慢性腎臟病患者交感神經(jīng)系統(tǒng)及腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)與腎臟疾病進(jìn)展之間的關(guān)系

趙 飛，任野平，孔凡武

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腎內(nèi)科，哈爾濱150000)

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)甚至是終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)在世界范圍內(nèi)都呈明顯的增加趨勢(shì)。2012年，美國(guó)的CKD患病率達(dá)11．0%［1］，我國(guó)的 CKD患病率也高達(dá)10．8%［2］。腎功能進(jìn)行性惡化及心血管事件的發(fā)生是導(dǎo)致CKD及ESRD患者死亡的重要原因［3，4］。引起CKD患者腎功能惡化的原因是多方面的，高血壓是目前公認(rèn)的造成腎臟損害的主要危險(xiǎn)因素。近年來的多項(xiàng)研究均表明，交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)和腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)的激活與CKD進(jìn)展密切關(guān)聯(lián)。本文將對(duì)CKD患者SNS及RAAS激活與腎臟疾病進(jìn)展之間的關(guān)系作一綜述。

1 SNS激活

1．1 CKD患者交感神經(jīng)激活的機(jī)制

1．1．1 腎損傷和腎缺血 CKD患者交感神經(jīng)活性普遍增高，腎臟有豐富的傳入和傳出神經(jīng)分布，因而被定位成交感神經(jīng)激活的起點(diǎn)和終點(diǎn)［5］。大多數(shù)CKD患者表現(xiàn)為腎臟固有細(xì)胞損害和炎細(xì)胞浸潤(rùn)，通過腎小球內(nèi)皮－系膜－上皮軸，最后導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)積聚、腎小球硬化、間質(zhì)纖維化［6］。有實(shí)驗(yàn)證明，損傷的腎臟會(huì)導(dǎo)致中樞交感神經(jīng)放電增加，導(dǎo)致高血壓，還會(huì)導(dǎo)致已受損的腎臟功能進(jìn)一步惡化。

另外，腎臟缺血也是交感神經(jīng)激活的一個(gè)重要的原因。CKD甚至ESRD患者體內(nèi)可發(fā)生血管炎癥、內(nèi)皮功能障礙和血管鈣化等一系列變化，導(dǎo)致動(dòng)脈硬化，進(jìn)而降低腎臟的灌注［7］。而腎缺血和交感神經(jīng)激活之間的聯(lián)系又是十分復(fù)雜緊密的，可能是通過缺血缺氧條件下腺苷的分泌(機(jī)械和化學(xué)感受器調(diào)節(jié)的分泌)發(fā)起的。在對(duì)人類和動(dòng)物的研究中，腺苷的注射都可以刺激交感神經(jīng)的傳出。因此，腎損傷和腎缺血是CKD患者交感神經(jīng)激活的一個(gè)重要機(jī)制。

1．1．2 肥胖癥 肥胖癥是CKD的風(fēng)險(xiǎn)因素，其患病率正在日益增加［8］，可引起交感神經(jīng)活性增加［9］。肥胖相關(guān)的腎病也是ESRD日益增加的一個(gè)原因。肥胖已被認(rèn)為是一種低度的慢性全身性炎癥和慢性的氧化應(yīng)激狀態(tài)。在脂肪組織和腎臟組織中的炎癥反應(yīng)增強(qiáng)能促進(jìn)肥胖者腎臟損害的進(jìn)展。肥胖癥患者體內(nèi)積累的內(nèi)臟脂肪組織是一個(gè)關(guān)鍵的內(nèi)分泌器官，可以產(chǎn)生多種生物活性分子，包括瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素等［10］，其中瘦素和脂聯(lián)素在肥胖、高血壓與CKD之間的聯(lián)系中發(fā)揮重要作用［11］。在CKD終末期，當(dāng)腎臟清除能力顯著降低時(shí)，瘦素等多肽和低分子蛋白的代謝能力降低。而瘦素可以通過激活交感神經(jīng)來降低食物攝入和增加能量消耗。我們也發(fā)現(xiàn)ESRD患者普遍存在高瘦素血癥［12］。也有報(bào)道指出，瘦素能通過激活交感神經(jīng)導(dǎo)致血壓升高。所以肥胖癥是CKD患者交感神經(jīng)活性增加的一個(gè)不能忽視的機(jī)制。

