后的病理生理變化及神經(jīng)血管保護方法和意義仍不甚明朗。小血管（微血管）病所導(dǎo)致的缺血性卒中在臨床可以表現(xiàn)為腔隙性梗死、隱匿性卒中（又稱靜息性卒中）及認(rèn)知功能損害、記憶力下降、構(gòu)音障礙、抑郁、步態(tài)不穩(wěn)、排尿障礙等癥狀等[12]。導(dǎo)致或參與的病因和病理改變，不一定與動脈粥樣硬化直接相關(guān)，所以應(yīng)該看到目前臨床對此采用抗動脈粥樣硬化的治療措施也許還是局限的。當(dāng)臨床上發(fā)現(xiàn)這些癥狀時常常已是病理學(xué)的終末期，小血管（微血管）損傷往往早于腦實質(zhì)的損傷。因此，明確小血管（微血管）及腦微循環(huán)相關(guān)性的病理生理機制具有重要臨床意義。小動脈硬化、脂質(zhì)透明樣變及纖維素樣壞死，導(dǎo)致血管壁平滑肌細(xì)胞丟失，血管彈性降低[13]，隨之搏動減弱，血管內(nèi)皮細(xì)胞間液的引流需要依靠小動脈搏動所產(chǎn)生的擠壓力，此時，細(xì)胞間液引流障礙，可導(dǎo)致白質(zhì)疏松及脫髓鞘病變，在影像學(xué)上表現(xiàn)為腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensities，WMH）及血管周圍間隙擴大[14]。小血管（微血管）的舒縮功能障礙，自動調(diào)節(jié)機制受損，同樣影響局部微栓子清除能力，也是引發(fā)腔隙性微栓塞的原因，可能比常見的心房顫動所導(dǎo)致的栓塞更為多見[15]。腦室旁白質(zhì)完整性的破壞是腦小血管病患者認(rèn)知損害的重要影像學(xué)標(biāo)志[16]，且與低灌注密切相關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)，低灌注先于白質(zhì)病變，且參與白質(zhì)病變的形成[17]。影像學(xué)的發(fā)展為腦血管病的研究和臨床帶來巨大的幫助，血管成像技術(shù)的進步能很好地觀察大血管形態(tài)，甚至可以觀察到一些病理改變的特征。但是，對小血管、微血管及毛細(xì)血管形態(tài)和功能卻難以做到精確的觀察和標(biāo)化，這也導(dǎo)致了這一領(lǐng)域的研究局限性和臨床技能的空缺。當(dāng)然，這恰恰也提示了“缺血性卒中”未來值得研究的方向。傳統(tǒng)的血管三維可視化技術(shù)如micro-CT血管成像、同步輻射線顯微斷層血管成像、顯微光學(xué)切片斷層成像系統(tǒng)可提供高分辨的三維可視化圖譜，結(jié)合熒光顯微光學(xué)切片斷層成像系統(tǒng)和免疫標(biāo)記技術(shù)，在理論上能同時實現(xiàn)小血管、微循環(huán)的研究和神經(jīng)細(xì)胞的同步標(biāo)記及成像[18-19]。未來借助顯微光學(xué)切片斷層成像系統(tǒng)技術(shù)獲得卒中疾病圖譜將為進行卒中研究提供技術(shù)支持。

通過藥物治療積極有效地預(yù)防和治療由抗動脈硬化所導(dǎo)致的缺血性卒中，仍然是當(dāng)今降低缺血性卒中發(fā)病率的重要方法。當(dāng)然，廣義上缺血性卒中的發(fā)病機制、發(fā)病后及轉(zhuǎn)歸過程中的病理生理學(xué)改變，還有許多仍然不清楚和不統(tǒng)一的觀點。臨床上常常見到相同類型的卒中患者，梗死部位和梗死灶大小均相同，而臨床預(yù)后可能完全不同，這很可能與患者側(cè)支循環(huán)和微循環(huán)儲備的代償能力不同直接相關(guān)。在動脈粥樣硬化所導(dǎo)致缺血性卒中的患者中，近端的血流障礙后，遠(yuǎn)端的小血管（微血管）的功能問題、腦內(nèi)側(cè)支循環(huán)是如何代償?shù)?、微循環(huán)與腦組織間是如何改變和調(diào)節(jié)的、自體血管的再生機制、神經(jīng)投射通路又是如何重建的、與卒中預(yù)后密切相關(guān)的神經(jīng)重塑等，應(yīng)該是缺血性卒中診斷、治療和康復(fù)全程管理策略中值得關(guān)注的靶點和研究方向。

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