周圍神經(jīng)損傷后的再生微環(huán)境以及瘢痕形成

葉華隆 綜述 張少成 劉 芳 審校

周圍神經(jīng)損傷后的再生微環(huán)境以及瘢痕形成

葉華隆 綜述 張少成 劉 芳 審校

周圍神經(jīng)損傷在臨床上十分常見。與中樞神經(jīng)不同，周圍神經(jīng)損傷后有一定的修復(fù)再生能力。本文就周圍神經(jīng)損傷后再生微環(huán)境的變化，以及瘢痕形成的相關(guān)因素進行文獻綜述。

周圍神經(jīng)微環(huán)境瘢痕形成

周圍神經(jīng)損傷后，在一定的情況下是可以再生的[1]。神經(jīng)功能的恢復(fù)與損傷的嚴(yán)重程度和類型相關(guān)。如果只是輕微擠壓傷，神經(jīng)的膜性結(jié)構(gòu)未受到影響，恢復(fù)較好。但當(dāng)神經(jīng)部分或完全橫斷傷時，修復(fù)后神經(jīng)功能恢復(fù)較差，幾乎不可能完全恢復(fù)到正常水平[2]。神經(jīng)損傷后的再生要經(jīng)歷軸突再生通道和再生微環(huán)境的建立、軸突芽出和延伸、靶細胞的神經(jīng)再支配、再生軸突髓鞘化成熟等一系列過程。很多因素均可影響到周圍神經(jīng)的修復(fù)和再生，如：手術(shù)縫合的方式、軸突再生微環(huán)境[3]、局部的黏連瘢痕形成、吻合口的張力、局部軟組織條件等。其中，周圍再生微環(huán)境和局部瘢痕黏連尤為重要，是影響周圍神經(jīng)功能恢復(fù)的重要因素。本文就周圍神經(jīng)損傷后再生微環(huán)境的變化和瘢痕形成的相關(guān)研究進行綜述。

1 周圍神經(jīng)損傷后再生微環(huán)境的變化

1.1 神經(jīng)營養(yǎng)因子

周圍神經(jīng)損傷后，神經(jīng)軸突、靶組織、成纖維細胞、施萬細胞（Schwann cells，SCs）等會產(chǎn)生一類具有多種活性、通過與靶細胞表面特定受體結(jié)合，進而發(fā)揮其生理效應(yīng)的多肽類物質(zhì)，稱為神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTFs）[4]?？煞譃?大類：①神經(jīng)營養(yǎng)素，包括神經(jīng)生長因子（Nerve growth factor，NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Brain derived neurotrophic factor，BDNF）、神經(jīng)營養(yǎng)素-3（Neurotrophin-3，NT-3）、神經(jīng)營養(yǎng)素-4/5（Neurotrophin-4/5，NT-4/5），以及源自非哺乳動物的神經(jīng)營養(yǎng)素-6（Neurotrophin-6，NT-6）、神經(jīng)營養(yǎng)素-7（Neurotrophin-7，NT-7），它們間有多個氨基酸同源，均可與p75低親和力受體結(jié)合。②神經(jīng)細胞分裂素，包括睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子（Ciliary neurotrophic factor，CNTF）、白細胞介素-1、3、6（Interleukin IL-1,3,6）等，其中CNTF最具代表性。③成纖維細胞生長因子（Fibroblast growth factor，F(xiàn)GF），以及其他神經(jīng)營養(yǎng)因子如膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Glial cell-line derived neurotrophic factor，GDNF）、胰島素樣生長因子（Insulin-like growth factor，IGF）等。大量研究表明，神經(jīng)生長因子可以促進神經(jīng)再生，通過細胞內(nèi)傳導(dǎo)途徑，激活相關(guān)活化分子，并且調(diào)控施萬細胞增殖分化、受體p75的表達，引導(dǎo)加快軸突生長[5]，促進運動神經(jīng)元從終板發(fā)芽[6]，保護受損神經(jīng)元，使神經(jīng)細胞從可逆性變性狀態(tài)向再生狀態(tài)轉(zhuǎn)變。其中，GDNF為目前發(fā)現(xiàn)的生物活性最強的運動神經(jīng)元營養(yǎng)因子。它對胚胎大鼠運動神經(jīng)元的存活效應(yīng)比腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子高75倍，比CNTF高650倍[7]。危蕾等[8]制作大鼠股神經(jīng)缺損模型，結(jié)果表明外源性GDNF能緩解損傷神經(jīng)的近側(cè)端纖維潰變，促進更多的前角神經(jīng)元軸突再生。外源性給予的GDNF能經(jīng)受體介導(dǎo)大量的逆向軸漿運輸至胞體，發(fā)揮其神經(jīng)營養(yǎng)作用，并且外源性GDNF能減少修復(fù)側(cè)脊髓前角神經(jīng)元死亡的數(shù)目，降低前角神經(jīng)元中膽堿酯酶及酸性磷酸酶變化的幅度，有利于前角神經(jīng)元軸突的再生。楊晨等[9]制作SD大鼠坐骨神經(jīng)電損傷模型，發(fā)現(xiàn)持續(xù)表達GDNF的脂肪間充質(zhì)干細胞組的神經(jīng)功能恢復(fù)，明顯優(yōu)于GDNF組以及單純脂肪間充質(zhì)干細胞組。Marquardt等[10]通過四環(huán)素轉(zhuǎn)導(dǎo)的施萬細胞，持續(xù)表達GDNF。在脫細胞同種異體移植物橋接3 cm坐骨神經(jīng)缺損的遠端移植GDNF-SCs，結(jié)果顯示，持續(xù)表達6周GDNF組動物的神經(jīng)組織學(xué)，以及腓腸肌、脛骨前肌肉質(zhì)量，均優(yōu)于4周及8周組動物?？梢?，神經(jīng)營養(yǎng)因子可以提高軸突再生以及神經(jīng)功能的恢復(fù)效果。

