運(yùn)動(dòng)改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與肥胖相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

張 喆

運(yùn)動(dòng)改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與肥胖相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

張 喆1,2

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum,ER)是重要的細(xì)胞器，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress,ERS)是指內(nèi)質(zhì)網(wǎng)由于某種原因使得其功能發(fā)生異常的一種亞細(xì)胞器病理過(guò)程。近年來(lái)，不僅內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的分子機(jī)制越來(lái)越明確，還陸續(xù)發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與運(yùn)動(dòng)適應(yīng)、細(xì)胞高脂以及肥胖相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制等密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，骨骼肌的運(yùn)動(dòng)適應(yīng)需要內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，糖尿病、胰島素抵抗等的發(fā)病機(jī)制涉及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的惡化，而運(yùn)動(dòng)改善肥胖相關(guān)疾病的機(jī)制亦有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的參與。

運(yùn)動(dòng);內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激;非折疊蛋白應(yīng)答;肥胖相關(guān)疾病

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum,ER)是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中重要的細(xì)胞器，分為粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(表面富含核糖體)和滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的主要功能是幫助膜結(jié)合核糖體合成的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)。光滑型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能不僅與糖脂的合成、解毒、同化作用有關(guān)，還與蛋白質(zhì)和鈣離子的運(yùn)輸密切相關(guān)，故滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與運(yùn)動(dòng)的關(guān)系更為密切。目前已有研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙與糖尿病、心腦組織缺血梗塞、退行性神經(jīng)疾病等相關(guān)[19]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激( endoplasmic reticulum stress,ERS) 是指細(xì)胞ER由于某種應(yīng)激因素(如熱休克、線粒體鈣超載等[19])使得其生理功能發(fā)生紊亂的一種亞細(xì)胞器病理過(guò)程[2]。各種各樣的應(yīng)激會(huì)干擾ER內(nèi)環(huán)境，導(dǎo)致ER內(nèi)非折疊蛋白及錯(cuò)誤折疊的蛋白累積，由此引發(fā)非折疊蛋白應(yīng)答(unfolded protein response,UPR)。一般認(rèn)為，UPR的發(fā)生即提示了ERS的發(fā)生。

1 ERS級(jí)聯(lián)反應(yīng)概述

ERS的級(jí)聯(lián)反應(yīng)主要可分為3個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，分別是：UPR、整合應(yīng)激反應(yīng)( integrated stress response,ISR)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)性死亡(Endoplasmic reticulum-associated degradation,ERAD)。UPR以3個(gè)跨膜感應(yīng)分子{雙鏈RNA依賴的蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)類激酶[double-standard RNA-dependent protein kinase(PKR)-like ER kinase,PERK],激活轉(zhuǎn)錄因子6(activating transcription factor 6,ATF6)和肌糖所需酶(inositol requiring enzyme 1 alpha,IRE1α)}分別介導(dǎo)3條信號(hào)通路[18]。在基礎(chǔ)狀態(tài)下，PERK與伴侶分子免疫球蛋白結(jié)合蛋白或糖調(diào)節(jié)蛋白78(immunoglobulin binding protein or glucose regulating protein 78,Bip/GRP78)結(jié)合處于非激活狀態(tài)。當(dāng)非折疊蛋白累積時(shí)，Bip與非折疊蛋白結(jié)合使得PERK暴露，PERK和IRE1通過(guò)自身磷酸化寡聚化激活，而ATF6轉(zhuǎn)位至高爾基體進(jìn)而激活[37]，且ATF6和PERK主要促進(jìn)ER對(duì)折疊錯(cuò)誤蛋白的適應(yīng)性應(yīng)答，PERK激活后可促進(jìn)位于ER外側(cè)的真核細(xì)胞蛋白質(zhì)翻譯起始復(fù)合體2α( eukaryotic translation initiation factor 2α,eIF2α)磷酸化，終止蛋白合成過(guò)程[20]。磷酸化eIF2a還參與了特有應(yīng)激蛋白的表達(dá)等所有后續(xù)反應(yīng),這類反應(yīng)總稱為IRS[2]。因此，eIF2a不僅與UPR有關(guān)，還與ISR相關(guān)，起著承上啟下的作用，故eIF2a在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中的具體作用機(jī)制值得深入研究。另一個(gè)分子IRE1α則有傳遞生存和促凋亡信號(hào)的雙重作用[6]。

