Ⅱ型神經(jīng)纖維瘤病治療策略

陳立華 徐如祥

Ⅱ型神經(jīng)纖維瘤病治療策略

陳立華 徐如祥

神經(jīng)纖維瘤病是源于神經(jīng)嵴細(xì)胞分化異常而導(dǎo)致的多系統(tǒng)損害的常染色體顯性遺傳性疾病，常累及神經(jīng)、肌肉、骨骼、內(nèi)臟及皮膚。神經(jīng)纖維瘤病是一種先天性發(fā)育不良性疾病，根據(jù)其臨床特點(diǎn)和責(zé)任基因的不同可分為I型（NF1）和Ⅱ型（NF2）兩種類型。與Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病相比，Ⅱ型神經(jīng)纖維瘤病的發(fā)病率更低。約為3/10萬患者發(fā)生前庭神經(jīng)許旺細(xì)胞瘤和其他腫瘤，包括腦膜瘤、室管膜瘤和星形細(xì)胞瘤等以及外周神經(jīng)許旺細(xì)胞瘤。許多患者還可出現(xiàn)晶狀體囊混濁。

神經(jīng)纖維瘤； 遺傳； 腫瘤

一、治療目標(biāo)

Ⅱ型神經(jīng)纖維瘤?。╪eurofibromatosis typeⅡ，NF2）是由遺傳因素所決定的全身性疾病，表現(xiàn)為多發(fā)性顱內(nèi)、脊髓及全身性腫瘤。目前尚無根治手段，故其治療方案亦應(yīng)依據(jù)腫瘤發(fā)生的部位、腫瘤大小和生長速度、每側(cè)耳的聽力水平、聽力保留的可能性[1]，腫瘤對腦干的壓迫和是否存在顱內(nèi)高壓等情況采取個體化的綜合治療方式，還需要多學(xué)科的共同協(xié)作配合。在選擇治療方案時，最佳治療方案的選擇是很困難的。要考慮到患者的的個體差異，年齡、職業(yè)的因素，及NF2多種多樣的表現(xiàn)形式等不同情況有針對地實行個體化評估，采取相應(yīng)的個體化治療措施。

NF2的治療目標(biāo)是：最大限度地發(fā)揮和保留有用的聽力，以最大程度切除腫瘤和保存有用聽力功能為目的[1]，最小限度的神經(jīng)損傷以及最大限度地保證患者生命安全為前提；同時有效地保存面神經(jīng)功能。雙側(cè)聽神經(jīng)瘤治療的理想結(jié)果是全切除腫瘤，或腫瘤生長被完全控制，同時最大限度地保留神經(jīng)功能，至少保留一側(cè)有用的聽力及面神經(jīng)功能，而無嚴(yán)重并發(fā)癥。微創(chuàng)顯微外科手術(shù)是治療NF2前庭神經(jīng)鞘瘤的有效方法，手術(shù)原則是：在保留一側(cè)耳有效聽力、避免發(fā)生雙側(cè)面癱的前提下，盡可能做到腫瘤全切除，提高患者長期生存質(zhì)量[2]。隨著現(xiàn)代微創(chuàng)治療技術(shù)的不斷進(jìn)步，應(yīng)盡可能達(dá)到腫瘤完全切除和保存有效聽力二者的完美統(tǒng)一。制定NF2治療原則和方案時，首先要防治腦干受壓和顱內(nèi)高壓等威脅生命的并發(fā)癥，其次要考慮盡可能保留一側(cè)耳有實用聽力和盡可能避免雙側(cè)面癱。避免面聽神經(jīng)的損傷在NF2治療中尤為重要，術(shù)中不應(yīng)過份強(qiáng)調(diào)腫瘤徹底切除。

二、治療方案選擇原則

（一）根據(jù)腫瘤大小選擇治療方案

雖然前庭神經(jīng)鞘瘤的自然病程（腫瘤生長方式、平均腫瘤增長率）仍存在不確定性，影響生長的因素也很多。但NF2是進(jìn)展性疾病，腫瘤的生長也是侵襲性的[1]。Plotkin等[3]回顧性分析120例NF2，共200個前庭神經(jīng)鞘瘤，發(fā)現(xiàn)聽力下降率在第1、2、3年分別為5%、13%、16%；而腫瘤的增長率在第1、2、3年分別是31%、64%、79%，無論是腫瘤的體積還是聽力水平都是進(jìn)展性的惡化。

