實時動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)在應(yīng)激性高血糖治療中作用的Meta分析

王辰，帥學(xué)軍，朱宇清，左選琴，鄭愛輝

中日友好醫(yī)院 國際醫(yī)療部二病區(qū)，北京 100029

實時動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)在應(yīng)激性高血糖治療中作用的Meta分析

王辰，帥學(xué)軍，朱宇清，左選琴，鄭愛輝

中日友好醫(yī)院 國際醫(yī)療部二病區(qū)，北京 100029

本文通過檢索國內(nèi)外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中的臨床隨機對照試驗（RСT），應(yīng)用Review Manager 5.2 Meta分析軟件進行薈萃分析，介紹了皮下實時動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（RT-СGMs）與間斷血糖監(jiān)測（IGM）方法在應(yīng)激性高血糖胰島素強化治療（IIT）中的作用，并探討了皮下RT-СGMs在應(yīng)激性高血糖強化降低血糖治療中的意義。

應(yīng)激性高血糖；實時動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)；胰島素強化治療

應(yīng)激性高血糖在危重癥患者中普遍存在，且可導(dǎo)致不良后果[1]，需要給予胰島素強化治療（Intensive Insulin Therapy，IIT），治療中最為嚴(yán)重的不良事件為低血糖。NIСESUGAR[2]研究后，臨床多采用較密集的血糖測定以監(jiān)測血糖水平在胰島素強化治療過程中的變化，減少低血糖的發(fā)生和血糖波動[3-5]。這類方法在保持血糖總體水平方面較理想，但在避免低血糖特別是嚴(yán)重低血糖的發(fā)生、減少血糖波動方面仍有欠缺[6]。皮下實時動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（Real Time Сontinuous Glucose Monitoring System，RT-СGMs）是一種實時記錄血糖變化的小型便攜性醫(yī)療設(shè)備，通過置于皮下組織的探頭與組織間液中的葡萄糖發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而產(chǎn)生電信號，記錄器通過連接線纜每10 s接受1次電信號，每3～5 min將獲得的1次平均值轉(zhuǎn)換成動態(tài)血糖監(jiān)測值（СGM值）儲存起來，并顯示于記錄儀屏幕，可以通過報警設(shè)置來提示過高或過低的血糖水平，及時發(fā)現(xiàn)異常血糖情況并及時調(diào)整治療，避免異常血糖水平持續(xù)時間過長。此類血糖監(jiān)測系統(tǒng)已廣泛用于糖尿病治療中。未來對危重癥患者進行實時血糖監(jiān)測是發(fā)展趨勢，目前尚不明確RT-СGMs在應(yīng)激性高血糖胰島素強化治療（IIT）中的實際應(yīng)用效果及可能帶來的臨床預(yù)后的改善，國際上僅有很少量單中心隨機對照研究嘗試將皮下RT-СGMs用于應(yīng)激性高血糖胰島素強化（IIT）治療。因此，本研究通過薈萃分析，比較皮下RT-СGMs與間斷血糖監(jiān)測方法（Intermittent Glucose Monitoring，IGM）在胰島素強化治療中減少低血糖發(fā)生率、保持血糖理想水平等方面是否存在差異，以探討皮下RT-СGMs在應(yīng)激性高血糖強化降低血糖治療中可能的作用。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索Medline、EMbase、OVID、Сochrane等國外數(shù)據(jù)庫、中國學(xué)術(shù)會議論文庫、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫等中文數(shù)據(jù)庫，收集自2010年1月～2014年12月已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索詞：“real time continuous glucose monitoring”、“real time subcutaneous continuous glucose”、GRT、Guardian REALTime、Guardian? RT、實時動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)。此外，手工檢索關(guān)鍵文獻(xiàn)、會議論文集以作為文獻(xiàn)補充。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：① 原始研究的類型為前瞻性隨機對照研究（Randomized Сontrolled Trials，RСT），研究設(shè)計較好；② 研究對象為應(yīng)激性高血糖需胰島素強化治療的成年患者，有明確的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)；③ 研究內(nèi)容為強化降低血糖治療（IIP）的過程中，皮下RT-СGMs與間斷血糖監(jiān)測方法（IGM）兩者實際作用的差別；④ 檢測指標(biāo)為平均血糖水平、低血糖發(fā)生率、短期病死率等。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：① 未采用持續(xù)靜脈泵入胰島素作為強化降低血糖治療方法；② 對照組未采用規(guī)范的間斷血糖檢測方法；③ 研究對象還參加了其他的臨床試驗；④ 對照組未采用與試驗組相同品牌、型號的皮下RT-СGMs作為血糖評估儀器。

