腦膠質(zhì)瘤的治療進展

陳圣攀 左曉坤 夏鷹

·綜述·

腦膠質(zhì)瘤的治療進展

陳圣攀 左曉坤 夏鷹

腦膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的原發(fā)性腫瘤。根治性手術(shù)加放化療是治療膠質(zhì)瘤的基本手段，但由于其易復發(fā)、病死率高，治療效果并不樂觀。近年來，隨著人們對膠質(zhì)瘤的不斷研究和認識，提出了基因治療、免疫治療、分子靶向治療等多種治療方式。本文對膠質(zhì)瘤的治療策略及研究進展情況加以闡述。

腦膠質(zhì)瘤； 基因治療； 免疫治療； 分子靶向治療

腦膠質(zhì)瘤起源于神經(jīng)膠質(zhì)細胞，是顱內(nèi)最常見的原發(fā)性腫瘤，約占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的27%，約占惡性腫瘤的80%[1]。依據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）分級系統(tǒng)，其可分為低級別膠質(zhì)瘤（WHOⅠ級、Ⅱ級）和高級別膠質(zhì)瘤（WHOⅢ級、Ⅳ級）。毛細胞星形細胞瘤（WHOⅠ級）是兒童最常見型的膠質(zhì)瘤，而膠質(zhì)母細胞瘤（WHOⅣ級）則是成人發(fā)病率最高的惡性腫瘤。盡管根治性手術(shù)加放化療仍是治療膠質(zhì)瘤的基本手段，但由于其呈浸潤性生長、對周圍正常腦組織的放射性損傷、替莫唑胺（temozolomide，TMZ）等化療藥物的耐藥等，都給膠質(zhì)瘤的治療帶來的極大的挑戰(zhàn)，膠質(zhì)瘤易復發(fā)、病死率高、治療效果并不樂觀。近年來，隨著人們對膠質(zhì)瘤的不斷研究和認識，提出了基因治療、免疫治療、分子靶向治療等多種治療方式。本文通過以下幾個方面對膠質(zhì)瘤的治療策略及研究進展情況加以闡述。

一、手術(shù)治療

目前，外科手術(shù)仍是膠質(zhì)瘤首選治療策略，腫瘤切除的范圍和程度與患者的預后密切相關(guān)[2]。腦膠質(zhì)瘤位于腦實質(zhì)內(nèi)，且呈彌漫浸潤性生長，缺乏肉眼可分辨的組織學邊界，很難做到真正意義上的生物學全切除。但手術(shù)切除的總原則是最大范圍的安全切除腫瘤，即以最小程度的組織和神經(jīng)功能損傷獲得最大程度的腫瘤切除[3]。當今，各種輔助技術(shù)的發(fā)展對膠質(zhì)瘤的外科治療起了巨大的推動作用。

神經(jīng)導航技術(shù)在神經(jīng)外科手術(shù)中占有重要的地位。術(shù)前把fMRI、DTI和MRS等影像學數(shù)據(jù)導入導航系統(tǒng)，與術(shù)中具體空間位置結(jié)合起來，精確定位顱內(nèi)病灶和實時跟蹤，使術(shù)者正確分清腫瘤分界，避開周圍重要組織結(jié)構(gòu)。僅根據(jù)術(shù)前影像學數(shù)據(jù)操作會遇到術(shù)中腦移位的影響而喪失導航的精確性，但術(shù)中包括CT、MRI、超聲和立體定向等術(shù)中成像技術(shù)的應用可避免此種偏差。Senft等[4]進行一項隨機對照試驗，實驗組24例膠質(zhì)瘤患者行術(shù)中MRI結(jié)合神經(jīng)導航術(shù)，對照組25例患者行標準神經(jīng)導航術(shù)，結(jié)果顯示實驗組腫瘤全切率為96%，而對照組僅為68%。Wu等[5]進行一項累及錐體束的膠質(zhì)瘤患者采用DTI功能性神經(jīng)導航術(shù)的隨機對照試驗，研究表明術(shù)后運動功能障礙DTI功能神經(jīng)導航術(shù)組（9.8%）比標準神經(jīng)導航術(shù)組（18.6%）顯著減少。將解剖、功能和腫瘤代謝結(jié)合起來的導航系統(tǒng)，更有助于提高腫瘤的全切率和保護正常的腦組織。

