高密度脂蛋白促膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)作用與冠心病發(fā)病的關(guān)系

滕勝男，楊 軍*

（1．青島大學(xué)在校研究生，山東 青島 266071；2．青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院，山東 煙臺(tái) 264000）

高密度脂蛋白促膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)作用與冠心病發(fā)病的關(guān)系

滕勝男1-2，楊 軍2*

（1．青島大學(xué)在校研究生，山東 青島 266071；2．青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院，山東 煙臺(tái) 264000）

高密度脂蛋白（HDL-C）水平為心血管病發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)升高HDL-C的相關(guān)藥物未能顯著降低心血管病的風(fēng)險(xiǎn)。HDL-C的促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)作用是其最重要的功能，通過(guò)此作用，HDL-C從外周組織和細(xì)胞中將膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，進(jìn)而發(fā)揮其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。本文就HDL-C促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)作用與冠心病發(fā)病的關(guān)系做一綜述。

膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)；高密度脂蛋白；冠心病

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（簡(jiǎn)稱(chēng)冠心?。┦悄壳拔：θ祟?lèi)健康最重要的心血管病之一。過(guò)多的脂質(zhì)（如膽固醇等）在冠狀動(dòng)脈血管壁中沉積，成為粥樣斑塊，從而使血管腔堵塞、狹窄，心肌由此出現(xiàn)缺血、缺氧甚至壞死，通過(guò)此過(guò)程引起的心臟病稱(chēng)之為冠心病[1]。近年來(lái)，冠心病的死亡率呈上升態(tài)勢(shì)，最新數(shù)據(jù)顯示，2015年中國(guó)城市居民冠心病死亡率為110.67/10萬(wàn)，農(nóng)村居民冠心病死亡率在為110.91/10萬(wàn)，與上一年的110.5/10萬(wàn)、105.37/10萬(wàn)相比略有上升[2]。

Framingham Heart Study研究證實(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的發(fā)生與血漿高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）的水平呈負(fù)相關(guān)，是獨(dú)立于血漿低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）以外的危險(xiǎn)因素[3]。

然而，旨在研究提高患者的血漿HDL-C水平，觀察HDL-C的升高對(duì)心血管事件預(yù)后影響的大型臨床試驗(yàn)研究（AIM-HIGH研究[4]、DAL-OUTCOMES研究[5]及HPS2-THRIVE研究[6]）表明，通過(guò)藥物使HDL-C水平升高并不能減少心血管事件。因此，近年來(lái)，研究人員將焦點(diǎn)由升高HDL-C水平轉(zhuǎn)移至增強(qiáng)其功能上來(lái)。HDL-C的促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)（reverse cholesterol transport，RCT）作用是HDL-C最重要的作用，通過(guò)RCT，HDL-C將肝臟之外的組織、細(xì)胞里的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，從而發(fā)揮其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

1 高密度脂蛋白的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

HDL-C顆粒的外層由磷脂及脂蛋白組成，內(nèi)核由甘油三酯（Triglyceride，TG）及膽固醇酯組成。區(qū)帶離心技術(shù)可利用組成HDL-C的顆粒大小的不同將其分為HDL2-C（大顆粒）和HDL3-C（小顆粒）兩種亞類(lèi)，電泳-免疫印跡技術(shù)可利用HDL-C的密度差異將其分為富脂球狀的成熟α-HDL和貧脂圓盤(pán)狀preβ-HDL[7]。

2 高密度脂蛋白促膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)作用

膽固醇除提供正常的生理需要外，多余的部分需通過(guò)血漿HDL轉(zhuǎn)運(yùn)回肝臟代謝，這一過(guò)程稱(chēng)為RCT。機(jī)體通過(guò)RCT可減少含有膽固醇的巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈血管壁的進(jìn)一步沉積，從而使AS的發(fā)生、發(fā)展得以減慢，這是HDL-C抗AS最具意義的功能體現(xiàn)[8]。HDL-C主要通過(guò)以下步驟促進(jìn)RCT。

（1）膽固醇外流

現(xiàn)在已知的膽固醇外流途徑有：載脂蛋白AⅠ（apolipoprotein AⅠ，ApoAⅠ）/ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子A1（ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1）途徑，B類(lèi)Ⅰ型清道夫受體（Scavenger receptor class B typeⅠ，SR-BⅠ）途徑，三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子G1（ATP binding cassette G1，ABCG1）途徑和水溶性擴(kuò)散途徑。