（二）根據(jù)聽力水平選擇治療方案

每例NF2是獨(dú)一無二的，保存聽力方法必須量身定制，才能獲得最佳的聽力保護(hù)[4]。對于雙側(cè)聽神經(jīng)瘤來說，盡管現(xiàn)在目前顯微神經(jīng)外科已取得了很大的進(jìn)步，但仍然存在著雙側(cè)聽力喪失及雙側(cè)面癱的風(fēng)險，故治療方案的選擇上應(yīng)該慎重。對于最后有聽力一側(cè)的腫瘤采取部分切除手術(shù)而不一定要強(qiáng)求全部切除，以爭取保留患者的耳蝸神經(jīng)功能。術(shù)后對殘余腫瘤再行放射外科治療。各治療方式的選擇權(quán)衡必須考慮到這些患者最終將不可避免的發(fā)生雙側(cè)聽力障礙，外科手術(shù)只是切除病灶緩解癥狀。因此，要根據(jù)患者的聽力水平綜合選擇最佳的治療模式。

（三）根據(jù)其它腫瘤的臨床癥狀決定

NF2多發(fā)性腫瘤。目前，針對NF2的各治療方式的，都只能切除或縮小病灶體積，緩解臨床癥狀，而無法根治該疾病。采用積極的外科治療模式也無法治愈[5]。因此，應(yīng)根據(jù)NF2腫瘤所在的部位和引起臨床癥狀的危害性選擇治療模式。

三、治療措施

NF2治療的難點(diǎn)在于腫瘤分布廣泛，而且聽神經(jīng)瘤往往引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，如聽力喪失及面癱，繼而出現(xiàn)暴露性角膜炎，嚴(yán)重的往往失明。目前，NF2的治療方法主要包括顯微外科手術(shù)切除、立體定向伽馬刀放射外科治療和隨訪觀察。

（一）隨訪觀察

1.觀察內(nèi)容。適用于病灶小、高齡,以及治療意愿不強(qiáng)的患者。病灶較小時，雖然暫時無重要功能受損或威脅生命，仍應(yīng)密切隨訪觀察，觀察內(nèi)容包括MRI復(fù)查、聽力及眼部的?？茩z查；同時，進(jìn)行必要的心理疏導(dǎo)，坦然面對疾病，不要輕言放棄，積極配合治療。若原有癥狀加重或出現(xiàn)新發(fā)癥狀，應(yīng)及時行MRI檢查，監(jiān)測腫瘤的生長。Kontorinis等[6]回顧性分析56例（89側(cè)耳）NF2經(jīng)保守治療后聽力變化，內(nèi)容包括純音測聽、言語識別率（speech discrimination scores，SDS）、有效聽力（A、B）和MRI測量腫瘤大小，平均隨訪時間為7年（0.8～21年），發(fā)現(xiàn)純音平均閾值逐漸增加，右側(cè)耳平均年增長率為1.3分貝（P=0.0003），左耳為2 dB（P=0.0009）。右、左側(cè)耳SDS平均年下降率分別為1.3%和0.34%。但保守治療過程中，聽力閾值的增加非常緩慢，有效聽力可以保持相當(dāng)長的時間，有效聽力的平均保持時間為7.6年（2.7～19.3年），使得保守治療值得考慮。

NF2患者約半數(shù)伴有腦膜瘤、其它顱神經(jīng)腫瘤，或椎管內(nèi)腫瘤，伴發(fā)有其它腫瘤的NF2患者若無未引起明顯的臨床癥狀，可選擇隨訪觀察。Nowak等[7]報道34例NF2伴發(fā)118個腦膜瘤，發(fā)現(xiàn)時只有7例中的8個腦膜瘤是有癥狀的，腫瘤體積的增長，瘤周水腫及腫瘤位于顱底的腦膜瘤更容易出現(xiàn)癥狀，單因素分析顯示，腫瘤的生長與NF2出現(xiàn)癥狀的年齡、腫瘤的體積有關(guān)，年齡越小、腫瘤越大增長越快，也與瘤周是否存在腦水腫和顱內(nèi)非前庭神經(jīng)鞘瘤有關(guān)。然而，NF2伴發(fā)的腦膜瘤比非NF2腦膜瘤表現(xiàn)出明顯的更高的增長速度。因此，對于NF2伴發(fā)的腫瘤亦應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測。