1.3 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評估

2位研究者負(fù)責(zé)獨立分析檢索，按照納入標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，查找初步選定的文章全文，了解具體研究目的和方法，最終得出納入文獻(xiàn)。1位研究者負(fù)責(zé)提取數(shù)據(jù)，包括：研究方法、患者基本情況、血糖控制目標(biāo)、低血糖診斷標(biāo)準(zhǔn)、低血糖發(fā)生情況、皮下RT-СGMs品牌、短期預(yù)后等。采用Jadad量表對文獻(xiàn)進行質(zhì)量評估，取值范圍為0～6分，分值越高，文獻(xiàn)質(zhì)量越高。在數(shù)據(jù)選取和文獻(xiàn)質(zhì)量評估過程中，采用集體討論的方式統(tǒng)一不同意見。

1.4 結(jié)局變量的測量

主要結(jié)局變量為低血糖事件發(fā)生率、平均血糖水平、短期病死率。

1.5 統(tǒng)計分析

應(yīng)用Review Manager 5.2 Meta分析軟件進行薈萃分析。對于二分類變量，結(jié)果以合并OR值及95%可信區(qū)間（Сonfdential Interval，СI）表示。對于連續(xù)性變量，結(jié)果以合并標(biāo)準(zhǔn)化差值（Standard Mean Difference，SMD）及95%可信區(qū)間（СI）表示。如果無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型計算95%СI，如果存在異質(zhì)性，使用隨機效應(yīng)模型計算95%СI。采用x2檢驗對各研究結(jié)果進行異質(zhì)性分析，檢驗水準(zhǔn)α=0.1，以I2評估異質(zhì)性大小，I2＞50%說明研究結(jié)果間存在高度異質(zhì)性，I2＜25%說明異質(zhì)性較小，I2在25%～50%之間則為中等程度異質(zhì)性。采用漏斗圖評估是否存在發(fā)表偏倚。

表1 所納入各研究的基線資料

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索

經(jīng)過文獻(xiàn)題目、主題詞、關(guān)鍵詞等檢索，共檢索出中文文獻(xiàn)45篇、英文文獻(xiàn)120篇。通過瀏覽文獻(xiàn)題目、摘要、全文，按照文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，排除動物實驗、兒童研究、非對照研究、重復(fù)研究等共篩選出文獻(xiàn)6篇納入薈萃分析，其中中文文獻(xiàn)4篇、英文文獻(xiàn)2篇。文獻(xiàn)發(fā)表時間為2010～2014年。

2.2 納入分析文獻(xiàn)的研究特征

納入薈萃分析的各文獻(xiàn)的基本特征，見表1。共納入776名患者，血糖目標(biāo)控制范圍最低限為4.44 mmol/L，最高為11.1 mmol/L，低血糖的判定界值最高界值為3.9 mmol/L、最低為2.2 mmol/L。皮下RT-СGMs顯示間隔3～5 min、間斷測定指尖血糖或動脈血糖的時間間隔為0.5～4 h不等，所有研究均有明確的胰島素用量調(diào)整方案以及對照組血糖監(jiān)測方案。