ApoAⅠ/ABCA1途徑

ApoAⅠ是組成HDL-C重要的結(jié)構(gòu)蛋白，也是HDL-C生理功能承載蛋白，主要在肝臟、小腸中合成，由243個(gè)氨基酸組成。ABCA1是由2261個(gè)氨基酸組成的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，由左右兩部分構(gòu)成。每部分包括1個(gè)跨膜域和1個(gè)ATP結(jié)合區(qū)。6個(gè)跨膜α螺旋構(gòu)成1個(gè)跨膜域，2個(gè)跨膜域組合形成一個(gè)跨膜通道，ATP與ATP結(jié)合區(qū)結(jié)合為ABCA1的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)提供能量。寡脂狀態(tài)下的ApoAⅠ是ABCA1所介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇流出的主要接受者。巨噬細(xì)胞吞噬侵入至血管內(nèi)皮的氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，oxLDL）從而形成泡沫細(xì)胞，為AS的起始階段。OxLDL通過(guò)oxLDL受體進(jìn)入巨噬細(xì)胞，其攜帶的膽固醇酯通過(guò)中性膽固醇酯水解酶（neutral CE hydrolase，CEH）的水解為游離膽固醇（free cholesterol，F(xiàn)C）片段，這些膽固醇及磷脂經(jīng)過(guò)ABCA1轉(zhuǎn)運(yùn)到貧脂的ApoAⅠ，形成新生盤(pán)狀HDL，即preβ-HDL。由此可見(jiàn)，高密度脂蛋白可通過(guò)ApoAⅠ-/ABCA1途徑，將泡沫細(xì)胞中的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外，從而抑制AS的進(jìn)一步發(fā)生。ApoAⅠ基因存在缺陷的人患AS和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)均高于無(wú)此基因缺陷的人。這一結(jié)論在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中亦得到證實(shí)，注射了ApoAⅠ的嚙齒類(lèi)動(dòng)物的動(dòng)脈粥樣硬化病變可以得以減輕。Tangier?。╰angier disease，TD），是由于ABCA1中一個(gè)基因發(fā)生突變引起的疾病，主要表現(xiàn)為血漿HDL、ApoA-Ⅰ水平顯著降低，伴有甘油三酯正?；蛏?，細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇外流障礙，與早期As有關(guān)的基因表達(dá)增多，導(dǎo)致As的危險(xiǎn)性增加，并且可表現(xiàn)為早發(fā)冠心病[9]。但ABCA1相關(guān)基因發(fā)生突變究竟能否使心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加并不確定。

ABCG1途徑

ABCG1蛋白是ABCG家族的成員，與ABCA1不同，它是一種半跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，由678個(gè)氨基酸組成。ABCG1的N端和C端都伸向細(xì)胞膠質(zhì)內(nèi)。ABCG1蛋白包含一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和一個(gè)ATP結(jié)合域，其中6個(gè)跨膜片段組成跨膜結(jié)構(gòu)域，在細(xì)胞外，它們通過(guò)細(xì)胞外環(huán)及同型半胱氨酸帶串聯(lián)。ATP結(jié)合域能水解 ATP為物質(zhì)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)提供所需要的能量。有功能的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白需含有2個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和2個(gè)ATP結(jié)合域，因此ABCG1被認(rèn)為是半個(gè)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，需要形成異源二聚體或者同源二聚體才能產(chǎn)生生物活性。膽固醇經(jīng)ABCG1轉(zhuǎn)運(yùn)至成熟的HDL微粒，即α-HDL，發(fā)揮抑制AS的作用。研究表明[10]，如果小鼠缺少ABCA1 和ABCG1將會(huì)導(dǎo)致泡沫細(xì)胞在肺、肝、脾等多種組織中慢慢積累，最終導(dǎo)致慢性炎癥，而對(duì)ABCG1－/－基因敲除骨髓移植小鼠進(jìn)行高脂喂養(yǎng)引起動(dòng)脈粥樣硬化模型的研究表明，ABCG1－/－基因缺失小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積更大并且炎癥及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)損傷程度更強(qiáng)。

SR-BⅠ途徑

SR-BⅠ是CD36超家族中的一員。成熟的SR-BⅠ含509個(gè)氨基酸殘基。其拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)類(lèi)似馬蹄形，N端和C端位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，稱(chēng)為胞質(zhì)域，緊接著N端和C端的是兩個(gè)跨膜域。在細(xì)胞膜外，一個(gè)大的胞外域?qū)蓚€(gè)跨膜域連接起來(lái)。與上文所述的ABCA1及ABCG1兩種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白不同，SR-BⅠ為HDL的受體，除了與HDL高親和性結(jié)合，SR-BⅠ作為受體，還可識(shí)別LDL-C、oxLDL、極低密度脂蛋白、磷脂等配體。與大鼠相似，SR-BⅠ在肝臟及能夠產(chǎn)生類(lèi)甾體的組織細(xì)胞中表達(dá)較多，如腎上腺等。泡沫細(xì)胞內(nèi)的膽固醇經(jīng)巨噬細(xì)胞上表達(dá)的SR-BⅠ介導(dǎo)，流出至成熟的HDL微粒，發(fā)揮抗AS的作用。而關(guān)于依賴(lài)巨噬細(xì)胞SR-BⅠ的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)在AS中作用的研究存在著不同的結(jié)果。如家族性SR-BⅠ基因突變，血漿HDL-C的水平增加，但動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)并沒(méi)有增加[11]，而對(duì)于載脂蛋白E與LDL受體基因敲除小鼠來(lái)說(shuō)，巨噬細(xì)胞過(guò)表達(dá)SR-BⅠ卻可減輕其AS程度[12]。