2.臨床篩查。對存在NF2危險性的患者，提倡較早進(jìn)行臨床篩查確認(rèn)或排除。

篩查內(nèi)容：純音測聽檢查：NF2的純音測聽表現(xiàn)為高頻受累的感音神經(jīng)性聾，語言分辨率差。發(fā)病早期可出現(xiàn)ABR的波Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ的潛伏期延長，Ⅰ～Ⅲ、Ⅰ～Ⅳ波間期亦延長，嚴(yán)重時各波消失；腦干聽覺誘發(fā)電位 （auditory brainstem response，ABR）：ABR可作為雙側(cè)聽神經(jīng)瘤的初篩方法，可輔助早期診斷。但腫瘤較小時，其敏感性較低，準(zhǔn)確率僅25%～30%；增強(qiáng)MRI：增強(qiáng)MRI掃描是診斷NF2多發(fā)、多形性顱內(nèi)和脊髓腫瘤的金標(biāo)準(zhǔn)，早期發(fā)現(xiàn)無任何臨床癥狀的顱內(nèi)和椎管內(nèi)的小腫瘤，直徑l～2mm的內(nèi)聽道內(nèi)腫瘤亦可明確診斷，診斷率＞90%。早期MRI檢查可以早期發(fā)現(xiàn)腫瘤、早期治療，提高聽力保留率；全脊髓的MRI掃描

篩查人群：具有NF2危險因素者：有非對稱的聽力下降和NF2其他癥狀（多發(fā)性顱神經(jīng)癥狀、椎管壓迫癥），因為有約一半的NF2是非遺傳性，沒有NF2家族史；或雖然聽力正常，但有NF2家族史；＜30歲的單側(cè)聽神經(jīng)瘤患者；影像學(xué)提示有多發(fā)性、多類型顱內(nèi)和脊髓腫瘤；NF2的下一代，應(yīng)接受遺傳學(xué)檢測和長期的家系隨訪調(diào)查，以期早期發(fā)現(xiàn)、早期治療。出生后不久均應(yīng)每年進(jìn)行眼科檢查；7歲后須進(jìn)行神經(jīng)科檢查（1次/年）、聽力學(xué)檢查（2次/年）、MRI掃描（1次/年），及時發(fā)現(xiàn)腫瘤并對病情進(jìn)行評估。非鑲嵌型NF2的父母，突變基因有50%的機(jī)率遺傳于下一代；繼承父母異常NF2腫瘤抑制基因的子女，有95%的機(jī)率患雙側(cè)聽神經(jīng)瘤。

（二）手術(shù)治療

手術(shù)切除腫瘤適用于絕大多數(shù)雙側(cè)聽神經(jīng)瘤、伴發(fā)的椎管內(nèi)腫瘤、非聽神經(jīng)瘤性的顱內(nèi)其它腫瘤。NF2手術(shù)治療面臨的主要困難是在不過度增加面癱的前提下，如何保留有用的聽力，同時提高腫瘤的切除程度，消除對腦干的壓迫和改善生活質(zhì)量。NF2的手術(shù)方案的制定應(yīng)當(dāng)優(yōu)先考慮手術(shù)的保護(hù)，術(shù)前務(wù)必完善聽力學(xué)檢查，詳細(xì)評價雙耳的聽力功能，選擇個體化治療方案[8]。雙側(cè)聽神經(jīng)瘤術(shù)后造成聽力損害和面癱的發(fā)生率比單側(cè)聽神經(jīng)瘤高，且NF2發(fā)病年齡較小，正值患者學(xué)習(xí)和工作的重要時間，如果治療不當(dāng)會造成雙側(cè)耳聾和面癱，對患者的生活產(chǎn)生嚴(yán)重的影響。對僅殘存單側(cè)聽力的NF2患者，針對聽力側(cè)的手術(shù)應(yīng)盡量延后。因此，雙側(cè)聽神經(jīng)瘤的手術(shù)指征，應(yīng)根據(jù)雙耳聽力、腫瘤的大小和生長速度制定最佳手術(shù)方案，原則是最大限度地保證患者生命安全、保存面神經(jīng)功能、保留有效聽力。

（三）立體定向放射治療

雙側(cè)聽神經(jīng)瘤分期分次手術(shù)，創(chuàng)傷大，部分患者難以接受。伽瑪?shù)秾︼B內(nèi)廣泛性、多發(fā)腫瘤，是一種微創(chuàng)的選擇。但雙側(cè)聽神經(jīng)瘤因腫瘤自兩側(cè)同時壓迫腦干，選擇伽瑪?shù)吨委煹倪m應(yīng)癥要嚴(yán)格限制。總的來說，伽瑪?shù)吨委熆勰[瘤控制率在50%～80%，40%以上的患者可以維持術(shù)前聽力。

