極早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良相關肺高壓合并動脈導管未閉9例預后分析

錫洪敏 馬麗麗 尹向云 楊萍 姜紅 李向紅

［摘要］ ?目的 ?分析9例支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）相關肺高壓（pulmonary hypertension，PH）合并動脈導管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）極早產(chǎn)兒行PDA結(jié)扎術后的臨床轉(zhuǎn)歸。

方法 回顧性分析9例合并PDA的BPD相關PH的極早產(chǎn)兒臨床資料，所有患兒均給予PDA結(jié)扎手術，術后規(guī)律隨訪。

結(jié)果手術治療后7例患兒肺動脈壓力降至正常，順利脫機并出院，且后期規(guī)律門診隨訪，均隨訪至2022年6月。隨訪者中最大者已4歲，所有患兒心臟超聲示心臟結(jié)構(gòu)及功能、肺動脈壓力均正常，生長發(fā)育正常，無反復呼吸道感染發(fā)生。2例患兒死亡。

結(jié)論合并PDA的BPD相關PH的極早產(chǎn)兒病情危重，在藥物治療失敗的情況下，PDA適時結(jié)扎是改善預后的手段。

［關鍵詞］ ?支氣管肺發(fā)育不良；動脈導管未閉；肺動脈高壓；結(jié)扎術；預后；嬰兒，極度早產(chǎn)

［中圖分類號］ ?R725.622.9；R725.432

［文獻標志碼］ ?A

Prognosis of very preterm infants with bronchopulmonary dysplasia-associated pulmonary hypertension and patent ductus arteriosus： An analysis of 9 cases

XI Hongmin， MA Lili， YIN Xiangyun， YANG Ping， JIANG Hong， LI Xianghong

（Department of Neonatology， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266555， China）

;［ABSTRACT］?Objective?To investigate the clinical outcome of 9 very preterm infants with bronchopulmonary dysplasia （BPD）-associated pulmonary hypertension （PH） and patent ductus arteriosus （PDA） after PDA ligation.

Methods?A retrospective analysis was performed for the clinical data of 9 very preterm infants with BPD-associated PH and PDA， and all infants underwent PDA ligation and were followed up regularly after surgery.

Results?After surgical treatment， 7 infants had normal pulmonary artery pressure and were discharged after successful ventilator weaning， and all these infants were regularly followed up to June 2022 at the outpatient service， among whom the oldest infant was aged 4 years; echocardiography showed that all infants had normal heart structure and function， pulmonary artery pressure， and growth and development， without recurrent respiratory infection. Two infants died.

Conclusion?Very preterm infants with BPD-associated PH and PDA often have critical situations， and in case of failed pharmacotherapy， timely PDA ligation is an important method to improve prognosis.

［KEY WORDS］?Bronchopulmonary dysplasia; Ductus arteriosus， patent; Pulmonary arterial hypertension; Ligation; Prognosis; Infant， extremely premature

支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）為極低出生體質(zhì)量兒及超低出生體質(zhì)量兒的嚴重并發(fā)癥，美國研究報道該類患兒肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）發(fā)生率為14%～38%，BPD患兒一旦并發(fā)了PH，將嚴重影響遠期預后，6個月病死率高達35%，2～3歲時僅約25%存活［1］。國內(nèi)目前尚無BPD相關PH發(fā)生率的報道。BPD的發(fā)病機制較為復雜，是由于多種綜合因素導致的肺泡以及肺血管發(fā)育延遲所致。動脈導管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）特別是有血流動力學意義的PDA（HsPDA），由于體肺分流量大，容易導致心肺負荷增加，致肺淤血、肺水腫。近年來研究認為HsPDA及其持續(xù)時間與BPD有關［2］。COLLACO等［3］還發(fā)現(xiàn)，需要手術結(jié)扎的PDA與PH相關；BANCALARI等［4］認為早產(chǎn)兒PDA持續(xù)存在導致持續(xù)的體肺分流，可能與BPD患兒的肺動脈壓升高有關。因此BPD相關PH同時合并PDA的臨床情況更為復雜，治療手段非常有限，處理更為棘手，而且沒有統(tǒng)一治療原則。本研究對本院2013年7月—2022年6月收治的9例BPD相關PH同時合并PDA早產(chǎn)兒的臨床特點及處理轉(zhuǎn)歸情況進行分析，探討PDA的干預指征及時機。