④水溶性擴(kuò)散途徑

膽固醇的水溶性擴(kuò)散途徑是指，F(xiàn)C從細(xì)胞解吸附后，通過(guò)水相擴(kuò)散與富磷脂受體結(jié)合，HDL-C、酯化的載脂蛋白為常見(jiàn)的富磷脂受體，這一途徑依賴(lài)細(xì)胞內(nèi)外膽固醇濃度梯度的改變，其在膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中的作用比較弱。

（2）膽固醇酯化

膽固醇酯化是指進(jìn)入HDL-C內(nèi)的FC經(jīng)卵磷脂-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（lecithin-cholesterol acyl transferase，LCAT）酯化，生成膽固醇酯的過(guò)程。在這一過(guò)程中，LCAT可促進(jìn)膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)新生的盤(pán)狀HDL-C轉(zhuǎn)化為成熟HDL-C，已成為調(diào)節(jié)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)、進(jìn)一步升高HDL-C的一個(gè)新的治療方向[13]。

LACT主要由肝臟產(chǎn)生，人成熟LCAT是一種分泌蛋白，由416個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，是糖蛋白的一種，在它的分子中，約24%為糖鏈。其酶分子組成富含多種氨基酸，如谷氨酸、脯氨酸等。LCAT將卵磷脂的脂肪酰基（位于第2脂肪酸）轉(zhuǎn)運(yùn)到HDL-C所攜帶的FC，使FC發(fā)生酯化成為膽固醇酯，膽固醇酯被逐漸轉(zhuǎn)運(yùn)至HDL-C的核心，通過(guò)這一過(guò)程，LCAT發(fā)揮作用的部位可以進(jìn)一步與新的游離膽固醇結(jié)合。在這一過(guò)程中，ApoAⅠ是LCAT的激活劑，是其發(fā)揮活性的必要輔助因子。通過(guò)此過(guò)程，ApoAⅠ的二級(jí)空間結(jié)構(gòu)進(jìn)一步發(fā)生變化，HDL-C的直徑漸漸變大，成為大顆粒球形HDL3-C。隨著膽固醇酯的逐漸累積，HDL3-C的密度逐漸下降，最終成為成熟的HDL-C，即HDL2-C。雖然LCAT在膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)中起重要作用，但LCAT與AS的關(guān)系依然存在爭(zhēng)議。如在不表達(dá)膽固醇脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的小鼠中，當(dāng) LCAT過(guò)表達(dá)時(shí)，HDL-C和LDL-C含量升高時(shí)，AS的風(fēng)險(xiǎn)將增加[14]，而表達(dá)CETP的兔子如果過(guò)表達(dá)LCAT，則HDL-C升高，LDL-C降低，從而體現(xiàn)出其對(duì)AS的保護(hù)作用[15]。如果給兔子多次重復(fù)靜脈應(yīng)用人重組 LCAT，則可減輕AS。多項(xiàng)研究表明[16-18]，在人類(lèi)，遺傳性LCAT缺乏患者并沒(méi)有明顯的早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化表現(xiàn)。較早的研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者LCAT活性的高低無(wú)明顯差異[19]。