1.適應(yīng)證：腫瘤直徑小于2.5 cm，無梗阻性腦積水，無明顯腦組織及神經(jīng)受壓，無顱高壓綜合征表現(xiàn)；兩側(cè)腫瘤均大于2.5 cm以上者，可先行較大側(cè)腫瘤切除后，較小側(cè)腫瘤根據(jù)聽力情況決定伽瑪?shù)?；患者健康狀況不佳，難以耐受手術(shù)，又抵制手術(shù)者。若沒有腦干壓迫和小腦壓迫等癥狀者，可以考慮選擇一次伽瑪?shù)吨委?；若腫瘤較大、風(fēng)險較高，可采用分期伽瑪?shù)吨委煟晃慈谐臍堄嗄[瘤，術(shù)后輔助治療。已經(jīng)有腦干占位效應(yīng)和腫瘤壓迫癥狀者，從保護(hù)面神經(jīng)功能和腫瘤控制率考慮，選擇次全切后行伽瑪馬放療治療，也是值得考慮的選擇方案[9]。

2.伽瑪?shù)兜膬?yōu)點(diǎn)：伽瑪?shù)妒荖F2有效的微侵襲治療方式，對絕大多數(shù)NF2而言，可以控制腫瘤生長速率，延緩聽力喪失的時間，推遲不得不進(jìn)行的外科手術(shù)。在控制前庭神經(jīng)鞘瘤生長和保護(hù)面神經(jīng)功能上有較好的效果，既阻滯腫瘤的生長，甚至縮小腫瘤的體積，又提高面聽神經(jīng)功能保留率。

提供滿意的腫瘤控制率。伽瑪?shù)吨委熀蟮闹饕兓橇鲶w停止生長,甚至腫瘤體積縮小，腫瘤的有效控制率在50%-98%。Rowe等[10]報道92例NF2（122個腫瘤）經(jīng)伽瑪?shù)叮℅KS）治療后，8年的腫瘤控制率為50%。Rowe等[11]報道96例（122個腫瘤）NF2經(jīng)GKS治療后，隨訪8年的結(jié)果表明：腫瘤控制率達(dá)80%。Sharma等[12]報道34例NF2（54個前庭神經(jīng)鞘瘤）經(jīng)GKS治療，腫瘤平均體積3.7 m l（0.1～13.3 ml），腫瘤控制率為87.5%（33.3%的腫瘤縮?。ubach等[13]報道40例（45個聽神經(jīng)瘤）NF2經(jīng)伽瑪?shù)吨委熀?，腫瘤的控制率為98%，其中36%的腫瘤縮小，只有2%的腫瘤增長。Mathieu等[14]對62例Ⅱ型神經(jīng)纖維瘤（共74個聽神經(jīng)瘤）采取伽馬刀治療，腫瘤平均體積為5.67 cm3。結(jié)果顯示，伽馬刀治療后5年、10年及15年腫瘤局部控制率分別為85%、81%和81%。

提供滿意的聽力保護(hù)。Kondziolka等[15]報道GKS治療后，有效聽力保存率為 43%。Sharma等[12]報道聽力保護(hù)率為66.7%。Wowra等[16]認(rèn)為伽瑪?shù)秾F2是一種安全、有效的治療，且聽力及面神經(jīng)功能的保留率比現(xiàn)有的治療技術(shù)高。Subach等[13]報道40例NF2（平均腫瘤體積4.8ml），伽瑪?shù)吨委熐吧写嬗杏寐犃Γ℅ardner-Robertson ClassⅠorⅡ）的14例，術(shù)后6例保留了聽力（占43%）。

提供較高的面神經(jīng)功能保留率。Subach等[13]報道術(shù)前面神經(jīng)功能正常者（H-B1級）的面神經(jīng)功能保留率為81%（25/ 31），三叉神經(jīng)的功能保留率為94%（34/36）。因此，Subach等[13]認(rèn)為立體定向放射外科對NF2是一種安全、有效的治療，聽力的保留率比現(xiàn)有的治療技術(shù)都高。Mathieu等[14]報道62例NF2經(jīng)伽馬刀治療后1年、2年及5年聽力保留率分別為73%、59%和48%，面癱發(fā)生率為8%。Rowe等[11]報道經(jīng)伽瑪?shù)吨委煹?6例（122個腫瘤）NF2，治療3年后聽力保存率達(dá)40%，正常面神經(jīng)功能保存率是95%。該作者認(rèn)為：放射治療是NF2微創(chuàng)的治療方式，對大多數(shù)的腫瘤可控制腫瘤生長而不需要手術(shù)治療。Maniakas和Saliba[17]分析1948～2011年期間、隨訪5年以上的、英文文獻(xiàn)報道的小型前庭神經(jīng)鞘瘤（腫瘤直徑＜2 cm），經(jīng)立體定向放療和顯微外科手術(shù)對聽力和腫瘤控制率的影響，結(jié)果顯示：立體定向放療在聽力保存方面明顯優(yōu)于顯微外科治療（P＜0.01）治療，但長期的腫瘤控制2種治療方法無差異。