1．1．3 Renalase Renalase是一種新發(fā)現(xiàn)的可溶性單胺氧化酶，近幾年備受關(guān)注，可促進(jìn)兒茶酚胺類如多巴胺、去甲腎上腺素的代謝。Renalase可能是構(gòu)成腎臟病患者體內(nèi)增強(qiáng)的交感神經(jīng)狀態(tài)和增加的去甲腎上腺素水平的關(guān)鍵因素。而CKD患者體內(nèi)Renalase的分泌相對(duì)減少，由此導(dǎo)致交感神經(jīng)活性增高，進(jìn)而增加高血壓的發(fā)生［13］。

1．2 交感神經(jīng)激活對(duì)腎臟產(chǎn)生的不利影響

交感神經(jīng)興奮性的增加與CKD患者腎功能的進(jìn)展密切相關(guān)。交感神經(jīng)激活導(dǎo)致血壓升高，促進(jìn)腎臟損傷進(jìn)展［14］。交感神經(jīng)過度激活可以通過降低動(dòng)脈順應(yīng)性從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成，不斷進(jìn)展的動(dòng)脈粥樣硬化無疑是引起腎功能惡化的重要因素［15］。此外，近年來在許多腎臟疾病中我們觀察到，足細(xì)胞損傷是腎小球硬化癥進(jìn)展的第一步。目前認(rèn)為足細(xì)胞上分布了大量腎上腺素能感受器，可以誘導(dǎo)鈣離子內(nèi)流和ATP釋放，進(jìn)而誘導(dǎo)足細(xì)胞增殖。兒茶酚胺可直接引起平滑肌細(xì)胞和血管壁外膜的成纖維細(xì)胞增生。文獻(xiàn)報(bào)道［16］，腎上腺素能神經(jīng)元中的 α-2A腎上腺素受體(alpha 2A-adrenergic receptor，α2A-AR)通過負(fù)反饋機(jī)制控制交感神經(jīng)末梢釋放的去甲腎上腺素(noradrenalin，NE)，進(jìn)而來調(diào)節(jié)交感神經(jīng)張力，而 α2A-AR不僅在調(diào)節(jié)交感神經(jīng)張力時(shí)起關(guān)鍵作用，還能直接促進(jìn)腎臟損傷時(shí)炎癥和腎臟纖維化的進(jìn)展。還有報(bào)道指出［17］，肥胖癥患者容易合并2型糖尿病和高血壓，這與胰島素抵抗和交感神經(jīng)活性增高密切相關(guān)，胰島素抵抗相關(guān)的交感神經(jīng)活性增高與這類患者進(jìn)展為糖尿病腎病以及腎功能惡化進(jìn)程也是密切相關(guān)的。因此，SNS過度激活對(duì)腎臟造成的損傷是通過多方面因素作用形成的。

1．3 交感神經(jīng)抑制的腎臟保護(hù)作用

針對(duì)交感神經(jīng)激活引起的一系列腎臟損害，近年來關(guān)于抑制交感神經(jīng)活性的相關(guān)治療研究也備受關(guān)注。一些抑制交感神經(jīng)活性的治療對(duì)于降低CKD患者血壓方面取得了一些成果，例如腎臟去神經(jīng)治療，通過阻止腎交感神經(jīng)傳入信號(hào)傳遞到下丘腦，降低中樞交感神經(jīng)活性，從而達(dá)到降低血壓的目的，起到保護(hù)腎臟的作用。還有研究已經(jīng)證明，在中樞交感神經(jīng)過度激活的病理?xiàng)l件下，例如CKD、心力衰竭和代謝相關(guān)疾病等條件下，腎臟去神經(jīng)治療無論是作為主要治療還是輔助治療都已經(jīng)獲得了實(shí)質(zhì)性的效益［18］。