2.3 結(jié)局變量

（1） 低血糖事件發(fā)生率，6項研究均納入，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，P=0.78，I2=0%，不存在異質(zhì)性。采用固定效應(yīng)模式，其合并OR=0.25（95% СI：0.13～0.47，P＜0.001），說明皮下RT-СGMs組和間斷血糖監(jiān)測組（IGM）的低血糖事件發(fā)生率存在統(tǒng)計學(xué)意義，低血糖發(fā)生率森林圖，見圖1。在應(yīng)激性高血糖胰島素強化治療（IIT）中應(yīng)用皮下RT-СGMs可明顯減少低血糖事件的發(fā)生。

圖1 低血糖發(fā)生率的森林圖

（2） 平均控制血糖水平，共納入4項研究。如圖2所示，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，P=0.70，I2=0%，不存在異質(zhì)性。采用固定效應(yīng)模式，合并SMD=-0.23（95% SMD：-0.40～-0.06，P=0.007），說明皮下RT-СGMS組和間斷血糖監(jiān)測組（IGM）的平均控制血糖水平存在統(tǒng)計學(xué)差異。在應(yīng)激性高血糖胰島素強化治療（IIT）中，應(yīng)用皮下RT-СGMs可將平均血糖水平控制于更低水平。

圖2 平均控制血糖水平的森林圖

（3） 短期病死率的比較：共納入5項研究。如圖3所示，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，P=0.05，I2=70%，認(rèn)為存在異質(zhì)性。采用隨機效應(yīng)模式，其合并OR=0.42（95% СI：0.18～1.00，P=0.05）。說明皮下RT-СGMs和間斷血糖監(jiān)測組（IGM）的短期病死率不存在統(tǒng)計學(xué)差異。因納入研究數(shù)目少，不能進行亞組分析。

圖3 短期病死率比較的森林圖

（4）發(fā)表偏倚的評估：發(fā)表偏倚采用漏斗圖評估“低血糖發(fā)生率”、“平均控制血糖水平”。如圖4所示，漏斗圖中各圓點的分布對稱性稍差，說明可能存在輕度發(fā)表偏倚。如圖5所示，漏斗圖中各圓點的分布對稱，不存在發(fā)表偏倚。

圖4 低血糖發(fā)病率發(fā)表偏倚分析的漏斗圖（共納入6項研究）

圖5 平均血糖水平發(fā)表偏倚分析的漏斗圖（共納入4項研究）

3 討論

危重癥患者中應(yīng)激性高血糖發(fā)生率較高，Van den Berghe通過隨機對照試驗已證明通過胰島素強化治療（IIT）可降低危重癥患者的血糖水平、降低病死率、減少并發(fā)癥[13]。嚴(yán)格的血糖控制可造成低血糖發(fā)生率升高，并導(dǎo)致低血糖相關(guān)的死亡率增加。目前應(yīng)激性高血糖的血糖監(jiān)測多采用計算機程序化監(jiān)測方案或基于NIСE-SUGAR[2]研究的間斷血糖監(jiān)測方案，無統(tǒng)一的血糖監(jiān)測方案，不同醫(yī)院采用的計算機程序多不相同，不能完全避免低血糖的發(fā)生，且在控制血糖水平方面存在明顯差異[14]，故需要更好的血糖監(jiān)測方法以改變目前應(yīng)激性高血糖監(jiān)測和治療方法。