3.伽瑪?shù)兜娜秉c(diǎn)：放療非特異性敏感，腫瘤縮小較為困難，腫瘤仍然存在進(jìn)行性生長的風(fēng)險。Subach等[13]報道的40例共45個聽神經(jīng)瘤經(jīng)伽瑪?shù)吨委熀螅谄骄S訪36個月期間，有3例（7%）又接受了手術(shù)切除腫瘤，其中1例因為腫瘤體積增大。Rowe等[10]報道的92例NF2（122個腫瘤）經(jīng)伽瑪?shù)吨委熀螅S訪8年仍然有20%的患者需要進(jìn)一步治療；術(shù)后聽力惡化、暫時性面癱的風(fēng)險。Rowe等[10]報道放療后3年有40%的患者出現(xiàn)聽力惡化，20%出現(xiàn)耳聾；另有5%有面癱的風(fēng)險；照射后更容易使腫瘤發(fā)生粘連，增加了手術(shù)過程中腫瘤和神經(jīng)分離的難度。而神經(jīng)功能保留程度也隨之降低；腫瘤大小受限制：NF2由于雙側(cè)存在腫瘤對腦干的壓迫，選擇伽瑪?shù)吨委煏r一般要求腫瘤直徑＜2.5 cm。腫瘤最大徑＜2 cm且聽力已喪失的患者，選擇采用體定向放射治療療效較好。

（四）綜合治療

NF2為多發(fā)性、多形性腫瘤。因此，治療方案的選擇應(yīng)根據(jù)不同部位、不同性質(zhì)的腫瘤的臨床和影像學(xué)特征，個體化地選擇治療方案。只能選擇手術(shù)治療的則選擇手術(shù)治療，適合于伽瑪治療的選擇伽瑪?shù)吨委煹?，即采用有利于患者的、符合腫瘤類型和特點(diǎn)的綜合治療模式。NF2采用綜合治療，更符合該類腫瘤的病理生理特性。孫健等[18]報道1例Ⅱ型神經(jīng)纖維瘤，患者表現(xiàn)為先后出現(xiàn)的雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤和顱內(nèi)多發(fā)性腦膜瘤和椎管內(nèi)多發(fā)腫瘤，并先后行多次手術(shù)切除神經(jīng)鞘瘤和腦膜膜，以及多次接受伽瑪?shù)吨委?。該例患者?3歲時還能夠生活完全自理，結(jié)果顯示綜合治療方案可有效延緩疾病的發(fā)展，從而達(dá)到提高患者生存質(zhì)量、延長生命之目的。

四、微創(chuàng)手術(shù)治療

（一）手術(shù)入路選擇

NF2前庭神經(jīng)鞘瘤手術(shù)人路的選擇主要取決于患者聽力、腫瘤位置以及術(shù)者的經(jīng)驗，目前常用的手術(shù)入路包括經(jīng)迷路入路、枕下-乙狀竇后入路和經(jīng)中顱底入路[19]。

1.枕下-乙狀竇后經(jīng)內(nèi)聽道入路：乙狀竇后入路是普遍采取的手術(shù)徑路。優(yōu)點(diǎn)是可充分暴露腦橋小腦角區(qū)，術(shù)中多方面暴露腦干和橋小腦角結(jié)構(gòu)，術(shù)者可直視小腦前下動脈，顱神經(jīng)易辨認(rèn)等優(yōu)點(diǎn)。解剖關(guān)系清晰，能提供良好的術(shù)野，在切除腫瘤時能有效保護(hù)腦干和毗鄰的神經(jīng)、血管結(jié)構(gòu)，也可同時切除鄰近的其他神經(jīng)鞘瘤和腦膜瘤，對于緩解腦積水和慢性枕大孔疝有良好的效果。適宜于大、中、小型腫瘤的切除，可保全面神經(jīng)，并可嘗試聽力保留。

