肥胖與哮喘的研究進(jìn)展

倪 玲，吳曉梅

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，哈爾濱150000)

近年來，研究結(jié)果及臨床流行病學(xué)資料表明，肥胖對(duì)哮喘發(fā)病率和臨床癥狀有顯著影響。2014年全球哮喘防治倡議(global initiative for asthma，GINA)將肥胖型哮喘列為一個(gè)獨(dú)特的哮喘表型。該表型難以控制，對(duì)哮喘標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的反應(yīng)性低，住院率及入住重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit，ICU)的比率高。肥胖型哮喘患者難以控制的原因可能是因?yàn)椴煌难装Y類型、伴隨疾病(阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、胃食管反流病和抑郁癥)、機(jī)械因素以及其他未知因素等，這些將導(dǎo)致治療面臨巨大的挑戰(zhàn)，研究肥胖與哮喘的關(guān)系意義重大。

1 肥胖對(duì)哮喘的影響

無論成人或兒童，男性還是女性，肥胖都是哮喘的危險(xiǎn)因素。Beuther等［1］匯總大量數(shù)據(jù)進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果表明，相比正常體質(zhì)量患者，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)≥25 kg/m2的超重和肥胖患者發(fā)生哮喘的概率增加1．51倍。BMI和哮喘發(fā)病率呈量效關(guān)系，隨著BMI值增大，哮喘風(fēng)險(xiǎn)率明顯提高，并且肥胖患者發(fā)生哮喘的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于那些僅僅超重的患者。同時(shí)肥胖男性和女性哮喘發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的比值為 1．46∶1．68。Schatz等［2］發(fā)現(xiàn)重癥哮喘患者中，肥胖患者占50%。

2 肥胖與哮喘機(jī)制

肥胖型哮喘常見的病因包括遺傳和易感因素(如體力、活動(dòng)和飲食)、呼吸系統(tǒng)機(jī)械變化、合并癥(如胃食管反流病)、慢性全身炎癥反應(yīng)、內(nèi)分泌因素(如脂肪因子與生殖激素)、代謝綜合征和胰島素抵抗［3］。肥胖不僅對(duì)哮喘的流行病學(xué)有顯著影響，而且能改變疾病的生物學(xué)基礎(chǔ)，并對(duì)免疫系統(tǒng)和生理功能有深遠(yuǎn)影響。近年肥胖型哮喘機(jī)制研究已經(jīng)取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，但許多方面仍不清楚［4］。

2．1 炎癥反應(yīng)

肥胖致氣道炎癥與輔助性T淋巴細(xì)胞(T helper cell 1，TH-1)、TH-2、白細(xì)胞介素 －17(interleukin-17，IL-17)途徑有關(guān)，以中性粒細(xì)胞為主［5］。McGrath等［6］對(duì)近1000例哮喘患者的痰標(biāo)本進(jìn)行反復(fù)分析，結(jié)果表明，相比非肥胖患者，肥胖患者的非嗜酸性細(xì)胞比例較大。然而，這種現(xiàn)象并不說明肥胖患者氣道嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目減少，只能表明遷移到氣道管腔內(nèi)的數(shù)目減少。Desai等［7］對(duì)重度哮喘患者的一項(xiàng)研究表明，肥胖與黏膜下嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目增加和痰中IL-5水平增加有關(guān)。

2．2 瘦素與脂聯(lián)素

肥胖與哮喘的關(guān)系可能與瘦素的促炎或脂聯(lián)素的抗炎作用有關(guān)。Lugogo等［8］發(fā)現(xiàn)很容易在氣道中檢測(cè)到瘦素，并且肥胖型哮喘患者的水平較高，其原因可能與血漿瘦素水平和BMI有關(guān)，同時(shí)瘦素可增強(qiáng)肺泡巨噬細(xì)胞的氧化和炎癥反應(yīng)。脂聯(lián)素對(duì)氣道具有保護(hù)作用，可作用于巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞，抑制炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生及增加IL-10和IL-1受體拮抗劑的表達(dá)水平。盡管動(dòng)物研究數(shù)據(jù)表明瘦素和脂聯(lián)素可調(diào)節(jié)氣道高反應(yīng)性以及氧化應(yīng)激，但關(guān)于人的研究報(bào)道很少。

2．3 基因

Gonzalez等［9］的研究結(jié)果表明，第16號(hào)染色體上的16 P11．2基因有一個(gè)共同基因組的反轉(zhuǎn)，它可防止肥胖與哮喘同時(shí)發(fā)生。此外，這種等位基因反轉(zhuǎn)的頻次可以預(yù)知全球肥胖型哮喘人口的比例，這與極度不協(xié)調(diào)的基因漂移和非洲人移民后的適應(yīng)選擇可能一致。Hallstrand等［10］的研究表明，肥胖和哮喘兩者之間有共同的遺傳危險(xiǎn)因素，其中β腎上腺素能受體基因已被確定與肥胖型哮喘有關(guān)。該基因位于染色體5q31-32短臂，突變將會(huì)導(dǎo)致體質(zhì)量增加，同時(shí)基因多態(tài)性與β受體激動(dòng)劑的反應(yīng)性有關(guān)。

2．4 合并癥

肥胖相關(guān)疾病是哮喘發(fā)作的一個(gè)因素，包括阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)、胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)和抑郁癥，這些都可導(dǎo)致肥胖 －哮喘表型［11］。Boudreau 等［12］對(duì) 798 名哮喘患者的研究表明，抑郁癥狀可很大程度上解釋肥胖與哮喘的關(guān)系，BMI和哮喘控制不佳之間的關(guān)系與抑郁癥狀有關(guān)。另一項(xiàng)研究也表明，相比正常體質(zhì)量者，肥胖型患者哮喘控制差，哮喘生活質(zhì)量問卷調(diào)查(asthma quality 1ife questionnaire，AQLQ)結(jié)果較差，抑郁癥狀更嚴(yán)重［13］。