除了一定程度的降壓作用之外，抑制SNS還能發(fā)揮一些非降壓的腎保護(hù)作用。腎臟去神經(jīng)治療對(duì)減少尿蛋白及減輕足細(xì)胞損傷也顯示出了肯定的療效［19］。同樣的，中樞交感神經(jīng)抑制劑或者 α、β阻滯劑在腎部分切除模型中可以降低腎小球硬化和蛋白尿。具體來講，這些藥物可以減少足細(xì)胞丟失及腎小球腎小管上皮細(xì)胞的增殖。因此對(duì)于CKD患者來講，抑制SNS過度激活的治療是非常重要的。

2 RAAS激活

2．1 RAAS激活對(duì)腎臟的不利影響

腎缺血、腎損傷等一系列因素也導(dǎo)致CKD患者的RAAS激活［5］。RAAS在腎臟病進(jìn)展的病理生理改變中起非常關(guān)鍵的作用。傳統(tǒng)的RAAS被認(rèn)為是內(nèi)分泌系統(tǒng)，其主要作用是維持血壓。近年來已有報(bào)道顯示［20］，RAAS在CKD的病因?qū)W中也發(fā)揮重要的作用。RAAS激活產(chǎn)生的血管緊張素Ⅱ(angiotensin-Ⅱ，AngⅡ)可以導(dǎo)致高血壓和腎臟損害［21］。Ang Ⅱ是 RAAS 的主要生物活性物質(zhì)［22］，一方面，AngⅡ可增高周圍血管阻力，使醛固酮釋放增多，引起水鈉潴留，影響腎臟微循環(huán)，導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管壓力升高，進(jìn)而損傷腎小球上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和腎小球膜細(xì)胞;另一方面，AngⅡ還通過一些非血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)影響腎臟功能，例如，AngⅡ可使機(jī)體釋放炎性因子導(dǎo)致局部和全身炎性反應(yīng)，減少NO釋放，導(dǎo)致抗炎及抗細(xì)胞增殖的能力降低。此外，AngⅡ的作用還包括細(xì)胞纖維化、細(xì)胞外基質(zhì)積聚、激活活性氧(reactive oxygen species，ROS)及內(nèi)皮功能紊亂相關(guān)途徑等，這些在CKD發(fā)病機(jī)制中也是非常重要的［22－24］。

還有報(bào)道指出，腎臟足細(xì)胞上也存在AngⅡ受體，AngⅡ使足細(xì)胞的鈣離子內(nèi)流，并且也可以誘導(dǎo)腎小球上皮細(xì)胞凋亡，這也是其獨(dú)立于血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)發(fā)揮的作用。另外，AngⅡ的增高還可導(dǎo)致交感神經(jīng)激活［25］，這也可能是RAAS導(dǎo)致腎功能損傷的另一個(gè)途徑。

此外，近年來醛固酮作為CKD的重要獨(dú)立損傷因子，也受到人們?cè)絹碓蕉嗟年P(guān)注。相關(guān)文獻(xiàn)指出［26］，醛固酮可能會(huì)對(duì)腎臟系膜細(xì)胞的自噬產(chǎn)生一定的負(fù)性調(diào)節(jié)，通過激活ROS及表皮生長(zhǎng)因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)促進(jìn)系膜細(xì)胞的損傷應(yīng)激反應(yīng)及纖維化表型轉(zhuǎn)化過程，進(jìn)而促進(jìn)CKD的進(jìn)展。