當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激強(qiáng)度超過(guò)細(xì)胞自身處理能力時(shí)，可激活特有的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)性細(xì)胞凋亡通路[3]，最終導(dǎo)致ERAD。此過(guò)程中，IRE1的內(nèi)切核糖核酸酶活性去除了X-box結(jié)合蛋白1(X-box binding protein1,XBP1u)的內(nèi)含子，產(chǎn)生XBP1s，XBP1s與ATF6共同啟始轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)ERAD相關(guān)分子的表達(dá)[25]。值得一提的是，半胱天冬酶12(caspase12)僅產(chǎn)生于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，細(xì)胞正常狀態(tài)下，Bip與caspase7和caspase12形成復(fù)合體，但當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生應(yīng)激持續(xù)惡化時(shí)，caspase12活性增加，從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)，激活caspase9和caspase3，引發(fā)細(xì)胞凋亡[36](圖1)。因此，caspase12是檢測(cè)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)凋亡的特異性指標(biāo)。

圖 1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生應(yīng)激過(guò)程示意圖Figure 1. The Process of ER Stress

2 運(yùn)動(dòng)通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激改善肥胖相關(guān)疾病

現(xiàn)已明確一些應(yīng)激原可激活ERS，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能異常也參與了這些應(yīng)激原相關(guān)疾病的發(fā)生，脂肪酸異位堆積就是其中之一[27,28]。Janikiewicz等人[21]就指出，慢性過(guò)量攝入脂肪酸會(huì)引發(fā)相關(guān)毒性產(chǎn)物的合成，如甘油二酯、甘油三酯和反應(yīng)性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)，這些產(chǎn)物激活了多個(gè)分子機(jī)制，包括ERS、線粒體功能異常、自噬不足等，這些機(jī)制促進(jìn)了胰島β細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致二型糖尿病(type2 diabetes,T2DM)的發(fā)生。隨后， Deldicque等人[10]發(fā)現(xiàn)，高脂飲食可打亂ER穩(wěn)態(tài)，引起ERS，這與Janikiewicz等人的觀點(diǎn)一致。該團(tuán)隊(duì)還指出，高脂飲食[9，10]可在骨骼肌內(nèi)激活UPR，然而，如果只是通過(guò)適當(dāng)增加脂類攝取來(lái)增加能量輸出而不過(guò)量攝入脂類則不會(huì)引起UPR[14]。這不禁讓我們推測(cè)，運(yùn)動(dòng)可通過(guò)改善骨骼肌UPR從而緩解脂代謝異常相關(guān)疾病的癥狀。不僅如此，Kanekura等人[24]在新近的研究中提出，ER膜的完整性是研究人類慢性疾病和ERS之間關(guān)系的新興靶點(diǎn)。飽和脂肪酸以ER為目標(biāo)，會(huì)影響ER膜的脂質(zhì)分布和形態(tài)，使得ER膜的完整性被破壞，ER內(nèi)容物逸出(包括鈣離子)，從而在β細(xì)胞引起ERS。相信該視角也將為運(yùn)動(dòng)促進(jìn)健康的分子機(jī)制研究提供新的思路。

除了高糖高脂類應(yīng)激原外，Qureshi等人[35]將小鼠的胰島暴露于毒胡蘿卜素(ERS誘導(dǎo)劑)中48 h，隨后檢測(cè)了胰島素的釋放，發(fā)現(xiàn)較長(zhǎng)時(shí)間暴露于毒胡蘿卜素中可抑制約90%的胰島素釋放，并且會(huì)誘導(dǎo)凋亡。有趣的是，Neill等人[29]的研究指出，有糖尿病傾向的小鼠的胰島可發(fā)生異常UPR，該UPR與胰島素釋放下降和凋亡增加有關(guān)，但正常小鼠的胰島無(wú)此現(xiàn)象，以上均從側(cè)面證明了ERS參與了糖尿病的發(fā)病機(jī)制。

