急性期缺血性卒中血管內(nèi)治療：春天真的來(lái)了嗎？

繆中榮

血管內(nèi)治療5大臨床研究的發(fā)布，改寫(xiě)了急性缺血性卒中的指南[1-2]，急性缺血性卒中進(jìn)入了血管內(nèi)治療的時(shí)代。然而，指南的更新和改變并不意味著這一技術(shù)的成功著陸，也不代表取栓技術(shù)應(yīng)該大干快上，我們更應(yīng)該清醒和理智地看待這一技術(shù)。對(duì)于急診取栓技術(shù)來(lái)說(shuō)，目前仍然有一些問(wèn)題沒(méi)有明確的結(jié)論，需要進(jìn)一步的研究來(lái)回答。這些問(wèn)題包括：

（1）如何選擇可能從機(jī)械取栓治療中獲益的患者？

患者選擇是決定血管內(nèi)治療效果的關(guān)鍵，5大研究之所以取得非常好的陽(yáng)性結(jié)果，體現(xiàn)了支架取栓技術(shù)聯(lián)合靜脈溶栓明顯優(yōu)于單純靜脈溶栓的優(yōu)勢(shì)，得益于嚴(yán)格的術(shù)前評(píng)估和入選標(biāo)準(zhǔn)。在這些研究中，絕大多數(shù)患者應(yīng)用電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）平掃計(jì)算的Alberta卒中項(xiàng)目早期CT評(píng)分（Alberta Stroke Program Early CT Score，ASPECTS）＞6分，血管影像顯示存在明確的大動(dòng)脈閉塞，且多數(shù)患者接受了側(cè)支循環(huán)或組織灌注評(píng)估，入組患者側(cè)支循環(huán)比較好[3-7]。近期我國(guó)劉新峰教授[8]發(fā)表的一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示術(shù)后出血率明顯高于預(yù)期的術(shù)后出血率，72 h出血率高達(dá)16%，大大超過(guò)了5大臨床研究的結(jié)果。針對(duì)出血的原因分析顯示，患者的選擇與出血率高存在顯著相關(guān)性，包括ASPECT評(píng)分低（＜指南推薦的6分）、側(cè)支循環(huán)差、操作時(shí)間長(zhǎng)、多次取栓、開(kāi)通之前時(shí)間延誤、卒中程度重等。因此，介入取栓技術(shù)不應(yīng)盲目開(kāi)展，我們應(yīng)遵循指南，嚴(yán)格篩選取栓患者，充分進(jìn)行術(shù)前評(píng)估，才有可能取得與5大臨床研究相似的結(jié)果，使更多的患者獲益。

（2）行機(jī)械取栓時(shí)，使用什么樣的材料和技術(shù)才能夠獲得最好的有效性和安全性？

目前使用的取栓器材大致分為導(dǎo)管抽吸技術(shù)和支架拉栓技術(shù)，兩種技術(shù)孰優(yōu)孰劣尚存在爭(zhēng)議。今年在美國(guó)召開(kāi)的國(guó)際卒中大會(huì)上發(fā)布的ASTER研究就是比較抽吸技術(shù)和拉栓技術(shù)的前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究。該研究在法國(guó)的8家中心開(kāi)展，共入組380例患者，其中192例患者采用抽吸技術(shù)（ADAPT技術(shù)），189例患者采用拉栓技術(shù)，結(jié)果顯示兩組之間無(wú)論在技術(shù)成功率以及安全性、有效性方面都沒(méi)有差異。其實(shí)急性期大血管閉塞的血管內(nèi)治療，無(wú)論使用何種技術(shù)和方法，能夠在最短的時(shí)間內(nèi)開(kāi)通血管，達(dá)到較高的安全性和有效性就是最好的方法。無(wú)論目前ADAPT技術(shù)，SOLUMBRA技術(shù)，還是所謂支架“錨定技術(shù)”，都存在各自的優(yōu)缺點(diǎn)。事實(shí)上，越復(fù)雜的技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)越高，患者花費(fèi)的費(fèi)用也越高?；仡櫲∷夹g(shù)廣泛應(yīng)用于臨床以前的動(dòng)脈溶栓技術(shù)，操作非常簡(jiǎn)單，如果在嚴(yán)格影像學(xué)評(píng)估的基礎(chǔ)上進(jìn)行動(dòng)脈溶栓，可能也會(huì)取得很好的結(jié)果，這一點(diǎn)需要進(jìn)一步的臨床研究來(lái)證實(shí)。假如用一個(gè)造影導(dǎo)管單純動(dòng)脈溶栓能解決問(wèn)題，為什么還要使用復(fù)雜的技術(shù)？此外，材料和方法的選擇還應(yīng)基于醫(yī)師的熟悉程度以及患者的個(gè)體差異進(jìn)行綜合決策。