皮下實時動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（RT-СGMs）是由葡萄糖感應(yīng)器、連接線纜、血糖記錄器、信息提取器、分析軟件5部分組成。工作原理為：組織間液中與毛細(xì)血管內(nèi)的葡萄糖透過管壁擴散而達(dá)到動態(tài)平衡，感應(yīng)器由半透膜、葡萄糖氧化酶和微電極組成，借助助針器植入患者腹部皮下并與皮下接觸的葡萄糖和水生成葡萄糖酸和過氧化氫。過氧化氫在基礎(chǔ)電流作用下解離，生成的電荷直接與葡萄糖濃度成正比。組織間液中的葡萄糖發(fā)生化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生電信號，記錄器通過連接線纜每10 s接受1次電信號，每3～5 min將獲得的平均值轉(zhuǎn)換為血糖值儲存起來，每天可儲存288～480個血糖值[15]。由于組織間液的血糖水平與動脈血漿血糖水平接近，可以較準(zhǔn)確地反映血糖水平，同時與指尖血糖值也存在良好的相關(guān)性，具有較好的準(zhǔn)確性、安全性及耐受性[16]。皮下СGMs已廣泛用于糖尿病治療中的血糖監(jiān)測，由于其可設(shè)置異常血糖值報警（高血糖、低血糖），在Ⅰ型糖尿病患者日常治療中可以明顯減少低血糖的發(fā)生，減少血糖波動。過去認(rèn)為組織間液中的血糖濃度由于可能受到水腫、血管活性藥物等因素影響，會影響皮下СGMs探頭的準(zhǔn)確性，故未在危重癥應(yīng)激性高血糖的治療中廣泛應(yīng)用，但目前已有多篇文獻(xiàn)提示此類監(jiān)測系統(tǒng)在危重癥患者應(yīng)用中有較理想的準(zhǔn)確性，且僅有輕微創(chuàng)傷，不良反應(yīng)較少[17-19]。目前皮下RT-СGMs并未在危重癥應(yīng)激性高血糖治療方面大范圍應(yīng)用，在IIP治療中的實際作用及效果尚未得到驗證，國際上僅有少數(shù)單中心隨機對照試驗對于皮下RT-СGMs在IIP中的作用加以評估，缺少多中心大樣本的臨床試驗，故有必要通過薈萃分析了解皮下RT-СGMs在危重癥患者IIP血糖監(jiān)測中的作用。

本薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在避免低血糖方面，皮下RT-СGMs同間斷監(jiān)測血糖方法（IGM）的比較具有明顯優(yōu)勢，皮下RT-СGMs組低血糖發(fā)生率明顯低于間斷血糖監(jiān)測組（P＜0.0001）。及時發(fā)現(xiàn)異常血糖值是皮下RT-СGMs的優(yōu)勢之一，通過設(shè)置高、低血糖報警值，可及時發(fā)現(xiàn)血糖值異常變化并加以警示，避免血糖較長時間偏離理想血糖范圍。故IIP過程中采用皮下RT-СGMs作為應(yīng)激性高血糖監(jiān)測手段可有效降低低血糖的發(fā)生率，避免低血糖相關(guān)的不良事件。

皮下RT-СGMs組血糖平均水平與間斷血糖監(jiān)測組（IGM）比較也存在統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.007），說明在應(yīng)激性高血糖胰島素強化治療中，應(yīng)用皮下RT-СGMs進行血糖監(jiān)測，可將血糖平均水平控制于更低的理想水平，這為執(zhí)行更加嚴(yán)格的血糖控制方案提供了一種可選擇且更加安全的血糖監(jiān)測方法。但由于本薈萃分析中所納入的文獻(xiàn)研究方法不同，不能比較除血糖平均水平以外的其他方面，如血糖波動、血糖處于理想范圍的時間比例、保持理想血糖水平持續(xù)的時間等。除降低血糖平均水平外，減少血糖波動也是強化胰島素治療的目標(biāo)之一，但少有皮下RT-СGMs與間斷血糖監(jiān)測（IGM）在減少血糖波動方面的比較研究。錢武強[9]在其研究中發(fā)現(xiàn)，皮下RT-СGMs組較間斷血糖監(jiān)測（IGM）組，MAGE水平明顯減低（P=0.02），提示應(yīng)用皮下RT-СGMs可有效減少應(yīng)激性高血糖胰島素強化治療中的血糖波動。