2.1 運(yùn)動(dòng)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

2.1.1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與鈣離子

Deldicque等人[12]認(rèn)為，維持合適的肌漿網(wǎng)腔內(nèi)的鈣離子濃度對(duì)于肌肉收縮中肌漿網(wǎng)釋放鈣離子的調(diào)節(jié)很必要，任何內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能紊亂都可能損傷肌肉收縮。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是主要的鈣離子儲(chǔ)存單位，處于穩(wěn)定狀態(tài)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子濃度接近1 mM，與細(xì)胞外環(huán)境濃度相近，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的不同區(qū)域內(nèi)鈣離子水平存在不均一性[38]。鈣離子從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)流出是細(xì)胞質(zhì)鈣離子迅速增加的一個(gè)機(jī)制?？缒さ鞍准√?,4,5-三羥基氨基甲烷磷酸鹽受體(inositol 1,4,5-trisphosphate receptor,IP3R)是負(fù)責(zé)鈣離子從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放的主要因子[34]，當(dāng)IP3R與其特定配體IP3結(jié)合后，可誘導(dǎo)IP3R的開(kāi)放和鈣離子的外流[17]。此外，新近發(fā)現(xiàn)的GRP94是一種熱休克蛋白90(Heat Shock Protein,HSP90)樣蛋白，它對(duì)于蛋白質(zhì)折疊和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)質(zhì)量控制有特殊作用，GRP94可與鈣結(jié)合，因此對(duì)于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放鈣離子的功能很必要[26]。眾所周知，運(yùn)動(dòng)過(guò)程中骨骼肌的收縮依賴于鈣離子的濃度變化，因此，IP3R和GRP94可作為研究ER和運(yùn)動(dòng)之間關(guān)系的新的靶點(diǎn)。

越來(lái)越多的證據(jù)還表明，骨骼肌過(guò)度收縮和運(yùn)動(dòng)不足均可激活骨骼肌UPR，已證實(shí)耐力力竭運(yùn)動(dòng)在小鼠[41]和人類[22]骨骼肌內(nèi)均能引起UPR。Deldicque等人[8]也指出，骨骼肌極高或極低的收縮均可激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和非折疊蛋白效應(yīng)，而反復(fù)的適度的耐力運(yùn)動(dòng)可保護(hù)細(xì)胞免于過(guò)度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，改善高脂喂養(yǎng)小鼠的多種伴侶分子的表達(dá)(如PERK,ATF6和IRE1α)。

2.1.2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與運(yùn)動(dòng)適應(yīng)

關(guān)于運(yùn)動(dòng)與ERS間聯(lián)系的機(jī)制，除了鈣離子外，還有過(guò)氧化物酶體增殖活化受體γ輔助活化因子1α(αsubunit of peroxisome proliferators-activated receptor-γcoactivator-1,PGC-1α)。研究指出，UPR是一種適應(yīng)性應(yīng)答途徑，其介導(dǎo)了骨骼肌運(yùn)動(dòng)過(guò)程中ER穩(wěn)態(tài)的維持，以及骨骼肌對(duì)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的適應(yīng)，PGC-1α經(jīng)ATF6α的共激活介導(dǎo)肌管和骨骼肌的UPR，并且發(fā)現(xiàn)ATF6α敲除的小鼠在劇烈運(yùn)動(dòng)后的有效恢復(fù)減弱，這表明了阻斷UPR生成會(huì)影響骨骼肌對(duì)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的適應(yīng)；而肌肉特異性PGC-1α敲除的小鼠經(jīng)去除環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子同源蛋白(CPEBP homologous protein,CHOP，該分子是凋亡轉(zhuǎn)錄分子)可阻斷ERAD，進(jìn)而部分緩解運(yùn)動(dòng)不耐受情況，以上均充分說(shuō)明，運(yùn)動(dòng)的生理和生化分子適應(yīng)與ERS密切相關(guān)，而PGC-1α和ATF6α是其中的關(guān)鍵物質(zhì)[41]。