2．2 RAAS抑制的腎臟保護(hù)作用

RAAS阻滯藥物的使用可以減慢CKD的進(jìn)展［27］，而且在CKD發(fā)病機(jī)制中的重要性也已經(jīng)被廣泛認(rèn)可。大量臨床及實(shí)驗(yàn)研究表明［28］，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)和血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin receptor antagonist，ARB)具有腎保護(hù)作用，尤其在合并蛋白尿的高血壓患者中。同時(shí)，隨著全球范圍內(nèi)糖尿病腎病發(fā)病率和患病率的持續(xù)增加，糖尿病性腎病已經(jīng)成為導(dǎo)致終末期腎病最主要的原因。RAAS阻滯劑能減輕這類患者的胰島素抵抗，更好地控制血糖，減慢疾病惡化的進(jìn)程［29］。目前的治療方法主要是選擇ACEI或ARB抑制RAAS，從而將血糖和血壓控制在最佳狀態(tài)［30］。在糖尿病腎病和非糖尿病腎病患者中，RAAS抑制劑都表現(xiàn)出了明顯的腎保護(hù)作用。一項(xiàng)關(guān)于糖尿病腎病患者臨床表現(xiàn)及各種藥物治療研究的meta分析顯示［13］，使用ACEI后可以使蛋白尿降低45%，而傳統(tǒng)治療(利尿劑和/或β阻滯劑)只能降低23%。相關(guān)研究分析顯示，ACEI對(duì)正常血壓但是合并微量白蛋白尿的糖尿病患者也是有效的，而且顯示出持續(xù)的抗蛋白尿的作用。另外，對(duì)血壓正常的1型糖尿病患者，在治療前和治療3～4年后分別進(jìn)行了腎臟活檢，結(jié)果顯示，RAAS抑制可以阻止糖尿病腎小球硬化和腎小球基底膜增厚，然而，在未經(jīng)治療的對(duì)照組，這些損傷是在不斷進(jìn)展的［13］。所以，目前 RAAS阻滯對(duì)CKD患者的治療是至關(guān)重要的，可以通過預(yù)防或者減慢進(jìn)展為ESRD發(fā)揮腎保護(hù)作用。

3 其他影響因素

一些刺激因素，如AngⅡ、腎上腺鹽皮質(zhì)激素(醛固酮)、過量的兒茶酚胺類，可促進(jìn)T細(xì)胞感受器形成，這些T細(xì)胞感受器分布在腎臟以及大、小血管周圍，同時(shí)這些部位也有單核/巨噬細(xì)胞聚集。這些細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素－17、干擾素－γ、腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素－6，可以促進(jìn)腎臟和血管功能失調(diào)和損害，導(dǎo)致鈉潴留和全身血管阻力增加，進(jìn)而使動(dòng)脈血壓升高［31］。因此，由于大多數(shù)CKD患者處于SNS及RAAS高活性狀態(tài)，體內(nèi)的兒茶酚胺、腎素、AngⅡ、醛固酮水平會(huì)相應(yīng)的發(fā)生改變，所以，可以推測(cè)免疫炎癥與CKD患者的高血壓以及腎功能進(jìn)展也是密切相關(guān)的。

另外，一些不良飲食習(xí)慣(鈉鹽攝入過多)、精神心理因素、以及遺傳因素等也會(huì)對(duì)CKD患者高血壓的發(fā)生發(fā)展和腎功能進(jìn)展產(chǎn)生影響。

4 小結(jié)

綜上所述，SNS和RAAS激活等一系列因素綜合作用導(dǎo)致了CKD患者血壓升高以及腎功能進(jìn)行性惡化，甚至發(fā)展為ESRD，直至死亡。因此，降低SNS和RAAS活性，控制血壓、血糖等因素，可減緩腎功能惡化、降低心血管不良事件的發(fā)生，這對(duì)降低CKD患者死亡率并提高其生活質(zhì)量具有重要意義。

［1］ Moyer VA，U．S．Preventive Service Task Force．Screening for chronic kidney disease:U．S．Preventive Service Task Force recommendation statement［J］．Ann Intern Med，2012，157(8):567 －570．DOI:10．7326/0003-4819-157-8-201210160-00533．

［2］ Wang H，Zhang L，Zuo L．A decade after the KDOQI CKD guidelines:a perspective from China［J］．Am J Kidney Dis，2012，60(5):727 －728．DOI:10．1053/j．a(chǎn)jkd．2012．08．027．