熒光引導切除術(shù) （fluorescence-guided resection，F(xiàn)GR）是基于特定的光敏物質(zhì)聚積在腫瘤，在特定波長的燈光照射下腫瘤組織發(fā)出熒光。目前，應用于FGR的光敏物質(zhì)有：（1）5-氨基酮戊酸 （5-aminolevulinic acid，5-ALA），是原卟啉 IX（protoporphyrin IX，Pp IX）的前體物質(zhì)，主要積聚于腫瘤組織和上皮組織，再被藍光激發(fā)發(fā)出紅色熒光。最近，一系列研究表明5-ALA輔助膠質(zhì)瘤全切除率的敏感性為87%，特異性為89%[6]。（2）熒光素鈉，通過破壞的血腦屏障進入腫瘤組織，主要積聚于腫瘤細胞外間質(zhì)，在特定熒光顯微鏡下發(fā)出黃綠色熒光。劉明等[7]熒光素鈉引導輔助下切除的29例膠質(zhì)瘤患者，術(shù)后3 d復查MRI示腫瘤全切除28例，次全切除1例；術(shù)后3個月隨訪，27例患者未見復發(fā)，2例患者有輕度復發(fā)。（3）吲哚菁綠，與血漿蛋白結(jié)合后，通過破壞的血腦屏障進入腫瘤組織高度聚積，通過激發(fā)光照射發(fā)出綠色熒光。Su等[8]的薈萃分析認為熒光引導切除術(shù)組的膠質(zhì)瘤全切率為71.9%，而對照組的全切率為36.5%。因此，F(xiàn)GR是有效的創(chuàng)新，提高了膠質(zhì)瘤的全切率，降低了腫瘤的復發(fā)率和死亡率。

二、放射治療

除了手術(shù)，放射治療也是腦膠質(zhì)瘤重要的輔助方法。隨著影像技術(shù)的日益提高，放療照射技術(shù)由全腦放療逐步轉(zhuǎn)為局部放療，優(yōu)化局部放療是放療研究的主要焦點，最終目的都是為了在抑制腫瘤進展的同時，將遠近期的放射損傷減到最低[9]。常規(guī)放射治療技術(shù)的放射范圍包括影像學顯示的腫瘤實體部分及其周邊一定距離的組織。但其存在缺點：（1）是放射范圍以外的腫瘤細胞無法照射；（2）是受正常腦組織放射耐受劑量的限制，劑量往往不能有效控制高級別膠質(zhì)瘤[10]。

近年來，隨著各種放療技術(shù)的進展，立體定向放射治療技術(shù)、三維適形放射治療技術(shù)和強調(diào)放射治療技術(shù)等已廣泛用于各種膠質(zhì)瘤的治療，這些現(xiàn)代放療技術(shù)的最大優(yōu)點在于可以使局部劑量提高的同時又不增加正常腦組織的放射性損傷。李博等[11]回顧性分析96例腦膠質(zhì)瘤術(shù)后放射治療患者，1、2、3年生存率分別為88.7%、68.5%、48.9%，中位生存期為37.51個月。楊森等[12]報道術(shù)后采用三維適應形放射治療技術(shù)治療的25例惡性膠質(zhì)瘤患者，治療有效者10例，生存滿1年者9例，無生存進展者6例，總有效率為80%，頭痛、惡心、嘔吐等不良反應僅為16%。同時，術(shù)后放射治療和化學治療、免疫治療等其他結(jié)合，有效地提高了患者的生存率，降低術(shù)后膠質(zhì)瘤復發(fā)率。

三、化學治療

隨著化學治療藥物研究的進展，化學藥物治療已成為腫瘤尤其是高度惡性腫瘤的常規(guī)治療方法。卡莫司汀和洛莫司汀等亞硝脲類藥物最先在臨床應用，但研究發(fā)現(xiàn)O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶高表達的腫瘤細胞對此類藥物耐藥，因此成為化療成功的主要障礙。

近年來，TMZ等新型烷化劑的出現(xiàn)，提高了膠質(zhì)瘤患者的化療效果。陳寶師等[13]研究認為，成人彌漫性低級別膠質(zhì)瘤患者手術(shù)加常規(guī)分割放療后加TMZ化療組的無進展生存時間（67.8個月）高于不加TMZ化療組的無進展生存時間（51.3個月）。目前TMZ聯(lián)合放療已成為新診斷膠質(zhì)母細胞瘤的標準治療[2]，因為TMZ能提高腫瘤細胞在體內(nèi)外的放射敏化作用，產(chǎn)生相加的細胞毒作用。Stupp等[14]對治療后的腦膠質(zhì)瘤患者平均隨訪28個月發(fā)現(xiàn)，放療聯(lián)合TMZ治療組與單純行放療治療組的中位生存期分別為14.6個月和12.1個月，兩年生存率分別為26.5%和10.4%。新研究發(fā)現(xiàn)，對于年齡≥65歲的老年膠質(zhì)瘤患者，放療聯(lián)合TMZ治療者的中位生存期（7.4個月）比單獨行放療者的中位生存期（5.9個月）延長了1.5個月[15]。