有研究指出，一定時(shí)間或強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)可誘導(dǎo)ERS，但此時(shí)ERS對(duì)機(jī)體是一種自我保護(hù)，抵抗急性或力竭運(yùn)動(dòng)等帶來(lái)的損傷，但運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度過(guò)高就可能引發(fā)ERAD[1]。Passos等人[31]也認(rèn)為，適度運(yùn)動(dòng)的好處就在于能增加適應(yīng)的UPR相關(guān)基因(ATF6、eIF2α)的表達(dá)，和/或降低凋亡相關(guān)基因(XBP1、Bip)的表達(dá)。但同時(shí)Passos等人[31]亦提出，運(yùn)動(dòng)對(duì)ERS的作用可能有組織特異性和“轉(zhuǎn)化開(kāi)關(guān)”的作用，該“開(kāi)關(guān)”作用上調(diào)了保護(hù)和促生存應(yīng)答，抑制凋亡蛋白的表達(dá)，而運(yùn)動(dòng)中決定UPR上調(diào)還是下調(diào)的臨界點(diǎn)很模糊，有待驗(yàn)證。這不禁讓我們好奇ERS在骨骼肌的運(yùn)動(dòng)適應(yīng)中的具體作用及其機(jī)制。

Pierre等人[33]將C2C12細(xì)胞分化的肌管置于H2O2中孵育誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，以此來(lái)模擬肌管在運(yùn)動(dòng)作用下發(fā)生氧化應(yīng)激的情況，4～17 h后收集肌管，發(fā)現(xiàn)Bip分子大量增加，提示發(fā)生了ERS。然而，UPR的3個(gè)分支在同一程度上被激活的程度并不同，eIF2α、ATF4和CHOP分子的轉(zhuǎn)錄水平增加，顯示PERK分支被激活的程度最大；XBP1s轉(zhuǎn)錄水平輕微增加，XBP1u下降，提示，經(jīng)H2O2處理，IRE1α有了更高的活性；而ATF6的轉(zhuǎn)錄活性并未改變，因此在氧化應(yīng)激情況下，UPR的3個(gè)分支特定性調(diào)節(jié)的機(jī)制不明。Ogborn等人[30]在研究中則發(fā)現(xiàn)，18名未經(jīng)訓(xùn)練的受試者在使用膝關(guān)節(jié)完成一次性抗阻訓(xùn)練后，激活了骨骼肌UPR特定渠道ATF6/IRE1α，而PERK/eIF2α/CHOP未參與?？梢?jiàn)，骨骼肌ERS在不同運(yùn)動(dòng)方式或不同情況下呈現(xiàn)多樣化現(xiàn)象，而UPR 3個(gè)分支通路在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中的協(xié)調(diào)機(jī)制是未來(lái)運(yùn)動(dòng)人體科學(xué)研究領(lǐng)域有待解決的重要問(wèn)題。

2.2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與中樞調(diào)節(jié)

有研究指出，肥胖和營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩可誘導(dǎo)下丘腦的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[43]。胰島素在下丘腦經(jīng)IR/磷脂酰肌醇三羥基激酶/蛋白激酶B(IR/phosphoinositide-3 kinase/protein kinase B,IR/PI3K/Akt)途徑下調(diào)食物攝入(food intake,FI)，但這一通路在個(gè)體肥胖，發(fā)生ERS和低度炎癥時(shí)受損，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生[43]，推測(cè)肥胖可引起下丘腦ERS，從而使得IR/PI3K/Akt通路受損。Castro等人[7]的研究則聚焦于大腦杏仁核對(duì)胰島素的應(yīng)答以及對(duì)FI的調(diào)節(jié)，同樣發(fā)現(xiàn)此調(diào)節(jié)依賴PI3K/Akt通路。然而，胰島素抵抗(insulin resistance,IR)大鼠此通路受損，杏仁核磷酸化Akt降低，不能對(duì)胰島素產(chǎn)生應(yīng)答下調(diào)FI， ERS可能是誘導(dǎo)杏仁核IR的機(jī)制之一。隨著運(yùn)動(dòng)改善脂代謝異常相關(guān)疾病的研究的深入，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)改善胰島素抵抗的癥狀也涉及下丘腦的ERS。Flores[16]和Patterson等人[32]均發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可提高大鼠下丘腦胰島素和瘦素敏感性，雖內(nèi)在的分子機(jī)制未完全明了，但已發(fā)現(xiàn)ERS與這一過(guò)程有關(guān)，且結(jié)合上述提及的IR/PI3K/Akt通路，我們不難推測(cè)這可能是由于運(yùn)動(dòng)通過(guò)改善下丘腦ERS進(jìn)而緩解IR/PI3K/Akt通路的受損，從而增加胰島素和瘦素敏感性。Kim等人[23]利用大量C57BL/6小鼠作自主跑輪運(yùn)動(dòng)，通過(guò)檢測(cè)PERK,eIF2α,ATF6等ERS相關(guān)標(biāo)志分子，研究低脂飲食/高脂飲食小鼠進(jìn)行自主跑輪運(yùn)動(dòng)后腦區(qū)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的情況，發(fā)現(xiàn)自主跑輪運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)度與下丘腦，海馬和皮質(zhì)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激強(qiáng)度有關(guān)，其中下丘腦的反應(yīng)最強(qiáng)烈，且下丘腦對(duì)適度運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生UPR應(yīng)答，并未誘發(fā)凋亡信號(hào)，該機(jī)制可能與運(yùn)動(dòng)預(yù)防神經(jīng)退行性疾病的保護(hù)作用有關(guān)。因此，運(yùn)動(dòng)通過(guò)ERS改善脂代謝相關(guān)疾病的機(jī)制研究涉及中樞對(duì)外周的調(diào)節(jié)作用。

