心肌缺血再灌注損傷不同時間保護性策略的研究進展

梁世宏，劉衛(wèi)濤，汪 磊，單金姣，薛玉增，3

（1.泰山醫(yī)學院，山東 泰安 271000；2.聊城市人民醫(yī)院，山東 聊城 252004；3.泰山醫(yī)學院聊城臨床學院，山東 聊城 252000）

心肌缺血再灌注損傷不同時間保護性策略的研究進展

梁世宏1，劉衛(wèi)濤2，汪 磊2，單金姣2，薛玉增2，3

（1.泰山醫(yī)學院，山東 泰安 271000；2.聊城市人民醫(yī)院，山東 聊城 252004；3.泰山醫(yī)學院聊城臨床學院，山東 聊城 252000）

心肌梗死早期可經(jīng)溶栓術(shù)、經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)等術(shù)式改善，而再灌注過程中會發(fā)生再灌注損傷，影響預(yù)后。目前研究減少缺血再灌注損傷的方法受到人們的關(guān)注，對缺血再灌注不同時間段進行不同干預(yù)性保護措施，會產(chǎn)生不同的影響效果。本文就心肌缺血再灌注不同時間點保護性策略進行闡述，為臨床研究提供治療依據(jù)。

缺血再灌注損傷；不同時間；保護

目前急性心肌梗死的治療方案主要包括藥物、溶栓術(shù)、經(jīng)皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）及冠狀動脈搭橋術(shù)。PCI術(shù)可開通梗死相關(guān)血管、恢復(fù)冠脈血流，提高患者的生存率。然而，當血流恢復(fù)后可發(fā)生缺血再灌注損傷（ischemia reperfusion injury，IRI），臨床表現(xiàn)為心功能下降、發(fā)生致死性心律失常[1]。對再灌注不同時間進行不同干預(yù)，可產(chǎn)生不同保護效應(yīng)。目前對于IRI的干預(yù)，表現(xiàn)在缺血預(yù)處理、缺血中處理及缺血后處理，每一種保護性策略各有利弊。目前尚無具體文獻闡明不同處理方式的優(yōu)缺點及對臨床治療的影響，本文通過查閱文獻，總結(jié)不同時間保護性策略的研究成果，為臨床治療提供依據(jù)。

1 缺血預(yù)處理

1.1 原位缺血預(yù)處理

1986年，Murry[2]等對動物犬進行研究發(fā)現(xiàn)在無缺血事件發(fā)生時，給予數(shù)次短暫缺血再灌注處理后，可以減少長時間缺血引起的再灌注損傷。這種實驗方案主要應(yīng)用于動物實驗中，對人群而言，缺血發(fā)生時間無法估計，且需對原位缺血器官進行處理，操作具有一定的創(chuàng)傷性，危險系數(shù)高，故臨床應(yīng)用有一定的限制。

1.2 遠隔缺血預(yù)處理

對心臟以外的器官如肢體、腎動脈等器官進行預(yù)處理，稱之為遠隔缺血預(yù)處理。其可通過改善血管內(nèi)皮功能、開放鉀離子依賴性ATP通道進而影響心臟功能[3]。在臨床中，在PCI術(shù)前2小時進行遠隔缺血預(yù)處理，可明顯減少肌鈣蛋白I的釋放[4]。但一些大型研究顯示[5]，遠隔缺血預(yù)處理并不能對心臟外科手術(shù)病人產(chǎn)生益處。

1.3 藥物預(yù)處理

具有心肌保護作用的藥物應(yīng)用于預(yù)處理過程中，如血管緊張素II可通過增加線粒體PKCε/ PKCδ比值、上調(diào)AKT、ERK1／2的濃度來減少心肌損傷[6]。苯丁酸鈉，可減輕氧化應(yīng)激及激活線粒體功能來減少腦梗死的發(fā)生[7]。枳實薤白桂枝湯等中藥在鼠缺血再灌注模型中也通過一定的機制來保護心肌[8]。目前，藥物預(yù)處理主要應(yīng)用于心臟外科手術(shù)，如心臟瓣膜置換術(shù)、搭橋術(shù)等。

缺血預(yù)處理因其無法預(yù)測缺血時間，故目前研究局限于動物實驗。急性心肌梗死患者一般當發(fā)生持續(xù)性疼痛時才會至醫(yī)院就診，因此限制了缺血預(yù)處理的發(fā)展。不同物種之間存在基因、種族等方面的差異，故缺血預(yù)處理的臨床發(fā)展仍需進一步的探索。