2．5 速激肽P物質(zhì)

速激肽中的P物質(zhì)已被認(rèn)為與肥胖型哮喘有關(guān)。P物質(zhì)參與呼吸道的神經(jīng)源性炎癥，可導(dǎo)致小鼠支氣管收縮和氣道高反應(yīng)性［14］。Ramalho等［15］的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ徒Y(jié)果表明，相比安慰劑，有選擇性的P物質(zhì)受體(神經(jīng)激肽－1受體)拮抗劑能減弱肥胖型哮喘小鼠的代謝和過敏性炎癥反應(yīng)，提高生物標(biāo)志物的含量(如血清抵抗素)。

3 肥胖型哮喘表型

肥胖型哮喘目前有兩個(gè)表型，即早發(fā)性哮喘和遲發(fā)性哮喘?；谙l(fā)病年齡，Holguin等［16］將＞1000名“重癥哮喘研究計(jì)劃”項(xiàng)目的參與者分為兩組，早期發(fā)病組(A組，年齡＜11歲)與遲發(fā)性發(fā)病組(B組，年齡≥12歲)。相比非肥胖患者，A組肥胖患者入住ICU風(fēng)險(xiǎn)增加6倍，B組肥胖患者增加1．3倍。盡管肥胖患者中遲發(fā)性哮喘與早發(fā)性哮喘患者呼出的一氧化氮水平與痰嗜酸性粒細(xì)胞水平相似，但遲發(fā)性肥胖哮喘患者血清IgE水平明顯降低，早發(fā)性肥胖哮喘患者嚴(yán)重控制不佳，Th2驅(qū)動(dòng)的炎癥標(biāo)志物水平增高。Sutherland等［17］2012年再次證明早發(fā)性肥胖哮喘患者控制差，Th2驅(qū)動(dòng)的炎癥標(biāo)志物水平增高。未來關(guān)于固有免疫和獲得性免疫兩種途徑對(duì)肥胖影響的研究，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致肥胖型哮喘的各種類型。

4 最新治療進(jìn)展

肥胖患者對(duì)激素?zé)o反應(yīng)和哮喘控制不好的原因目前尚不清楚。Razi等［18］在最近的一項(xiàng)研究中評(píng)估了BMI對(duì)急性期哮喘患者治療反應(yīng)的影響，他們將符合美國胸科學(xué)會(huì)(American thorax society，ATS)哮喘標(biāo)準(zhǔn)診斷的293例急性哮喘患者納入研究，分為正常組(BMI＜25 kg/m2)和超重組(BMI≥25 kg/m2)。一周內(nèi)，每組給予氟替卡松(250 mg)聯(lián)合沙美特羅制劑(50 mg)，2次/d，短效β2受體激動(dòng)劑和短期口服強(qiáng)的松(40～60 mg/d)用于控制癥狀，通過評(píng)估肺功能比較兩組患者治療反應(yīng)。結(jié)果表明，相比正常體質(zhì)量哮喘患者，超重哮喘患者治療反應(yīng)差，肺功能無明顯改善。

飲食干預(yù)或外科手術(shù)減肥對(duì)哮喘也有一定的影響。Scott等［19］對(duì)46例肥胖哮喘患者(平均BMI為34 kg/m2)進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，分為飲食控制10周組、體力鍛煉組及飲食和體力鍛煉相結(jié)合組。所有組哮喘的控制現(xiàn)狀和服用日常哮喘藥物基本相同，結(jié)果表明，適度減輕體質(zhì)量(減少5% ～10%)可導(dǎo)致哮喘癥狀、肺功能和哮喘控制問卷(asthma control questionnaire，ACQ)結(jié)果明顯改善。Boulet等［20］比較了12例通過手術(shù)減肥的肥胖哮喘患者(平均BMI為51 kg/m2)和11例不通過手術(shù)減肥的肥胖哮喘患者(平均BMI為46 kg/m2)，所有患者的診斷基于ATS標(biāo)準(zhǔn)，兩組患者都服用常規(guī)哮喘藥物，術(shù)后6個(gè)月后，手術(shù)減肥組(平均BMI下降到38 kg/m2)患者的氣道反應(yīng)性、肺功能有顯著改善，哮喘藥物用量明顯減少。盡管成年哮喘患者減肥與癥狀緩解率和生活質(zhì)量改善、哮喘的控制有關(guān)，但機(jī)制仍不明確。

過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs)激動(dòng)劑最近備受關(guān)注，PPARs是一類配體依賴的轉(zhuǎn)錄因子核受體家族成員，作為核受體和其他調(diào)節(jié)途徑可間接調(diào)節(jié)糖和脂肪代謝，同時(shí)還與細(xì)胞分化和炎癥有關(guān)［21］。PPARs激動(dòng)劑能夠抑制活性脂蛋白脂酶對(duì)脂肪酸攝取和β脂肪酸氧化的激活［22］。PPARs激動(dòng)劑已得到廣泛的研究，利用PPARs作為藥物靶點(diǎn)是一種有前途的新興技術(shù)［23］。

綜上所述，超重和肥胖是哮喘重要的發(fā)病因素，可對(duì)哮喘患者產(chǎn)生嚴(yán)重影響，但影響機(jī)制仍難以解釋，肥胖型哮喘表型將有助于我們更深層次地研究兩者關(guān)系。

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