（3）膽固醇清除

膽固醇清除有直接與間接兩種方式。肝臟表達(dá)的SR-BⅠ介導(dǎo)HDL中酯化或未酯化的膽固醇穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入膽汁，從而實(shí)現(xiàn)膽固醇的清除，此為直接途徑。HDL-C中酯化或未酯化的膽固醇經(jīng)膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（cholesteryl ester transfer protein，CETP）轉(zhuǎn)移到含載脂蛋白B的脂蛋白，如極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）、乳糜微粒，此為間接途徑。476個(gè)氨基酸構(gòu)成了CETP，這些氨基酸中，疏水氨基酸較多，因此CETP是一種疏水性很強(qiáng)的糖蛋白。其主體形狀呈香蕉形，C-端和N-端是β折疊桶，中央的區(qū)域?yàn)棣抡郫B結(jié)構(gòu)，并且它有一個(gè)疏水腔，這個(gè)疏水腔可以容納2個(gè)膽固醇酯分子和2磷脂分子[20]。CETP將尚未運(yùn)到肝臟的膽固醇及膽固醇酯從HDL轉(zhuǎn)移到VLDL中，增加了患心血管疾病的危險(xiǎn)性。如果CETP基因發(fā)生缺陷，血漿中CETP的活性將會(huì)降低，心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)降低[21]，如果在CETP基因先天缺失的C57BL/6小鼠中植入CETP基因，可誘發(fā)AS[22]。因此，CETP抑制類(lèi)藥物的研發(fā)成為近年研究熱點(diǎn)，而多項(xiàng)CEPT抑制劑開(kāi)發(fā)的失敗讓人們對(duì)于CEPT的結(jié)構(gòu)與功能機(jī)理進(jìn)行了更深入的研究。我國(guó)學(xué)者提出CETP存在通道模型，通過(guò)這一模型實(shí)現(xiàn)在脂蛋白間脂質(zhì)分子的轉(zhuǎn)運(yùn)[23]，CETP的N-端插入HDL-C的酯核，C-端插入LDL-C或VLDL-C表面，CETP與脂蛋白互相作用，從而驅(qū)使CETP兩端的結(jié)構(gòu)不斷變化，由于CETP的兩端比較柔軟，使這一過(guò)程得以完成，通過(guò)這一變化，CETP的兩端逐漸打開(kāi)，其內(nèi)部的疏水腔與兩端貫通，成為貫穿其中的通道。脂分子經(jīng)這一通道從HDL轉(zhuǎn)移至LDL或VLDL。

3 膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)作用與冠心病發(fā)病關(guān)系的臨床研究

膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)作用的各個(gè)環(huán)節(jié)通過(guò)不同方式影響冠心病。近期，Danish Saleheen等[24]的一項(xiàng)前瞻性病例對(duì)照研究，對(duì)1745例冠心病患者與1749名正常對(duì)照者進(jìn)行了HDL-C膽固醇流出能力檢測(cè)，研究證明HDL-C的膽固醇流出能力與HDL-C及ApoA-1的濃度呈正相關(guān)，與2型糖尿病、飲酒量呈負(fù)相關(guān)，明顯與冠心病事件呈負(fù)相關(guān)，這種相關(guān)性是獨(dú)立于年齡、性別、糖尿病、高血壓、吸煙、飲酒、腰臀比、BMI、低密度脂蛋白濃度、甘油三酯及HDL-C或apoA-1濃度存在的，校準(zhǔn)HDL-C含量后，每增加一個(gè)膽固醇流出能力的標(biāo)準(zhǔn)差，CHD的比值比為0.80（95%置信區(qū)間為0.70～0.90）。針對(duì)普通人群的LCAT活性與AS相關(guān)性的研究很少，現(xiàn)在只有少量的現(xiàn)況研究，他們的結(jié)論也各不相同。Sethi等[25]的研究，將缺血性心臟病患者與非缺血性心臟病患者的LCAT的活性進(jìn)行了比較，兩者性別、年齡及HDL-C含量均進(jìn)行了匹配，得出結(jié)論前者的LCAT活性降低，認(rèn)為L(zhǎng)CAT的低活性是缺血性心臟病的危險(xiǎn)因子。

綜上所述，RCT是HDL-C的重要作用之一，有抗動(dòng)脈粥樣硬化、保護(hù)心血管的作用。通過(guò)調(diào)節(jié)、干預(yù)RCT的不同步驟，實(shí)現(xiàn)降低動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷，將成為將來(lái)血脂研究領(lǐng)域的重點(diǎn)。

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The relationship between the effect that reverse cholesterol transport of high density lipoprotein cholesterol and the pathogenesis of coronary heart disease

TENG Sheng-nan1-2,YANG Jun2
(1.Graduate student of Qingdao university,Shandong Qingdao 266000,China;2.Yantai yuhuangding hospital af fi liated to Qingdao university,Yantai Shandong 264000,China)

The level of high density lipoprotein cholesterol(HDL-C) is independent predictor with incident cardiovascular events，but in recent years，some researchers found that the drugs which aim to raise the level of HDL-C did not reduce the cardiovascular risk.Reverse cholesterol transport is the most important effect of HDL-C,by this effect,HDL-C can transport cholesterol from peripheral tissue and cells to the hepar reversely and can resist the atherosclerosis. This article briefly reviews the relationship between the reverse cholesterol transport of HDL-C and the pathogenesis of coronary heart disease.

Reverse cholesterol transport;High density lipoprotein cholesterol;Coronary heart disease

R541.4

A

ISSN.2095-6681.2017.23.20.02

楊 軍（1964～），主任醫(yī)師，教授，主要從事冠心病研究，Email：yangjunyhd@163.com

本文編輯：李 豆