2 缺血中處理

在器官發(fā)生持續(xù)缺血的過程中，對遠隔器官進行間歇的缺血再灌注措施可對原位缺血器官產(chǎn)生一定的保護作用[9]。采用肢體袖帶加壓方式，可提高患者PCI術(shù)后的生存率及減少心肌損傷。心肌梗死及早開通血管是關(guān)鍵。因不同患者的就醫(yī)環(huán)境不同，到達醫(yī)院所需時間不同，在院前急救過程中，若高度懷疑急性心肌梗死診斷時，可考慮采用遠隔缺血中處理，在不影響機體血流動力學穩(wěn)定的情況下進行處理，將損傷減小到最低。

3 缺血后處理

3.1 原位缺血后處理

Zhao[10]等發(fā)現(xiàn)，在缺血梗死相關(guān)部位進行球囊充氣及放氣，可減少心肌梗死患者心肌細胞凋亡、恢復(fù)心室功能。孫海梅[11]利用球囊擴張對豬心臟血管進行研究，對比分析發(fā)現(xiàn)缺血后處理可減少心肌梗死面積的進一步增加。且有研究發(fā)現(xiàn)[12]，缺血后處理發(fā)揮保護效應(yīng)的時間是再灌注即刻，并且增加后處理循環(huán)的次數(shù)心肌梗死面積并沒有產(chǎn)生影響，對預(yù)后也沒有明顯的效果。因此，在行PCI過程中需要即刻采取措施保護心肌，同時合理選擇處理次數(shù)，避免增加不必要的負面影響。原位缺血后處理具有創(chuàng)傷性，且最佳干預(yù)時間不明確，需要術(shù)者綜合考慮后進行。

3.2 藥物缺血后處理

原位缺血后處理的研究擴展出藥物后處理。戊乙奎醚通過阻斷NF-кB所介導的炎癥機制通路[13]，且在再灌注開始前5 min至灌注開始后10 min內(nèi)可明顯減少心肌梗死面積、下調(diào)NF-κB的表達[14]。維拉帕米在缺血后處理中，通過舒張冠脈、增加血流等方面減少IRI[15]。目前大多數(shù)的藥物主要應(yīng)用于動物實驗中，臨床應(yīng)用指征不強。有些藥物在心內(nèi)科臨床應(yīng)用中較少，故臨床應(yīng)用仍有一定局限。

3.3 遠隔缺血后處理

在PCI術(shù)中，若血管血栓負荷較重，原位后處理可能會引起斑塊破裂、繼發(fā)血栓形成、血管再狹窄等風險。因此對于遠隔器官的后處理能否改善IRI，成為人們研究的熱點。Zhang WZ[16]對兔左腎動脈進行短暫缺血后處理，發(fā)現(xiàn)其可減少心肌梗死面積、降低心率及平均動脈壓。Chen G[17]等發(fā)現(xiàn)肢體遠隔缺血后處理可通過抑制NADPH氧化反應(yīng)的激活、阻斷MyD88-TRAF6-p38MAP激酶通道等不同途徑來減少IRI。黃超[18]等通過上肢束臂加壓及放松模擬遠隔缺血后適應(yīng)現(xiàn)象，發(fā)現(xiàn)對腦梗死患者神經(jīng)功能的恢復(fù)以及腦血管的血流儲備能力有一定的改善。遠隔器官缺血后處理，具有其獨特的優(yōu)點，如無創(chuàng)性、花費少，目前得到許多臨床工作者的青睞。

4 總結(jié)與展望

不同時間點對心肌的處理可從不同機制來影響心肌預(yù)后。且各種心肌方式各有利弊，不同方式之間是否可聯(lián)合應(yīng)用，目前的報道仍較少。Cho YJ[19]等針對行心臟手術(shù)的病人，采用缺血預(yù)處理及后處理聯(lián)合處理，發(fā)現(xiàn)兩者對終末事件如中風、血運重建等并沒有明顯影響，但可明顯減少心肌梗死的發(fā)生。故后續(xù)可研究不同方式的聯(lián)合干預(yù)對IRI的影響，為進一步探索IRI保護機制提供理論依據(jù)。缺血再灌注損傷保護性策略仍需大量的臨床研究才能得到推廣及應(yīng)用。

[1] 張云盛,王 清,滕天明,張文娟.尼可地爾對離體大鼠心肌缺血再灌注損傷的影響[J].中國循環(huán)雜志,2017,32(08):797-802.