1.2 免疫反應(yīng)

神經(jīng)損傷后，免疫反應(yīng)的發(fā)生可能有以下3種途徑[11]：神經(jīng)損傷后血-神經(jīng)屏障被破壞，神經(jīng)性抗原漏出后被引流至鄰近的淋巴結(jié)中，刺激免疫細胞，產(chǎn)生特異性抗體，進入血液后作用于神經(jīng)內(nèi)細胞，引起免疫反應(yīng)的發(fā)生；神經(jīng)損傷后，神經(jīng)實質(zhì)內(nèi)的抗原遞呈細胞（Antigen presentation cell，APC）攝取神經(jīng)性抗原后在細胞膜上表達MHCⅡ類抗原并遞呈給神經(jīng)內(nèi)的T細胞，激活免疫反應(yīng)；神經(jīng)損傷后，神經(jīng)實質(zhì)內(nèi)的APC攝取神經(jīng)性抗原后，通過神經(jīng)內(nèi)微血管內(nèi)皮細胞遞呈給血循環(huán)的T細胞，激活免疫反應(yīng)后產(chǎn)生神經(jīng)特異性抗體，引起自身免疫反應(yīng)，影響神經(jīng)再生。周圍神經(jīng)損傷后引起的免疫反應(yīng)對神經(jīng)的修復(fù)和再生起著抑制作用。免疫反應(yīng)的程度和神經(jīng)損傷的嚴(yán)重性成正比關(guān)系。神經(jīng)損傷越嚴(yán)重，免疫反應(yīng)就越強烈，反之，將減弱神經(jīng)再生能力和神經(jīng)的功能恢復(fù)。

他克莫司，即FK506，是一種常用的免疫抑制劑藥物，對神經(jīng)再生有促進作用。Bavetta等[12]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)K506很可能通過限制CaN的磷脂酶活性來發(fā)揮神經(jīng)的保護作用。而且，Becker等[13]在脛神經(jīng)擠壓傷和橫斷傷模型中應(yīng)用FKBP12的兩種配體FK506（有CaN抑制活性）和V-10367（無CaN抑制活性），發(fā)現(xiàn)FKBP12-FK506的復(fù)合物對免疫反應(yīng)的抑制促進了神經(jīng)再生，而FKBP12-V-10367卻無此作用。

王慶武等[14]發(fā)現(xiàn)，在大鼠坐骨神經(jīng)損傷模型中，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的實驗組免疫球蛋白IgG較對照組少，而且，隨著時間延長，其IgG減少的速度也比對照組快。術(shù)后實驗組大鼠坐骨神經(jīng)功能恢復(fù)也較快，在光鏡和電鏡下的神經(jīng)結(jié)構(gòu)恢復(fù)較完整。說明糖皮質(zhì)激素能夠通過減少免疫球蛋白IgG的沉積來減輕損傷神經(jīng)局部的免疫反應(yīng)，進而改善神經(jīng)的再生微環(huán)境。

熊革等[15]發(fā)現(xiàn)免疫抑制劑（環(huán)孢素A、FK506、甲基強的松龍）可延緩周圍神經(jīng)損傷后IL-1β、TNF-α、INF-γ和MIF的表達峰值，并可明顯延長其表達時間。因此，認(rèn)為免疫抑制劑促進周圍神經(jīng)的再生作用，不僅是一種藥物對神經(jīng)的刺激作用，還可以作用于免疫系統(tǒng)，進而影響復(fù)雜的炎性細胞網(wǎng)絡(luò)來發(fā)揮作用。

1.3 炎癥反應(yīng)