缺點(diǎn)是：需要牽拉小腦。打開硬膜前，應(yīng)先枕大池蛛網(wǎng)膜放脊液降低張力，暴露時應(yīng)輕柔牽拉小腦，避免腦組織挫傷。其次，由于對內(nèi)聽道外側(cè)端暴露不佳，也會造成術(shù)后的高復(fù)發(fā)率，但這一點(diǎn)可以通過內(nèi)鏡輔助改善。傳統(tǒng)的枕下乙狀竇后入路術(shù)中顯露內(nèi)聽道內(nèi)的耳蝸神經(jīng)較困難，內(nèi)耳道處易殘留腫瘤，不利于全切。面神經(jīng)多位于術(shù)野中的腫瘤下面而不利于直視下保護(hù)，術(shù)中監(jiān)測技術(shù)和耳內(nèi)鏡技術(shù)的應(yīng)用已部分彌補(bǔ)了這一不足。要做到保留“有用的”聽力，較理想的術(shù)式還是采用乙狀竇后經(jīng)內(nèi)聽道入路，腫瘤的全切率高，且術(shù)中通過注意面、聽神經(jīng)的監(jiān)測以保護(hù)面、聽神經(jīng)，面神經(jīng)保留率高。

2.經(jīng)迷路入路：該入路是到達(dá)側(cè)腦干、切除聽神經(jīng)瘤最直接的途徑，適用于無需保留聽力的任意大小的腫瘤。此術(shù)式不需要牽拉小腦，易于面神經(jīng)定位且因?qū)π∧X腦干的影響小而術(shù)后并發(fā)癥少。聽神經(jīng)瘤多起源于聽神經(jīng)前庭支的內(nèi)耳段，經(jīng)迷路入路由于破壞了迷路結(jié)構(gòu)，致使患者術(shù)后不能保留“有用的”聽力。無法避免對聽力的毀損是其最主要的缺點(diǎn)，術(shù)后腦脊液漏的發(fā)生率也相對較高。

3.顱中窩入路：顱中窩徑路是經(jīng)中顱底顯露內(nèi)聽道上壁的入路，在腫瘤減壓或切除的同時可保留聽力。但這種徑路對橋小腦角的暴露較差，且難度相對較大，術(shù)中可能會造成聽力下降、面癱。適用于體積較小的腫瘤，聽力A或者B級者。

（二）腫瘤切除程度

1.腫瘤全切除率。雙側(cè)聽神經(jīng)瘤的治療遠(yuǎn)比單側(cè)聽神經(jīng)瘤的治療困難和復(fù)雜得多，腫瘤的全切除率要比散發(fā)性前庭神經(jīng)鞘瘤低得多，還且還面臨著雙側(cè)聽力喪失及雙側(cè)面癱的危險。文獻(xiàn)報道，雙側(cè)聽神經(jīng)瘤的腫瘤全切除率在85%～92%。Samii等[8]報告120例Ⅱ型神經(jīng)纖維瘤病患者，完整手術(shù)切除者占88%（105/120）。2008年，Samii等[20]又回顧性分析了165例NF2，共210個腫瘤經(jīng)顯微手術(shù)切除的經(jīng)驗，腫瘤全切除率為85%，另15%的腫瘤因為殘存的聽力而有意選擇次全切除，總的聽力保存率為35%，占術(shù)前保留有用聽力的患者的65%，面神經(jīng)解剖保留率為89%。Moffat等[21]回顧性分析148例經(jīng)迷路入路，術(shù)前12例按受伽瑪?shù)吨委?，腫瘤平均3.1 cm，腫瘤全切除率達(dá)到66%，24%的患者殘留腫瘤壁，次全切除和部分切除分別為5%。圍手術(shù)期死亡率為1.6%。術(shù)后2年面神經(jīng)功能H-B1級53.4%，1-2級61.3%，1-3級83.2%，4-6級為16.8%。14例（9.5%）術(shù)中未能保護(hù)好面神經(jīng)，術(shù)中采取直接吻合。Odat等[22]報道38例NF2，48側(cè)腫瘤，腫瘤平均大小3.1 cm（0.6～6 cm），腫瘤全切除44側(cè)，全切除率為92%。Tysome等[23]報道NF2的腫瘤全切除率為78%。