［3］ Grendelmeier I．Renal hypertension — the role of the kidneys in blood pressure regulation and the kidneys as end organ［J］．Ther Umsch，2015，72(6):369 －374．DOI:10．1024/0040-5930/a000688．

［4］ Deo R，Katz R，de Boer IH，et al．Fibroblast growth factor 23 and sudden versus non-sudden cardiac death:the Cardiovascular Health Study［J］．Am J Kidney Dis，2015，66(1):40 －46．DOI:10．1053/j．a(chǎn)jkd．2014．10．025．

［5］ Schlaich MP，Socratous F，Hennebry S，et al．Sympathetic activation in chronic renal failure［J］．J Am Soc Nephrol，2009，20(5):933-939．DOI:10．1681/ASN．2008040402．

［6］ 陳香美，謝院生．提高對(duì)慢性腎臟病早期診斷早期干預(yù)的認(rèn)識(shí)［J］．中華腎臟病雜志，2007，23(1):1－3．DOI:10．3760/j．issn:1001-7097．2007．01．001．Chen XM，Xie YS．Improve the recognition of early diagnosis and treatment in chronic kidney disease［J］．Chin J Nephrol，2007，23(1):1 －3．DOI:10．3760/j．issn:1001-7097．2007．01．001．

［7］ Ito S，Yoshida M．Protein-bound uremic toxins:new culprits of cardiovascular events in chronic kidney disease patients［J］．Toxins(Basel)，2014，6(2):665 － 678．DOI:10．3390/toxins6020665．

［8］ Oh SW，Ahn SY，Jianwei X，et al．Relationship between changes in body fat and a decline of renal function in the elderly［J］．PLoS One，2014，9(1):e84052．DOI:10．1371/journal．pone．0084052．

［9］ Hall JE，do Carmo JM，da Silva AA，et al．Obesity-induced hypertension:interaction of neurohumoral and renal mechanisms［J］．Circ Res，2015，116(6):991 －1006．DOI:10．1161/CIRCRESAHA．116．305697．

［10］ Tang J，Yan H，Zhuang S．Inflammation and oxidative stress in obesity-related glomerulopathy［J］．Int J Nephrol，2012，2012:608397．DOI:10．1155/2012/608397．

［11］ Tesauro M，Mascali A，F(xiàn)ranzese O，et al．Chronic kidney disease，obesity， and hypertension:the role of leptin and adiponectin［J］．Int J Hypertens，2012，2012:ID943605．DOI:10．1155/2012/943605．

［12］ Joles JA，Koomans HA．Causes and consequences of increased sympathetic activity in renal disease［J］．Hypertension，2004，43(4):699 － 706．DOI:10．1161/01．HYP．0000121881．77212．b1．

［13］ Wang F，Li J，Xing T，et al．Serum renalase is related to catecholamine levels and renal function［J］．Clin Exp Nephrol，2015，19(1):92 －98．DOI:10．1007/s10157-014-0951-8．

［14］ Linz D，Hohl M，Schutze J，et al．Progression of kidney injury and cardiac remodeling in obese spontaneously hypertensive rats:the role of renal sympathetic innervation［J］．Am J Hypertens，2015，28(2):256 －265．DOI:10．1093/ajh/hpu123．

［15］ Koomans HA，Blankestijn PJ，Joles JA．Sympathetic hyperactivity in chronic renal failure:a wake-up call［J］．J Am Soc Nephrol，2004，15(3):524 － 537．DOI:10．1097/01．ASN．0000113320．57127．B9．

［16］ Hoch H，Hering L，Crowley S，et al．9A．05:sympathetic nervous system drivesrenalinflammation byalpha(2A)-adrenoceptors［J］．J Hypertens，2015，33(Suppl 1):e118．DOI:10．1097/01．hjh．0000467668．84403．99．

［17］ Masuo K，Rakugi H，Ogihara T，et al．Cardiovascular and renal complications of type 2 diabetes in obesity:role of sympathetic nerve activity and insulin resistance［J］．Curr Diabetes Rev，2010，6(2):58 －67．DOI:10．2174/157339910790909396．