[2] Murry C E,Jennings R B,Reimer K A.Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium[J].Circulation,1986,74(5):1124-1136.

[3] Loukogeorgakis SP,Williams R,Panagiotidou AT,et al.Transient limb ischemia induces remote preconditioning and remote postconditionging in humans by a K(ATP)-Channel mechanism[J].Circulation,2007,116(12):1386-1395.

[4] 雒生杰.遠隔缺血預(yù)適應(yīng)和后適應(yīng)在PCI術(shù)中心肌保護作用比較研究[C].北京國際康復(fù)論壇,2013.

[5] Hausenloy D J,Candilio L,Evans R,et al.Remote ischemic preconditioning and outcomes of cardiac surgery[J]. New England Journal of Medicine,2015,373(15):1408-1417.

[6] Nu?ez R E,Javadov S,Escobales N. Angiotensin II-preconditioning is associated with increased PKCε/PKCδ ratio and prosurvival kinases in mitochondria[J].Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology,2017.

[7] Yang RX,Lei J,Wang BD,et al.Pretreatment with Sodium Phenylbutyrate Alleviates Cerebral Ischemia/Reperfusion Injury by Upregulating DJ-1 Protein.Front Neurol 2017;8:256.

[8] 徐 萍.石月萍.加減枳實薤白桂枝湯對大鼠心肌缺血再灌注過氧化損傷的影響[J].中藥藥理與臨床,2017,33(03):14-18.

[9] Schmidt MR,Smerup M,Konstantinov IE,et al.Intermittent peripheral tissue ischemia during coronary ischemia reduces myocardial infarction through a KATP-dependent mechanism: fi rst demonstration of remote ischemic preconditioning[J].Am J Physiol,2007;H1883-90.

[10] Zhao W S,Xu L,Wang L F,et al.A 60-s postconditioning protocol by percutaneous coronary intervention inhibits myocardial apoptosis in patients with acute myocardial infarction[J].Apoptos is,2009,14(10):1204-1211.

[11] 孫海梅,郭 濤,喻 卓,許汪斌,竇興葵,孟照輝.缺血后處理對減小豬急性心肌梗死面積的作用[J].重慶醫(yī)學,2010,(05):522-523+526.

[12] 張延濤.Bcl-2在家兔骨骼肌遠隔缺血后處理心肌保護中的作用[D].河北醫(yī)科大學,2012.

[13] Ravingerová T,Farka?ová V,Griecsová L,et al.Noninvasive approach to mend the broken heart:Is “remote conditioning” a promising strategy for application in humans?[J].Canadian Journal of Physiology and Pharmacology,2017,(999):1-9.

[14] Tan H,Lin D,Wang Z,et al.Cardioprotective time-window of Penehyclidine hydrochloride postconditioning: A rat study[J].European Journal of Pharmacology,2017.

[15] 陸金梅,婁 艷.維拉帕米后處理和缺血后處理對大鼠心肌缺血再灌注損傷保護作用的對比[J].中國臨床研究,2016,29(06):726-729.

[16] Zhang W,Li R,Liu S,et al.Effects of Renal Ischemic Postconditioning on Myocardial Ultrastructural Organization and Myocardial Expression of Bcl-2/Bax in Rabbits[J].BioMed research international,2016.

[17] Chen G,Ye X, Zhang J,et al.Limb remote ischemic postconditioning reduces ischemia-reperfusion injury by inhibiting NADPH oxidase activation and MyD88-TRAF6-P38MAP-kinase pathway of neutrophils[J].International journal of molecular sciences,2016,17(12):1971.

[18] 黃 超,任向陽,周海濤,馬聰敏,滕軍放.上肢遠程缺血后適應(yīng)治療對急性腦梗死神經(jīng)功能及預(yù)后的影響研究[J].中國全科醫(yī)學,2016,19(23):2767-2770.

[19] Cho YJ,Lee EH,Lee K,et al.Long-term clinical outcomes of Remote Ischemic Preconditioning and Postconditioning Outcome (RISPO)trial in patients undergoing cardiac surgery[J].International journal of cardiology,2017,231(2):84-89.

R614.21

A

ISSN.2095-6681.2017.31.18.02

吳宏艷