2.如何把握腫瘤切除的“度”？NF2腫瘤的全切除與次全切除的取舍取決于腫瘤的大小與聽力保護(hù)之間的關(guān)系。術(shù)中決定腫瘤是全切除還是部分切除需依據(jù)術(shù)前聽力是否存在和術(shù)中是否有機(jī)會保留聽力。雙側(cè)聽神經(jīng)瘤若一側(cè)腫瘤直徑＞3 cm、聽力差（尚存有效聽力），對側(cè)＜2.5 cm、聽力好，可先選擇較小側(cè)腫瘤手術(shù)，且術(shù)中要爭取保留聽力，而腫瘤的切除程度完全取決定于術(shù)中耳蝸神經(jīng)監(jiān)測情況來決定，為了保留有效聽力，可選擇放棄腫瘤的全切除而改為腫瘤次全切除，從而保留有效聽力。術(shù)后根據(jù)聽力保留情況，制定對側(cè)較大腫瘤側(cè)的治療方案。若術(shù)側(cè)已保留有效聽力，則較大側(cè)腫瘤可選擇腫瘤全切除；若術(shù)中不幸未能保留有效聽力，則較大側(cè)腫瘤只能選擇行伽瑪?shù)吨委?、隨訪觀察或行腫瘤大部分切除，而在相當(dāng)長一段時間內(nèi)能保留該側(cè)有效聽力。若較小腫瘤一側(cè)聽力更差，則手術(shù)需慎重，因為全聾會給患者帶來很大的痛苦。對于此類患者，較大側(cè)腫瘤采用部分切除腫瘤，手術(shù)解除腦干壓迫、腦積水即可，對于面神經(jīng)及聽神經(jīng)粘連的腫瘤則不予剝離，可有效的保護(hù)術(shù)后聽力。Samii等[8]亦建議對于最后有聽力一側(cè)的腫瘤采取不切除手術(shù)，爭取保留患者耳蝸神經(jīng)功能，殘留腫瘤術(shù)后再行放射外科治療。

3.腫瘤全切除困難的原因。NF2屬多發(fā)性、多形性腫瘤，雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤呈多葉侵襲性生長，聽神經(jīng)往往被腫瘤包裹，因而導(dǎo)致腫瘤難以獲得全切，若勉強(qiáng)全切腫瘤，往往會導(dǎo)致完全性聽力喪失和面癱，這是由NF2腫瘤特性決定的：腫瘤包裹神經(jīng)：Martuza等[24]發(fā)現(xiàn)NF2患者發(fā)生面神經(jīng)、聽神經(jīng)功能障礙時，往往是腫瘤生長將面神經(jīng)、聽神經(jīng)包裹所致，這與單側(cè)聽神經(jīng)瘤所產(chǎn)生的對面神經(jīng)、聽神經(jīng)壓迫和推移有所不同。陳炳恒等[25]研究認(rèn)為NF2的瘤體屬于多細(xì)胞起源。隨腫瘤生長逐漸把神經(jīng)包裹在瘤內(nèi)，而單側(cè)聽神經(jīng)瘤屬單細(xì)胞起源，在腫瘤生長過程中對面昕神經(jīng)推擠而移位，故多不形成神經(jīng)包裹；腫瘤形態(tài)：NF2的前庭神經(jīng)鞘瘤呈分葉、實性生長；腫瘤質(zhì)地較硬，血運(yùn)豐富，瘤內(nèi)囊變與壞死少見。散發(fā)前庭神經(jīng)鞘瘤通常壓迫面神經(jīng)至腹側(cè)，而NF2前庭神經(jīng)鞘瘤術(shù)中見腫瘤往往呈結(jié)節(jié)狀多于球形，實性、包膜菲薄，或呈分葉狀或多塊生長，且經(jīng)常包裹并浸潤面、前庭蝸神經(jīng)纖維[26]。切除腫瘤時不易提拉和分離，腫瘤與小腦腦干常有粘連且較緊密。這些是手術(shù)難以保留面神經(jīng)、聽神經(jīng)的重要原因。特別是體積較大的腫瘤會完全包裹面、前庭蝸神經(jīng)，對腫瘤切除和組織分離造成很大困難；混合性腫瘤：Montgomery等[27]對43例NF2神經(jīng)鞘瘤標(biāo)本進(jìn)行形態(tài)學(xué)、免疫組化（CD34，S100，神經(jīng)微絲蛋白，上皮膜抗原）檢查，發(fā)現(xiàn)11例標(biāo)本（占26%）兼具良性神經(jīng)鞘瘤和神經(jīng)纖維瘤的混合腫瘤特征，免疫組化研究提示：神經(jīng)鞘表現(xiàn)為S100+、CD34-，而神經(jīng)纖維瘤表現(xiàn)為CD34+、S100+。該作者強(qiáng)調(diào)：NF2包括不同的腫瘤亞型（神經(jīng)纖維瘤、神經(jīng)鞘瘤），是混合瘤。

（三）面神經(jīng)保護(hù)

雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤是NF2治療的難點(diǎn)，有效保留聽力及面神經(jīng)功能是評價療效的主要指標(biāo)，也是顯微外科手術(shù)治療的關(guān)鍵[28,29]。目前，NF2腫瘤＜3 cm的術(shù)后面神經(jīng)保留率，波動在77.0%～87.5%。Chen等[30]報道了103例聽神經(jīng)瘤的手術(shù)經(jīng)驗，發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑≤2 cm的18例，面神經(jīng)H-B1-2級功能保留率為100%，2.1～3.9 cm的46例術(shù)后只有41例面神經(jīng)功能在H-B1-2級，保留率為89.1%，≥4 cm的39例，面神經(jīng)功能H-B1-2級保留率69.2%（27/39）?？梢婋S腫瘤體積增大，面神經(jīng)功能保留率亦隨之下降。然而，NF2就沒有單側(cè)聽神經(jīng)瘤那么幸運(yùn)，NF2的面神經(jīng)功能保留率要明顯低得多；而且隨著腫瘤的增大，面神經(jīng)的解剖和功能保留率會明顯下降。Brackmann等[31]報道的28例NF2（40側(cè)腫瘤），腫瘤平均大小為1.1 cm（0.5～3.2 cm），多數(shù)腫瘤小于1.5 cm。術(shù)后1年隨訪，面神經(jīng)功能H-B1級者，占87.5%。Nowak等[32]報道30例NF2手術(shù)結(jié)果：腫瘤＞2 cm的14側(cè)腫瘤，僅一側(cè)術(shù)中面神經(jīng)功能H-B4級。Odat等[22]報道38例NF2，48側(cè)腫瘤經(jīng)手術(shù)切除，腫瘤平均大小3.1 cm（0.6～6 cm）。術(shù)后面神經(jīng)功能H-B1-3級36側(cè)，功能保留率為77%，其中1級35%，2級17%。7側(cè)術(shù)前保留聽力，術(shù)后5側(cè)保留了聽力。Tysome等[23]報道NF2的術(shù)后12個月，面神經(jīng)功能H-B1級33%，H-B2級21%，H-B3級30%。

（四）聽力保護(hù)

保全術(shù)前殘余聽力是目前NF2治療面臨的一大難題，依賴于內(nèi)聽動脈、內(nèi)耳結(jié)構(gòu)和蝸神經(jīng)的完整及功能正常,一般聽力保留率在30%～40%。NF2術(shù)后聽力保存取決于諸多因素，能否保留聽力取決與術(shù)前聽力水平、腫瘤生長部位、腫瘤大小和體積、手術(shù)入路的選擇、有否術(shù)中監(jiān)測和手術(shù)技巧等多種因素都有密切聯(lián)系[22,33]。聽力下降時間超過2年也是增加術(shù)后聽力喪失風(fēng)險的重要因素。Samii等[8]報告120例NF2，總的聽力保存率為36%，而腫瘤直徑＜3 cm者的聽力保存率為57%。

總之，NF2是一種遺傳因素決定的全身性疾病，目前尚難以治愈。在選擇治療方案時，應(yīng)考慮到患者的個體差異，根據(jù)雙側(cè)聽力水平、腫瘤大小、聽力保留的可能性、解除顱高壓及腦干壓迫的必要性等因素，有針對地制定個體化的治療方案。

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Treatment strategies of neurofibromatosis typeⅡ

Chen Lihua,Xu Ruxiang.The Affiliated Bayi Brain Hospital,The Military General Hospital,Beijing 100700,China

Chen Lihua,Email:13801187508@sina.cn

Neurofibromatosis is an autosomal dominant disorder caused by abnormal differentiation of neural crest cells,which often involves the nerve,muscle,bone,internal organs and skin.Neurofibromatosis is a congenital development benign disease,according to its clinical characteristics and responsibilities gene of different type can be divided into type I(NF1)andⅡ(NF2) two types.Compared with type I,neurofibromatosis typeⅡ has a lower incidence of neurofibromatosis. About 3/10 of all patients with vestibular nerve schwann cell tumor and other tumours,including meningiomas,ependymoma and astrocytoma and peripheral nerve schwann cell tumor.Many patients also can appear capsule opacity.

Pathogenesis;Heredity;Tumour

2017-01-09）

（本文編輯：張麗）

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2017.02.013

100700北京，陸軍總醫(yī)院附屬八一腦科醫(yī)院

陳立華，Email：13801187508@sina.cn

陳立華,徐如祥.Ⅱ型神經(jīng)纖維瘤病治療策略[J/CD].中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志,2017,3(2):114-118.