（3）血管內(nèi)治療前是否需要靜脈溶栓？

目前的幾大臨床研究都是對(duì)照靜脈溶栓基礎(chǔ)上取栓是否優(yōu)于靜脈溶栓，靜脈溶栓在這個(gè)過(guò)程中起到多大的作用，需不需要靜脈溶栓基礎(chǔ)上的取栓（所謂橋接治療），是不是直接動(dòng)脈取栓能更快速地實(shí)現(xiàn)血管再通，關(guān)于靜脈溶栓的地位及作用方面也是目前大家最關(guān)心的問(wèn)題之一。多項(xiàng)卒中血管內(nèi)治療試驗(yàn)高效再灌注評(píng)價(jià)研究（Highly Effective Reperfusion evaluated in Multiple Endovascular Stroke trials，HERMES）是一項(xiàng)針對(duì)5大臨床研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，在納入的1278例患者中，有188例患者未接受靜脈溶栓，其中對(duì)照組有80例，治療組108例。研究發(fā)現(xiàn)納入分析的患者中治療組的臨床預(yù)后仍優(yōu)于對(duì)照組[9]。該結(jié)果是否說(shuō)明有沒(méi)有靜脈溶栓的直接取栓都是獲益的，是不是可以完全否定靜脈溶栓？答案是否定的！理由是：①目前指南仍然推薦符合靜脈溶栓的患者必須接受靜脈溶栓，在靜脈溶栓基礎(chǔ)上如果有大血管閉塞再行動(dòng)脈內(nèi)取栓；②靜脈溶栓技術(shù)簡(jiǎn)單方便快捷，適合于沒(méi)有取栓技術(shù)的中小卒中中心，而且此前臨床研究已經(jīng)證實(shí)了靜脈溶栓的有效性；③該結(jié)論仍需要更多的大型臨床研究證實(shí)。

（4）時(shí)間窗重要還是影像學(xué)評(píng)估重要？

時(shí)間窗被認(rèn)為是影響缺血性卒中患者血管內(nèi)治療效果的重要因素。一項(xiàng)匯總了5大臨床研究的Meta分析結(jié)果表明，越早接受血管內(nèi)治療聯(lián)合藥物治療的患者，3個(gè)月的殘疾程度越低。如果血管內(nèi)治療在發(fā)病7.3 h以后開(kāi)始，則血管內(nèi)治療聯(lián)合藥物治療相對(duì)于單純藥物治療的優(yōu)勢(shì)失去統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。然而，最近在第三屆歐洲卒中大會(huì)上公布的一項(xiàng)針對(duì)影像學(xué)與臨床不匹配的醒后卒中和晚呈現(xiàn)卒中的研究（Diffusion Weighted Imaging or Computerized Tomography Perfusion Assessment With Clinical Mismatch in the Triage of Wake Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention，DAWN）結(jié)果則顯示出了臨床和影像學(xué)評(píng)估的重要性。研究者篩選出癥狀發(fā)作6 h后利用影像檢查和臨床評(píng)分確定“目標(biāo)不匹配（target mismatch）”的患者。如果患者梗死核心較小且有美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）得分的數(shù)據(jù)，則被篩選出來(lái)納入到研究中，并隨機(jī)分配至血栓切除術(shù)組或?qū)φ战M。但具體的納入要求隨年齡而變化：若患者年齡＞80歲，NIHSS評(píng)分需要＞10分，梗死核心體積＜21 ml；若患者年齡＜80歲，要求NIHSS評(píng)分＞10分，核心體積＜31 ml或者NIHSS評(píng)分＞20分，核心體積＜51 ml。數(shù)據(jù)安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)建議這項(xiàng)研究提前中止，因?yàn)檠ㄇ谐g(shù)組的患者顯著獲益。研究結(jié)果表明，即使超出時(shí)間窗，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格臨床和影像評(píng)估選擇的患者，仍可能從血管內(nèi)治療中顯著獲益。因此，時(shí)間是一個(gè)相對(duì)概念，在影像學(xué)的幫助下，可以嘗試擴(kuò)大時(shí)間窗下行血管內(nèi)治療。