當(dāng)周圍神經(jīng)損傷后隨即就開始華勒變性，損傷神經(jīng)遠端的軸突在細胞骨架顆?；澜馇斑€可保持完整若干天[16]。在神經(jīng)損傷的最初24 h，施萬細胞通過降低髓鞘堿性蛋白來脫髓鞘，而后巨噬細胞從血管中移行至損傷處[17]。實際上，在華勒變性期間，施萬細胞和巨噬細胞吞噬變性的髓鞘，以及產(chǎn)生細胞因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子，對神經(jīng)再生起著很重要的作用，而炎癥反應(yīng)也主要和巨噬細胞相關(guān)。初級感覺神經(jīng)元、施萬細胞以及巨噬細胞之間的信號通路十分復(fù)雜，細胞因子和趨化因子是其中的重要組成部分[18]。有研究關(guān)注了在華勒變性期間的炎癥反應(yīng)。許多不同的因子由施萬細胞和巨噬細胞產(chǎn)生，并在周圍神經(jīng)的變性和再生中扮演重要角色。損傷處活化的神經(jīng)膠質(zhì)細胞釋放促進或抑制炎癥反應(yīng)的細胞因子[17]。促炎性因子（白介素-1、白介素-2、白介素-6以及TNF）主要在華勒變性的第一階段產(chǎn)生，促進神經(jīng)損傷后2～3 d巨噬細胞的募集，而抑炎性因子（白介素-10和TGF-β）在巨噬細胞募集后產(chǎn)生并且衰減炎癥反應(yīng)[19]。

TNF-a在周圍神經(jīng)或中樞神經(jīng)損傷后能夠調(diào)控炎癥反應(yīng)，激活以及級聯(lián)放大其他細胞因子和神經(jīng)生長因子。在周圍神經(jīng)損傷后，施萬細胞、巨噬細胞以及肥大細胞立即產(chǎn)生內(nèi)源性TNF-a，而病變部位迅速增加的TNF-a又可以募集大量的巨噬細胞[20]。Shubayev等[21]在敲除TNF-a以及MMP-9基因的大鼠坐骨神經(jīng)損傷模型中發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞在損傷處的聚集減少了。巨噬細胞能夠吞噬變性髓磷脂，協(xié)同改造神經(jīng)內(nèi)膜環(huán)境以及細胞外基質(zhì)。Liefner等[22]在TNF-a缺失的大鼠坐骨神經(jīng)橫斷模型中，發(fā)現(xiàn)巨噬細胞聚集減少會延遲髓磷脂的清除。Uncini等[23]發(fā)現(xiàn)，在大鼠坐骨神經(jīng)損傷模型中注射TNF-a，會破壞血神經(jīng)屏障，并引起滲出性炎癥。

周圍神經(jīng)損傷過程中另一個非常重要的促炎性因子就是IL-1。主要成員為IL-1α、IL-1β和IL-1拮抗劑。IL-1α、IL-1β為重要的炎性介質(zhì)，能通過增加細胞前列腺素的合成發(fā)揮致炎作用。在周圍神經(jīng)未損傷時，IL-1α mRNA恒定表達，但不合成IL-1α蛋白。神經(jīng)損傷后，與軸突失去緊密聯(lián)系的施萬細胞能在5～6 h后上調(diào)IL-1α mRNA和IL-1α蛋白[19]。IL-1α可以誘導(dǎo)成纖維細胞聚集在損傷處并產(chǎn)生IL-6。IL-6屬于神經(jīng)營養(yǎng)因子，可以促進炎癥反應(yīng)，在急性炎癥反應(yīng)中起重要的作用。它能夠增強T細胞活性，并且作用于施旺細胞，通過上調(diào)促炎性反應(yīng)基因和免疫蛋白酶亞基，參與周圍神經(jīng)的再生[24]。有實驗證實，IL-6能夠磷酸化Na+-K+-Cl-轉(zhuǎn)體，進而維持神經(jīng)細胞內(nèi)Cl-含量，對神經(jīng)損傷后的再生起到促進作用[25]。

軸突損傷后，以白細胞為主的炎性細胞遷入神經(jīng)遠端和損傷神經(jīng)元胞體周圍，有利于清除變性壞死的施萬細胞、髓鞘碎片，以及IL-6等促炎性因子的神經(jīng)保護再生作用，均顯示著炎癥反應(yīng)與神經(jīng)再生的輕度正相關(guān)關(guān)系。但eare等[26]認(rèn)為，神經(jīng)損傷處長時間的炎癥反應(yīng)，會阻礙施萬細胞的增殖，從而不利于軸突再生。α黑素細胞刺激素可以抑制原代培養(yǎng)大鼠施旺細胞NF-κB轉(zhuǎn)錄因子的激活，從而發(fā)揮抗炎特性，對神經(jīng)再生起到促進作用。