2.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與炎癥應(yīng)答

盡管關(guān)于ERS參與肥胖相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制的研究不斷深入，學(xué)者們對(duì)于ERS和脂代謝異常之間的聯(lián)系卻有不同意見(jiàn)，Urano等人[40]認(rèn)為連接兩者的紐帶可能是IRE1α，但Boden等人[5]則認(rèn)為ERS激活c-Jun氨基末端激酶(JNK)可能是肥胖，IR和炎癥的聯(lián)系。關(guān)于這點(diǎn)，da Luz等人[11]的觀點(diǎn)亦與后者一致，該團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，肥胖誘導(dǎo)的ERS是肥胖激活JNK和B細(xì)胞激活的核因子Κ輕鏈增強(qiáng)子(nuclear factor Κ-light-chain-enhancer of activated B cells,NF-ΚB)的炎癥應(yīng)答的基礎(chǔ)，ERS、炎癥應(yīng)答的不斷惡化導(dǎo)致外周IR的出現(xiàn)。Ozcan[28]和Eizirik等人[15]也發(fā)現(xiàn)，脂肪酸堆積引起的疾病(肥胖等)伴隨著炎癥的發(fā)生。由此我們不難發(fā)現(xiàn)，炎癥是ERS與肥胖相關(guān)疾病的聯(lián)系中不可忽視的一環(huán)。

PERK和IRE1通路在ERS和炎癥信號(hào)的連接中發(fā)揮重要作用。PERK的激活導(dǎo)致IΚ-B(NF-ΚB的抑制子)的表達(dá)下降，NF-ΚB激活[13]。NF-ΚB可上調(diào)炎癥信號(hào)，促進(jìn)白介素1β(interleukin,IL-1β)、IL-6和腫瘤壞死因子α(TNFα)的表達(dá)[39]。IRE1通路則可激活JNK和IΚ-B激酶(IΚK，降解IΚ-B，從而激活NF-ΚB)，導(dǎo)致促炎癥因子表達(dá)增加[39]。另一方面，促炎癥因子可進(jìn)一步誘導(dǎo)ERS。因此，即使是輕微的ERS也可增強(qiáng)炎癥信號(hào)，而炎癥又進(jìn)一步誘導(dǎo)ERS，從而產(chǎn)生惡性循環(huán)。