目前，研究發(fā)現(xiàn)抗癌抗生素、激素、鉑類、酶抑制劑等在不同環(huán)節(jié)上抑制或殺死腫瘤細胞，因此它們可能成為治療或者輔助治療腦膠質(zhì)瘤的新型藥物。表阿霉素、西羅莫司、順鉑、二甲雙胍、貝伐單抗等單獨或者聯(lián)合其它方法治療膠質(zhì)瘤的研究已經(jīng)在臨床上取得了相應的進展[16,17]。

四、免疫治療

隨著近年來腫瘤免疫治療的興起，這為膠質(zhì)瘤的治療提供了新的思路。腫瘤免疫治療包括被動免疫和主動免疫2種治療方式。被動免疫主要依賴自然殺傷細胞、淋巴因子激活的殺傷細胞、抗體和靶向毒素等外部生成的免疫成分直接輸注體內(nèi)殺傷腫瘤，但其具有只針對單一腫瘤抗原殺傷某一類腫瘤細胞的局限性以及抗體藥物的滲透問題[18]。主動免疫是使用免疫調(diào)節(jié)制品增強已建立但不充分的抗腫瘤免疫反應，或幫助機體免疫系統(tǒng)識別腫瘤細胞的方法[19]。

目前，國內(nèi)外針對膠質(zhì)瘤免疫治療的相關(guān)研究包括表皮生長因子受體Ⅲ型突變體重排疫苗、熱休克蛋白多肽復合物96疫苗等多肽疫苗制劑，樹突狀細胞（dendritic cells，DCs）疫苗、嵌合抗原受體T細胞 （chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）制劑等免疫細胞制劑，以及細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4、程序性死亡受體1/程序性死亡受體-配體1抑制劑等免疫調(diào)節(jié)制劑。其中DCs疫苗是研究的熱點。DCs是關(guān)鍵的抗原提呈細胞，參與攝取、呈遞腫瘤相關(guān)抗原，啟動T細胞介導的腫瘤免疫反應。很多Ⅰ、Ⅱ期臨床研究的初步結(jié)果表明，自體腫瘤裂解產(chǎn)物致敏的DCs疫苗對于做到最大限度安全切除腫瘤的患者可以有效抑制膠質(zhì)瘤的進展，延長患者的生存時間[20]。Wang等[21]認為和標準治療方案相比，DCs疫苗使整體2年生存率顯著增加。最近，Polyzoidis等[22]回顧性分析22篇DCs疫苗的相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)新診斷膠質(zhì)瘤患者的中位總生存期在16和38.4個月之間，復發(fā)膠質(zhì)瘤患者的中位總生存期在9.6和35.9個月之間。由于初期臨床試驗取得顯著效果，目前Ⅲ期許多臨床試驗正在進行之中。

五、基因治療

基因治療是把外源基因以載體介導的方式導入到特定靶細胞內(nèi)，糾正或補償缺陷基因的一種細胞或者分子生物學技術(shù)[23]。目前多數(shù)研究仍在實驗階段，在臨床患者身上應用很少。

以Ⅰ型單純皰疹病毒胸苷激酶（herpes simplex virus type 1 thymidine kinase，HSV1-TK）為代表的基因是早期研究和推出殺滅腫瘤的自殺基因，其導入瘤體內(nèi)編碼的特異性酶類可將無毒的更昔洛韋（ganciclovir，GCV）在瘤體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)楦邼舛鹊募毎拘援a(chǎn)物更昔洛韋三磷酸鹽。王浩等[24]研究認為腺病毒介導的HSV-TK/GCV在c-fos啟動子調(diào)控下在體外可以有效殺傷膠質(zhì)瘤細胞，但其在體內(nèi)對膠質(zhì)瘤的治療作用仍需進一步驗證。目前，自殺基因聯(lián)合化學療法治療膠質(zhì)瘤的研究也在進行之中。

抗血管生成基因是從基因水平對瘤體血管再生進行抑制和干預，從而阻斷瘤體細胞增殖和轉(zhuǎn)移的通道，達到誘導瘤體細胞凋亡的效果。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是抑制腫瘤血管生成最重要的靶向分子點。貝伐單抗是針對VEGF的單克隆抗體，可與VEGF結(jié)合特意封閉其生物學功能，阻止與內(nèi)皮細胞表面的VEGFR結(jié)合[25]。在一項Ⅲ期隨機對照研究中[26]，發(fā)現(xiàn)給予貝伐單抗的腦膠質(zhì)瘤患者和給予對照劑腦膠質(zhì)瘤患者的無進展生存期分別為10.7個月和7.3個月。在另一項Ⅲ期隨機對照研究中[27]，標準放化療+6周貝伐單抗的腦膠質(zhì)瘤患者和標準放化療膠質(zhì)瘤患者的無進展生存期分別為10.6個月和6.2個月。但這2項研究患者的總體生存率并沒有得到提高。