（5）血管內(nèi)治療手術(shù)中應(yīng)選擇局部麻醉還是全身麻醉？

圍手術(shù)期鎮(zhèn)靜模式的選擇目前也存在爭(zhēng)議，包括全身麻醉聯(lián)合氣管插管，清醒鎮(zhèn)靜或局部麻醉無(wú)氣管插管。全身麻醉聯(lián)合氣管插管的優(yōu)勢(shì)在于能夠減輕疼痛、焦慮、躁動(dòng)和活動(dòng)，誤吸風(fēng)險(xiǎn)較低，而清醒鎮(zhèn)靜可以節(jié)約時(shí)間、保持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，且呼吸機(jī)相關(guān)并發(fā)癥較低。一項(xiàng)針對(duì)血管內(nèi)治療急性缺血性卒中的多中心隨機(jī)臨床研究（Multicenter Randomized CLinical trial of Endovascular treatment for Acute ischemic stroke in the Netherlands，MR CLEAN）的事后分析顯示，清醒鎮(zhèn)靜的患者比全身麻醉患者獲得良好預(yù)后的可能性更高[11]。不過(guò)由于其是回顧性分析的性質(zhì)，導(dǎo)致基線數(shù)據(jù)不均衡，因此證據(jù)等級(jí)較低。2016年11月，SIESTA研究結(jié)果在JAMA上發(fā)表，目的在于探討在早期神經(jīng)功能改善方面清醒鎮(zhèn)靜是否優(yōu)于全身麻醉[12]。清醒鎮(zhèn)靜與氣管插管麻醉在卒中血管內(nèi)治療中的研究（Sedation vs Intubation for Endovascular Stroke TreAtment，SIESTA）為一項(xiàng)單中心、隨機(jī)平行分組、開(kāi)放標(biāo)簽、盲法終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)。從2014年4月-2016年2月共納入150例前循環(huán)急性缺血性卒中、NIHSS評(píng)分＞10分、頸內(nèi)動(dòng)脈和（或）大腦中動(dòng)脈閉塞的患者。取栓時(shí)隨機(jī)采取氣管插管全身麻醉（n=73）或非氣管插管清醒鎮(zhèn)靜（n=77）。主要終點(diǎn)為24 h后早期神經(jīng)功能（NIHSS評(píng)分）改善。次要終點(diǎn)為3個(gè)月后改良Rankin量表（modified Rankin Score，mRS）、死亡率和圍手術(shù)期各項(xiàng)可行性和安全性參數(shù)。結(jié)果顯示全身麻醉組和清醒鎮(zhèn)靜組主要終點(diǎn)沒(méi)有顯著性差異。在預(yù)先設(shè)定的47項(xiàng)二級(jí)終點(diǎn)中，41項(xiàng)沒(méi)有顯著性差異。全身麻醉組功能獨(dú)立（3個(gè)月mRS 0～2分）的比例顯著高于清醒鎮(zhèn)靜組（37.0% vs 18.2%，P=0.01），因此作者認(rèn)為，前循環(huán)急性缺血性卒中血栓切除術(shù)期間清醒鎮(zhèn)靜相比全身麻醉沒(méi)有明顯改善24 h神經(jīng)功能狀態(tài)，該研究結(jié)果沒(méi)有發(fā)現(xiàn)清醒鎮(zhèn)靜的優(yōu)勢(shì)。在真實(shí)世界中，麻醉方式的選擇應(yīng)根據(jù)醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)、患者的情況以及卒中中心與麻醉科配合程度等綜合考慮決定。