基于以上基礎(chǔ)研究，運(yùn)動(dòng)人體科學(xué)領(lǐng)域已有研究揭示了運(yùn)動(dòng)、ERS、肥胖相關(guān)疾病和炎癥之間的關(guān)系。Passos等人[31]就認(rèn)為，ERS參與運(yùn)動(dòng)改善脂代謝異常相關(guān)疾病與運(yùn)動(dòng)抗炎癥有關(guān)，肥胖大鼠在經(jīng)過(guò)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后，其脂肪、肝臟組織中NF-ΚB和JNK的磷酸化水平均下降，而NF-ΚB是PERK的下游分子，因此，運(yùn)動(dòng)很可能是通過(guò)降低肥胖大鼠ERS從而下調(diào)炎癥信號(hào)，進(jìn)而改善肥胖大鼠癥狀的[11]。而da Luz等人[11]的研究則進(jìn)一步指出，游泳訓(xùn)練降低了高脂喂養(yǎng)大鼠肝臟和脂肪組織的促炎癥因子(JNK,IΚB和NF-ΚB)的表達(dá)。同時(shí)，運(yùn)動(dòng)通過(guò)下調(diào)這些組織中磷酸化的PERK和eIF2α的表達(dá)從而減緩ERS，以上研究充分說(shuō)明，運(yùn)動(dòng)緩解脂肪酸堆積與運(yùn)動(dòng)通過(guò)減緩ERS從而下調(diào)炎癥應(yīng)答有密切關(guān)系，但以上研究主要集中于肝臟和脂肪組織，我們不禁想了解運(yùn)動(dòng)與ERS、炎癥的關(guān)系在骨骼肌中到底如何。

此外，一些炎癥效應(yīng)分子在運(yùn)動(dòng)、肥胖相關(guān)疾病與ERS的聯(lián)系中也扮演了重要角色。Martinez等人[27]認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的聯(lián)系涉及IL-6，運(yùn)動(dòng)可降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激效應(yīng)，并以IL-6依賴的方式增加胰島素和瘦素的活性，從而改善攝食過(guò)多和體重降低。最近又有研究提出，IL-15是循環(huán)的肌漿球蛋白，其與骨骼肌糖的攝取和利用有關(guān)，IR大鼠可出現(xiàn)IL-15分泌下調(diào)，其受體IL-15Rα表達(dá)下降[42]。Yang等人[42]發(fā)現(xiàn)，8周的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)明顯改善了高脂飲食誘導(dǎo)的IR，并逆轉(zhuǎn)了IL-15和IL-15Rα的下降。為了觀察IL-15是否在肌肉中直接發(fā)揮抗IR作用，Yang等人[42]將肌纖維用ERS誘導(dǎo)劑衣霉素(Tm)預(yù)處理后，加入IL-15，發(fā)現(xiàn)IL-15可顯著下調(diào)Bip、GRP94和CHOP的表達(dá)，并抑制ERS。因此，跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)促進(jìn)了IR大鼠骨骼肌IL-15和IL-15Rα的表達(dá)，并且運(yùn)動(dòng)增加骨骼肌胰島素敏感性可能與IL-15對(duì)ERS的抑制作用有關(guān)。綜上，我們相信，ERS與炎癥信號(hào)的相互作用會(huì)是未來(lái)研究運(yùn)動(dòng)改善脂代謝異常相關(guān)疾病機(jī)制的關(guān)鍵。基于以上研究，本文做出了總結(jié)(圖2)。除此之外，還有一些伴侶分子也參與其中，Abubaker等人[4]的研究首次發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可以增加肥胖個(gè)體熱休克蛋白40(DNAJB3/HSP40)的表達(dá)，并伴隨了磷酸化JNK的下降。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，該團(tuán)隊(duì)又通過(guò)免疫共沉發(fā)現(xiàn)HSP40的降低與ERS的激活有關(guān)?？梢?jiàn)，關(guān)于運(yùn)動(dòng)改善肥胖相關(guān)疾病的ERS機(jī)制的研究還有大量明星分子有待發(fā)掘。