1 對象和方法

選取2013年7月—2022年6月于我院新生兒科重癥監(jiān)護室住院的9例重度BPD相關PH合并PDA極早產(chǎn)兒為研究對象。納入標準： ①BPDⅢ級者，②中-重度PH，③HsPDA。其中BPD Ⅲ級的診斷和分級標準參考2018年美國國立兒童健康和人類發(fā)展研究所（NICHD）專家建議［5］。新生兒PH分級參考KRISHNAN等［6］建議?；純篐sPDA診斷參照相關文獻中的標準［7-8］。

收集入組早產(chǎn)兒母親圍生期并發(fā)癥、生產(chǎn)方式，早產(chǎn)兒的出生胎齡、體質(zhì)量、有無窒息、呼吸支持模式及時間、手術前后腦利鈉肽（BNP）水平、手術時日齡、手術方式、手術前體質(zhì)量、心臟超聲檢查結(jié)果（主要包括PDA直徑及血液分流方向、肺動脈壓力程度）、并發(fā)癥、總住院時間，所有存活早產(chǎn)兒出院后進行規(guī)律門診隨訪，最后一次隨訪為2022年6月。

2 結(jié) ?果

2.1 早產(chǎn)兒臨床特點

9例早產(chǎn)兒（男性4例）中有3例母親為妊娠高血壓合并子癇前期，1例母親合并妊娠糖尿病，5例有胎膜早破史，6例早產(chǎn)兒有生后窒息史。出生胎齡最小24周，最大29+1周，中位胎齡28周；出生體質(zhì)量最小620 g，最大1 360 g，中位體質(zhì)量920 g，其中1例早產(chǎn)兒系小于胎齡兒（SGA）。行PDA結(jié)扎術前體質(zhì)量最小1 220 g，最大4 900 g，中位體質(zhì)量1 650 g。手術時日齡最早生后29 d，最遲145 d，中位手術時間58 d。術前矯正胎齡最小30 周，最大48 周，中位胎齡36 周。

2.2 相關輔助檢查

所有患兒BNP均有升高，最低583 μg/L，最高20 500 μg/L，中位BNP為8 693 μg/L。 PDA均為大型PDA［9］，直徑最小0.32 cm，最大0.42 cm，中位直徑為0.38 cm；LA/OA最小1.7，最大2.5，中位數(shù)為2.2；分流方向1例為雙向分流，8 例為左向右分流。早期PH 5例，PH發(fā)生時間最早是生后4 d，晚期PH 4例，最晚為生后60 d，中位23 d；PH最低43 mmHg，最高62 mmHg，中位PH 48 mmHg；2例早產(chǎn)兒同時合并房間隔缺損。

2.3 治療方法

早期均給予早產(chǎn)兒肺保護通氣策略（術前無創(chuàng)呼吸支持5例，吸氧濃度≥30%；有創(chuàng)呼吸機支持4例，MAP＞10 cmH2O，F(xiàn)IO2＞50%）。生后第3天行床邊心臟超聲篩查PDA，針對HsPDA在呼吸支持、限液的基礎上給予非甾體類抗炎藥物（布洛芬或泰諾林）關閉PDA，每用藥1療程后復查心臟超聲1次。藥物干預失敗后，每2周復查1次心臟超聲，矯正胎齡36周時評估BPD程度并再次復查心臟超聲。BPD合并PH患兒給予足夠呼吸支持的同時積極控制感染，目標氧飽和度92%～95%。2例早期PH患兒給予有創(chuàng)通氣＋NO吸入治療后肺動脈高壓改善不明顯，PDA持續(xù)增大；6例患兒給予西地那非治療；2例未予藥物治療。由于PDA持續(xù)開放分流量大，BPD合并PH不能緩解，在綜合評估后選擇行開胸PDA結(jié)扎術。