［18］ Thorp AA，Schlaich MP．Device-based approaches for renal nerve ablation for hypertension and beyond［J］．Front Physiol，2015，6:193．DOI:10．3389/fphys．2015．00193．

［19］ Rafiq K，Noma T，F(xiàn)ujisawa Y，et al．Renal sympathetic denervation suppresses de novo podocyte injury and albuminuria in rats with aortic regurgitation［J］．Circulation，2012，125(11):1402 －1413．DOI:10．1161/CIRCULATIONAHA．111．064097．

［20］ Mills KT，Kobori H，Hamm LL，et al．Increased urinary excretion of angiotensinogen is associated with risk of chronic kidney disease［J］．Nephrol Dial Transplant，2012，27(8):3176 －3181．DOI:10．1093/ndt/gfs011．

［21］ Baltatzi M，Savopoulos Ch，Hatzitolios A．Role of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in hypertension of chronic kidney disease and renoprotection．Study results［J］．Hippokratia，2011，15(Suppl 1):27 － 32．

［22］錢方毅．治療心力衰竭新藥:血管緊張素受體拮抗劑及腦啡肽酶雙重抑制劑LCZ696［J］．中華老年多器官疾病雜志，2016，15(7):553 － 557．DOI:10．11915/j．issn．1671-5403．2016．07．131．Qian FY．New drug for heart failure:ARB＆ NEP dual inhibitor LCZ696［J］．Chin J Mult Organ Dis Elderly，2016，15(7):553 －557．DOI:10．11915/j．issn．1671-5403．2016．07．131．

［23］ Siragy HM，Carey RM．Role of the intrarenal renin-angiotensinaldosterone system in chronic kidney disease［J］．Am J Nephrol，2010，31(6):541 －550．DOI:10．1159/000313363．

［24］ Hua P，F(xiàn)eng W，Rezonzew G，et al．The transcription factor ETS-1 regulates angiotensinⅡ-stimulated fibronectin production in mesangial cells［J］． Am J Physiol Renal Physiol， 2012，302(11):F1418 － F1429．DOI:10．1152/ajprenal．00477．2011．

［25］Wang Y，Seto SW，Golledge J．AngiotensinⅡ，sympathetic nerve activity and chronic heart failure［J］．Heart Fail Rev，2014，19(2):187 －198．DOI:10．1007/s10741-012-9368-1．

［26］石紅光．醛固酮對(duì)腎小球系膜細(xì)胞自噬的作用及機(jī)制研究［D］．上海:中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)，2014．Shi HG．Study on the effect of aldosterone on the autophagy of mesangial cells and its mechanism［D］．Shanghai:Second Military Medical University，2014．

［27］ Huang C，Pollock CA，Chen XM．KCa 3.1:a new player in progressive kidney disease［J］．Curr Opin Nephrol Hypertens，2015，24(1):61 －66．DOI:10．1097/MNH．0000000000000083．

［28］ Koomans HA，Blankestijn PJ，Joles JA．Sympathetic hyperactivity in chronic renal failure:a wake-up call［J］．J Am Soc Nephrol，2004，15(3):524 － 537．DOI:10．1097/01．ASN．0000113320．57127．B9．

［29］ Masuo K，Rakugi H，Ogihara T，et al．Cardiovascular and renal complications of type 2 diabetes in obesity:role of sympathetic nerve activity and insulin resistance［J］．Curr Diabetes Rev，2010，6(2):58－67．

［30］Hagiwara S，Kantharidis P，Cooper ME．What are new avenues for renal protection，in addition to RAAS inhibition［J］?Curr Hypertens Rep，2012，14(2):100 － 110．DOI:10．1007/s11906-012-0251-1．

［31］ McMaster WG，Kirabo A，Madhur MS，et al．Inflammation，immunity，and hypertensive end-organ damage［J］．Circ Res，2015，116(6):1022 －1033．DOI:10．1161/CIRCRESAHA．116．303697．