2 周圍神經(jīng)損傷后瘢痕的形成與抑制

在創(chuàng)傷修復(fù)過程中，瘢痕形成是重要的過程，同時也是自然產(chǎn)物。但是，在神經(jīng)的再生過程中，瘢痕會阻礙近端軸突向遠端生長。神經(jīng)損傷后，損傷和異物反應(yīng)會誘導(dǎo)肥大細胞和組織間質(zhì)細胞釋放組織胺、凝血酶等；同時，間質(zhì)組織內(nèi)的多種成分，如膠原纖維，彈力纖維等，在神經(jīng)損傷后可導(dǎo)致滲出，出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)水腫。水腫將進一步導(dǎo)致成纖維細胞和巨噬細胞進入神經(jīng)內(nèi)，形成纖維化。纖維細胞浸潤，新生毛細血管和成纖維蛋白最后形成了瘢痕組織。同時，再生的軸突被瘢痕組織阻礙，增生紊亂，和瘢痕組織混雜一起形成神經(jīng)瘤，而遠端施萬細胞的增生則可能形成神經(jīng)膠質(zhì)瘤[27]。吻合口處的瘢痕，將會導(dǎo)致神經(jīng)外膜與周圍肌肉結(jié)締組織的黏連，進一步影響神經(jīng)周圍的血供。所有這些都將嚴(yán)重影響神經(jīng)的再生和功能恢復(fù)。

神經(jīng)兩斷端吻合不良、縫線損傷，以及異物反應(yīng)，是造成瘢痕的重要原因[28]。Siemionow等[29]將12只路易斯大鼠分為兩組，分別采用常規(guī)縫合和改良神經(jīng)套管縫合，發(fā)現(xiàn)改良神經(jīng)套管縫合能夠提供良好的斷端吻合，減少吻合口處異物及軸漿外溢，減少瘢痕形成，有利于軸突在一個較封閉的內(nèi)環(huán)境下再生。1982年，Lundborg等首次提出了神經(jīng)再生室的概念，認(rèn)為神經(jīng)損傷后，在兩斷端以及組織間隙中會聚集一些神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)、巨噬細胞、淋巴細胞以及細胞外基質(zhì)成分，對神經(jīng)再生起到重要作用。

許多藥物，包括皮質(zhì)類固醇類[30]、透明質(zhì)酸[31]、羊水[32]等，通過抗炎、減少成纖維細胞的膠原合成、形成物理屏障等方式，對神經(jīng)再生過程中的瘢痕形成具有一定的抑制作用。

在周圍神經(jīng)手術(shù)過程中，建造一個保護性的神經(jīng)鞘管來隔離神經(jīng)與周圍組織，不僅可以改善神經(jīng)功能恢復(fù)，還可以減少纖維化，以及神經(jīng)與周圍組織的黏連[33]。各式各樣的材料已經(jīng)被用于制作神經(jīng)鞘管，包括硅膠片[34]、自體以及同種異體靜脈[35]、豬細胞外基質(zhì)[33]、膠原蛋白[36]等。絕大多數(shù)的研究都是在大鼠坐骨神經(jīng)損傷模型或人正中神經(jīng)手術(shù)中進行。這些材料各有利弊。然而，理想的神經(jīng)鞘管材料應(yīng)該具備抑制瘢痕形成、防止神經(jīng)黏連、維持神經(jīng)生長、最小化炎癥以及免疫反應(yīng)的作用，并且在神經(jīng)生長過程中防止對神經(jīng)形成壓迫[37]。目前，仍然沒有一種材料可以保證神經(jīng)生長，并防止術(shù)后黏連。因此，有必要繼續(xù)探索一種簡便易得的神經(jīng)保護材料，以更好地促進受損神經(jīng)的功能恢復(fù)。

3 展望

神經(jīng)損傷后產(chǎn)生的神經(jīng)營養(yǎng)因子、免疫炎癥反應(yīng)，以及局部瘢痕黏連的形成等，對周圍神經(jīng)的再生和功能的恢復(fù)，起著促進或抑制作用。進一步深入研究神經(jīng)再生的微環(huán)境、免疫炎癥反應(yīng)的調(diào)控，以及瘢痕的形成，可以為周圍神經(jīng)損傷的修復(fù)提供可靠的依據(jù)。

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B

1673-0364（2017）02-0109-04

2016年11月20日；

2016年12月29日）

10.3969/j.issn.1673-0364.2017.02.015

200433上海市第二軍醫(yī)大學(xué)第一附屬長海醫(yī)院（葉華隆，張少成）；200433上海市第二軍醫(yī)大學(xué)解剖教研室（劉芳）。

【Summary】Peripheral nerve injury is very common in clinic.Different from the central nervous system,peripheral nerve has a certain regenerative capacity.In this paper,the changes of the regeneration microenvironment and scarring associated factors after peripheral nerve injury were all reviewed.