2.4 隨訪

9例早產(chǎn)兒在手術結(jié)扎后復查心臟超聲顯示PDA均關閉，無殘留分流，術后第1天復查心臟超聲肺動脈壓力降至正常，BNP明顯下降。有3例早產(chǎn)兒（術前無創(chuàng)通氣者）術后1周內(nèi)撤機，1例有創(chuàng)通氣患兒術后第5天停有創(chuàng)呼吸機輔助通氣。住院時間最少65 d，最多165 d，無早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、顱內(nèi)出血及壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)生。出院患兒門診定期隨訪生長發(fā)育情況，目前患兒最大者4歲，最小者0.6歲，生長發(fā)育均在正常范圍內(nèi)，心功能正常，肺動脈壓力正常，無反復呼吸道感染及再入院。死亡患兒中1例出生胎齡24周，術后第30天復查心臟超聲示PDA已關閉，肺動脈壓力降至正常，術后第133天因重度BPD家屬放棄治療后死亡；1例出生胎齡28周患兒因合并大型房間隔缺損及術前嚴重心力衰竭于術后第3天死亡。

3 討 ?論

BPD這個概念于1967年首次被提出，目前隨著產(chǎn)前激素應用、輔助呼吸策略改進和肺表面活性物質(zhì)應用，超低出生體質(zhì)量兒和極低出生體質(zhì)量兒的存活率逐漸提高，但因此而產(chǎn)生的早產(chǎn)兒相關并發(fā)癥BPD的發(fā)生率又有所增高［10］。BPD患兒病理特點是肺泡數(shù)目減少和結(jié)構(gòu)簡單化，同時伴有肺血管發(fā)育異常、肺血管數(shù)目減少、肺血管床總截面積明顯減小，也可以伴有肺血管功能異常，表現(xiàn)為肺血管張力升高，最終血管重塑形成PH［11］。PH是早產(chǎn)兒BPD相關的嚴重并發(fā)癥，也是導致中-重度BPD患兒后期死亡的重要原因。BPD程度越重，合并PH風險越高，其臨床高危因素還包括機械通氣持續(xù)時間長、羊膜炎、感染及SGA等［12］。本研究納入的早產(chǎn)兒均存在重度BPD，有4例早產(chǎn)兒存在長時間機械通氣的高危因素。

根據(jù)PH確診時間分為早期和晚期PH，其中早期PH是指生后28 d內(nèi)確診的PH［13］。早期PH發(fā)生的高危因素包括母親妊娠期糖尿病、早產(chǎn)兒3級顱內(nèi)出血及高頻通氣等。早產(chǎn)兒早期PH是發(fā)生BPD相關PH的高危因素之一［14］。因此，對于早產(chǎn)兒早期進行心臟篩查，并實施動態(tài)監(jiān)測極為重要。

KRISHNAN等［6］建議符合以下條件的患兒應常規(guī)進行心臟超聲監(jiān)測和PH篩查：①生后不久由于持續(xù)PH導致的嚴重低氧性呼吸衰竭；②生后需要呼吸支持超過7 d或生后≥7 d心臟超聲提示PH；③生后始終依賴呼吸支持，尤其是低氧血癥反復發(fā)作；④矯正胎齡36周時確診BPD，尤其是中-重度BPD者。且建議在早產(chǎn)兒住院期間任何時候發(fā)生氧需或呼吸支持增加時要及時復查心臟超聲。參考以上標準，本組患兒均在生后3～7 d內(nèi)完成首次心臟超聲檢查，并每用藥1療程后或有病情加重時復查心臟超聲1次；無特殊情況，間隔2周復查1次。心臟超聲發(fā)現(xiàn)本組患兒早期均存在HsPDA，同時發(fā)現(xiàn)5例為早期PH，最早發(fā)生時間為生后第4天，本組患兒中PH最晚發(fā)生時間是生后第60天。因此提醒臨床醫(yī)生要適時篩查心臟超聲，并注意對合并早期PH的早產(chǎn)兒實施動態(tài)心臟超聲評估。