另外，研究發(fā)現(xiàn)天然病毒致病力不高，故可通過基因工程技術(shù)將這種病毒進行基因改造，一方面可以使其成為一種基因載體，另一方面使其具有殺傷腫瘤細胞的功能。腺病毒和HSV1是具有溶解細胞的溶瘤病毒。

六、分子靶向治療

分子靶向治療主要針對瘤體組織或瘤體細胞上的某些特殊傳導通路上的特異性分子，使其成為能夠與某些抗體或者配體發(fā)生特異性結(jié)合的靶點，最終導致殺滅腦膠質(zhì)瘤細胞[28]。研究表明生長因子通路、Ras通路、PI3K通路、p53通路和腫瘤轉(zhuǎn)移侵襲通路等分子靶點通路有很大潛力發(fā)展為有意義的治療策略。

目前，常用分子靶向治療藥物有尼妥珠單抗、吉非替尼、西妥昔單抗、赫賽汀、伊馬替尼和利妥昔單抗等。尼妥珠單抗、吉非替尼和西妥昔單抗是表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，單一藥物治療效果不理想，常和放化療等聯(lián)合治療膠質(zhì)瘤。Wang等[29]一項臨床Ⅱ期研究采用尼妥珠單抗聯(lián)合放化療治療26例新診斷的膠質(zhì)瘤患者，其中23例患者EGFR表達，中位無進展生存期和中位總生存率分別為10和15.9個月。與Stupp等[14]報道的單獨放化療膠質(zhì)瘤患者的中位無進展生存期6.9個月相比延長3.1個月，但中位總生存率無明顯提高。隨著對膠質(zhì)瘤分子生物、分子病理學和新的信號轉(zhuǎn)導通路的不斷認識，更多的治療靶點和相關(guān)藥物研究都迫切需要[30]。

七、其他治療

如今，隨著對腦膠質(zhì)瘤研究的深入和發(fā)展，包括神經(jīng)干細胞、光化學治療和中醫(yī)藥治療等方法逐漸在臨床中應用。神經(jīng)干細胞是一類可自我更新，定向分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞的多能干細胞，其移植技術(shù)已應用于腦膠質(zhì)瘤的治療。中醫(yī)認為“風火痰癖毒”是膠質(zhì)瘤形成的主要病因[31]，中醫(yī)藥聯(lián)合放療、化療、介入等手段治療和預防復發(fā)等研究均取得了一定的進展。

八、總結(jié)和展望

顯微外科手術(shù)治療仍是腦膠質(zhì)瘤治療的主要手段，術(shù)后輔助放化療是惡性膠質(zhì)瘤治療的金標準。隨著分子生物學、分子病理學等學科的飛速發(fā)展，轉(zhuǎn)化醫(yī)學概念的不斷深入，一些創(chuàng)新治療技術(shù)如免疫治療、分子靶向治療和基因治療等在膠質(zhì)瘤的治療中扮演著重要的角色。隨著科學技術(shù)的不斷進展以及美國“癌癥登月計劃”的提出，相信在不遠的將來，人類可以完全治愈這種疾病。

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（本文編輯：張麗）

陳圣攀,左曉坤,夏鷹.腦膠質(zhì)瘤的治療進展[J/CD].中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志,2017,3(2):105-108.

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Advances in treatment of brain glioma

Chen Shengpan,Zuo Xiaokun,Xia Ying. Department of Neurosurgery,Haikou Hospital of Xiangya Medical College,Central South University,Haikou 570208, China

Xia Ying,Email:xiaying008@163.com

Glioma is the most common primary intracranial tumor.Radical surgery combined with radiotherapy and chemotherapy are the basic treatmentmethod of glioma,but because of its easy recurrence and highmortality,the treatment effects are not optimistic.With the continuous research and understanding of glioma in recent years,gene therapy,immunotherapy,molecular targeted therapy and other therapies are put forward.This study is aimed to summarize the current treatments in glioma.

Glioma; Gene therapy;Immunotherapy; Molecular targeted therapy

2016-12-15）

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2017.02.011

?？谑嗅t(yī)學重點學科-神經(jīng)外科（2015-05）

570208?？冢心洗髮W湘雅醫(yī)學院附屬?？卺t(yī)院神經(jīng)外科

夏鷹，Email：xiaying008@163.com