3 小結(jié)與展望

在運(yùn)動(dòng)的適應(yīng)性方面，關(guān)于運(yùn)動(dòng)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的研究可初步總結(jié)以下4點(diǎn)：1)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與鈣離子的釋放密不可分，維持適宜的肌漿網(wǎng)鈣離子濃度對(duì)于肌肉收縮有重要意義，在這一點(diǎn)上，IP3R和GRP94是較有價(jià)值的研究靶點(diǎn)。2)運(yùn)動(dòng)不足和運(yùn)動(dòng)過(guò)度均可引發(fā)ERS以至ERAD，但適度的耐力訓(xùn)練引起的ERS卻是一種自我保護(hù)，不僅有利于抵抗急性運(yùn)動(dòng)損傷，還可能與運(yùn)動(dòng)預(yù)防退行性神經(jīng)疾病有關(guān)。3)ERS介導(dǎo)了骨骼肌對(duì)運(yùn)動(dòng)的適應(yīng)性應(yīng)答，在此過(guò)程中，PGC-1α經(jīng)ATF6共激活UPR這一機(jī)制發(fā)揮了重要作用。4)運(yùn)動(dòng)對(duì)ERS的作用可能有組織特異性和“開(kāi)關(guān)”作用，而運(yùn)動(dòng)中決定UPR是上調(diào)還是下調(diào)的這一UPR“開(kāi)關(guān)”的臨界點(diǎn)有待驗(yàn)證。此外，骨骼肌ERS的3條分支通路在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中的協(xié)調(diào)機(jī)制也有待揭示。

圖 2 運(yùn)動(dòng)、肥胖相關(guān)疾病與 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)關(guān)系示意圖Figure 2. The Relationship of Sports, Obesity Related Diseases and ERS

隨著對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激研究的不斷深入，已發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與β細(xì)胞的糖脂毒性損傷，2型糖尿病、胰島素抵抗的發(fā)生有關(guān)。高糖高脂引起代謝異常可激活ERS，ERS增強(qiáng)炎癥信號(hào)，而促炎癥因子又反過(guò)來(lái)誘導(dǎo)ERS，從而產(chǎn)生惡性循環(huán)引發(fā)IR等情況。耐力訓(xùn)練產(chǎn)生的運(yùn)動(dòng)適應(yīng)可改善脂代謝異常相關(guān)疾病的癥狀，其機(jī)制涉及ERS、下丘腦IR/PI3K/Akt通路和炎癥應(yīng)答。因此，我們認(rèn)為，深入研究ERS與炎癥信號(hào)的相互作用，以及運(yùn)動(dòng)通過(guò)ERS改善下丘腦IR/PI3K/Akt通路可能為運(yùn)動(dòng)改善IR等疾病機(jī)制的研究提供更多理論依據(jù)。此外，值得一提的是，目前此類研究大多集中于脂肪和肝臟組織，未來(lái)在骨骼肌中展開(kāi)運(yùn)動(dòng)、ERS和肥胖相關(guān)疾病的研究很有必要。

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Progress of Exercise Improving Endoplasmic ReticulumStress (ERS) and Obesity-related Diseases

ZHANG Zhe1,2

The endoplasmic reticulum (ER) is an important organelle.Endoplasmic reticulum stress (ERS) is the function of ER in a certain condition of subcellular pathological abnormalities under some stressor.In recent years,scientists found out that not only the mechanism of endoplasmic reticulum stress (ERS) is more and more clear,and also the ERS are closely related to exercise adaptation,cellular hyperlipidemia,and pathogenesis of obesity related diseases.Exercise adaptation of skeletal muscle needs ERS.The pathogenesis of diabetes,insulin resistance involves deterioration of ERS.And mechanism of movement improving obesity-related diseases also refers to ERS.

exercise;ERS;unfoldedproteinresponse(UPR);obesityrelateddiseases

1002-9826(2016)02-0080-05

10.16470/j.csst.201602012

2015-05-07；

2016-01-01

青少年健康評(píng)價(jià)與運(yùn)動(dòng)干預(yù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室建設(shè)項(xiàng)目(40500-541235-14203/004)；青少年P(guān)OWER工程協(xié)同創(chuàng)新中心項(xiàng)目(44801400/012)。

張喆(1986-)，女，重慶人，在讀博士研究生，主要研究方向?yàn)檫\(yùn)動(dòng)對(duì)健康作用的細(xì)胞分子機(jī)制，E-mail：397990887@qq.com。

1.青少年健康評(píng)價(jià)與運(yùn)動(dòng)干預(yù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200241；2.華東師范大學(xué) 體育與健康學(xué)院，上海 200241 1.Key Laboratory of Adolescent Health Assessment and Exercise Intervention,Ministry of Education，Shanghai 200241,China；2.East China Normal University,Shanghai 200241,China.

G804.5

A