28周以內(nèi)出生的早產(chǎn)兒約有50%～70%存在PDA，長時間存在左向右的血液分流，加之BPD患兒肺血管床發(fā)育不良，PDA導致的血液分流亦成為導致PH的重要因素之一。當前對于這些人群的PDA處理一直存在有爭議。普遍的觀點認為PDA的分流程度及暴露時間可能與BPD相關。目前各個監(jiān)護中心采取的干預措施及干預時間并未達成一致。日本研究發(fā)現(xiàn)小于28周的嬰兒持續(xù)暴露于中-重度PDA分流7～13 d會導致BPD或死亡的發(fā)生率明顯增加，因此建議對超早產(chǎn)兒PDA進行積極處理［15］。本研究中患兒有6例超早產(chǎn)兒，PDA均屬于大型分流、持續(xù)開放時間長（也有患兒PDA關閉后再開放），早期也均給予了積極內(nèi)科干預治療。我國浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院報道的BPD合并PH組中有91.9%存在PDA，而BPD未合并PH組69%存在PDA，BPD合并PH組需要PDA結(jié)扎的比例也明顯高于無PH組［16］。目前關于PDA手術干預的時機對早產(chǎn)兒病死率及遠期預后的影響仍無確切定論，有研究認為與晚期結(jié)扎手術（生后大于3周手術）相比，早期結(jié)扎手術（生后2～3周手術）早產(chǎn)兒呼吸狀況和營養(yǎng)狀況更好［17］；也有研究認為BPD早產(chǎn)兒肺內(nèi)血管床發(fā)育不全，輕或中度分流對其影響更大，早期關閉分流可改善預后［18］。WEISZ等［19］指出，對于持續(xù)存在HsPDA的早產(chǎn)兒進行手術結(jié)扎可降低病死率，且不會使慢性肺病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、神經(jīng)發(fā)育障礙的發(fā)生率增高。由此可見，多數(shù)學者對于持續(xù)存在HsPDA的早產(chǎn)兒主張手術干預的治療策略。

本研究中患兒均為HsPDA，且早期多劑非甾體類消炎藥物治療失敗，但手術干預時間普遍較晚，最早是生后第56天（矯正胎齡36周），最晚是生后第145 天（矯正胎齡48周），但PDA結(jié)扎后患兒臨床狀況明顯好轉(zhuǎn)，提示晚期關閉PDA仍有助于改善患兒預后。但是對于右向左分流或者雙向分流的PDA早產(chǎn)兒手術結(jié)扎需要謹慎，當存在肺血管疾病時，PDA開放用來緩沖肺動脈壓力，此時關閉PDA很危險，可能加重PH，甚至加速患兒死亡。故有條件者術前需進行心導管檢查評估血流動力學情況。

綜上，BPD合并PH早產(chǎn)兒需要結(jié)合臨床及高危因素動態(tài)進行心臟超聲評估。對于合并PDA的BPD相關PH早產(chǎn)兒，手術結(jié)扎可能有助于改善預后，但絕大多數(shù)研究報道不推薦預防性結(jié)扎，具體結(jié)扎時機有待大樣本隨機對照研究進一步確定。

作者聲明： 錫洪敏、李向紅、姜紅參與了研究設計；錫洪敏、馬麗麗、尹向云、楊萍參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文。所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 耿波 厲建強）