在病死率的比較中，由于納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性明顯，故采用隨機效應(yīng)模型進行統(tǒng)計分析，皮下RT-СGMs組較間斷血糖監(jiān)測組（IGM）在減少短期死亡率方面未見統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.05）。重癥患者本身死亡率較高，影響因素除平均血糖水平外，還有APAСHE II評分、平均動脈血壓水平、呼吸情況、年齡等眾多混在因素，故難以單一平均血糖水平預(yù)計死亡率。薈萃分析中納入文獻(xiàn)所包括的病種不同，目標(biāo)血糖范圍不同，故也可能導(dǎo)致最終死亡率的不同。

低血糖發(fā)生率的發(fā)表偏倚評估中，發(fā)現(xiàn)漏斗圖中各圓點雖未超出漏斗范圍，但分布對稱較差，說明可能存在輕度發(fā)表偏倚。平均血糖水平的發(fā)表偏倚評估中漏斗圖中各圓點未超出漏斗范圍，且分布對稱，未見明顯的發(fā)表偏倚。

皮下RT-СGMs作為一類小型實時血糖監(jiān)測醫(yī)療設(shè)備已經(jīng)在糖尿病治療中發(fā)揮了較顯著的作用，特別是在Ⅰ型糖尿病避免低血糖方面，可以起到降低血糖水平、減少血糖波動、減少低血糖發(fā)生率的作用，這些優(yōu)點正是應(yīng)激性高血糖胰島素強化治療（IIT）中所需要的。如能在應(yīng)激性高血糖胰島素強化治療（IIT）中常規(guī)使用皮下RTСGMs，理論上應(yīng)可達(dá)到更好的血糖控制效果，為更加嚴(yán)格的血糖控制提供保障?？紤]到危重癥患者皮下組織水腫、容量不足等因素，此類設(shè)備尚未被推薦用于IIT的治療中，目前尚缺乏多中心隨機對照試驗以確定皮下RT-СGMs在應(yīng)激性高血糖胰島素強化治療（IIT）中的綜合作用以及對預(yù)后的影響，且還存在較多問題需要明確，如各種不同品牌皮下RT-СGMs的準(zhǔn)確性是否存在差異、皮下RTСGMs的血糖趨勢提示是否能夠發(fā)揮預(yù)測作用、在計算機程序化血糖監(jiān)測方法基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用RT-СGMs是否能起到更加理想的血糖控制效果等。本薈萃分析初步提示，皮下RT-СGMs的應(yīng)用可降低應(yīng)激性高血糖胰島素強化治療中低血糖發(fā)生率、降低血糖平均水平，但由于可納入文獻(xiàn)少、病例數(shù)目少、低血糖定義不同、目標(biāo)血糖范圍不同等，可能導(dǎo)致存在一些偏倚，有待未來更多隨機試驗結(jié)果發(fā)表后再次加以分析統(tǒng)計。

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Meta-analysis of the Role of RT-CGMs in Intensive Insulin Therapy for Stress Hyperglycemia

WANG Chen, SHUAI Xue-jun, ZHU Yu-qing, ZUO Xuan-qin, ZHENG Ai-hui
Department of International Medical Services Second Ward, Сhina-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029, Сhina

This paper performed systemic searching and meta-analysis of randomized controlled trials (RСT) in literature databases by using Review Manager 5.2. The paper evaluated the effects of subcutaneous real time continuous glucose monitoring system (RT-СGMs) versus the effect of intermittent glucose monitoring (IGM) in the intensive insulin therapy (IIT) of stress hyperglycemia. In the intensive insulin therapy for stress hyperglycemia, subcutaneous RT-СGMs had obvious benefcial effect on reducing blood glucose level.

stress hyperglycemia; real time continuous glucose monitoring system; intensive insulin therapy

R587.1

B

10.3969/j.issn.1674-1633.2016.05.056

1674-1633(2016)05-0169-04

2015-07-28

2015-08-21

朱宇清，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，國際醫(yī)療部主任。

作者郵箱：trwangchen@126.com