（6）區(qū)域化急救流程的改進(jìn)是取栓技術(shù)順利實(shí)施的另外一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，究竟采用什么樣的模式是最理想的模式？

由美國(guó)美敦力公司發(fā)起的急性缺血性卒中血栓切除裝置系統(tǒng)評(píng)價(jià)（Systematic Evaluation of Patients Treated With Neurothrombectomy Devices for Acute Ischemic Stroke，STRATIS）登記是一項(xiàng)前瞻性、多中心、觀察性、單臂注冊(cè)研究，納入發(fā)病8h以內(nèi)的合并有大血管閉塞的急性缺血性卒中患者，其目的是為了呈現(xiàn)“真實(shí)世界的情況”，無(wú)任何特殊成像要求、年齡限制及技術(shù)限制。STRATIS研究入組的984例患者中，有539例患者直接送達(dá)高級(jí)卒中中心接受取栓治療，有445例從初級(jí)卒中中心轉(zhuǎn)院至高級(jí)卒中中心再接受取栓治療，結(jié)果顯示術(shù)前轉(zhuǎn)院的患者發(fā)病到血管再通時(shí)間明顯延長(zhǎng)，90 d臨床預(yù)后較差。這一研究結(jié)果提示我們，患者發(fā)病后直接送達(dá)能夠行取栓治療的卒中中心更可能獲益，下一步我們需培訓(xùn)更多能夠?qū)嵤┤∷夹g(shù)的卒中中心。但是從中國(guó)目前情況來(lái)看，實(shí)施起來(lái)仍存在困難，大的卒中中心救治流程不通暢，沒(méi)有充足的床位，而小醫(yī)院又不具備取栓治療的條件。

除了以上幾個(gè)較大方面的問(wèn)題外，還有很多問(wèn)題需要臨床回答，如動(dòng)脈遠(yuǎn)端閉塞是否行取栓治療，梗死面積大的患者是否能從取栓治療中獲益，取栓術(shù)中以及取栓術(shù)后是否都需要應(yīng)用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑如替羅非班等藥物，取栓后是否立即啟動(dòng)雙聯(lián)抗血小板治療，取栓后是否需要強(qiáng)化他汀治療，是否需要研究腦保護(hù)藥物對(duì)取栓的輔助作用等等，都需要更多的臨床研究來(lái)回答。

我們也看到，更多接近真實(shí)世界的大型臨床研究正在開(kāi)展。最新兩項(xiàng)公司發(fā)起的真實(shí)世界的研究顯示其結(jié)果與已經(jīng)發(fā)表的幾大臨床研究相似，其中一項(xiàng)是美國(guó)史塞克公司發(fā)起的急性大血管閉塞缺血性卒中血管再通（Thrombectomy REvascularization of large Vessel Occlusions in acute ischemic stroke，TREVO）登記研究，是一項(xiàng)全球性多中心前瞻性單臂研究，有100多家中心參加，計(jì)劃入組2000例患者，目前已經(jīng)入組1000多例，從目前的初步結(jié)果看其安全性和有效性都與臨床研究結(jié)果相似。另外一項(xiàng)是前述的STRATIS研究，結(jié)果顯示真實(shí)世界中血管造影結(jié)果及臨床結(jié)局，均不劣于之前數(shù)據(jù)庫(kù)中患者水平（除MR CLEAN之外的4大臨床研究）。相信將會(huì)有更多的研究結(jié)果幫助我們一一解開(kāi)這些謎題。

急性缺血性卒中的血管內(nèi)治療是一項(xiàng)振奮人心的里程碑式革新，是一個(gè)新治療時(shí)代的開(kāi)始，但同時(shí)我們也面臨著新的問(wèn)題和挑戰(zhàn)，距離這一技術(shù)的成熟和普及還有很長(zhǎng)的路要走。

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2 中國(guó)卒中學(xué)會(huì)，中國(guó)卒中學(xué)會(huì)神經(jīng)介入分會(huì)，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)卒中預(yù)防與控制專業(yè)委員會(huì)介入學(xué)組. 急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國(guó)指南2015[J]. 中國(guó)卒中雜志，2015，10(7)：590-606.

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