原發(fā)性痛風(fēng)的診治進(jìn)展

史良鳳+張進(jìn)安

摘 要 原發(fā)性痛風(fēng)是一種常見(jiàn)的代謝性疾病，隨著飲食結(jié)構(gòu)等生活方式的改變，發(fā)病率有逐年升高趨勢(shì)。根據(jù)痛風(fēng)的不同臨床表現(xiàn)，可分為不同的疾病時(shí)期或階段，而不同階段痛風(fēng)的治療方法不同。痛風(fēng)的治療原則為控制急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、預(yù)防急性發(fā)作、糾正高尿酸血癥、治療慢性并發(fā)癥。目前痛風(fēng)的治療仍存在一定的誤區(qū)，需規(guī)范化。

關(guān)鍵詞 痛風(fēng)； 治療； 診斷； 規(guī)范化

中圖分類號(hào)：R589.7 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2016）24-0008-04

Advances in diagnosis and treatment of primary gout

SHI Liangfeng， ZHANG Jinan

（Department of Endocrinology of Jinshan Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 201508， China）

ABSTRACT The primary gout is a common metabolic disease. With changes of diet and lifestyle， the incidence of gout is increasing year by year. According to the different clinical manifestations， gout can be divided into different periods or stages. The treatment of gout in different stages is various. The therapeutic principles of gout are controlling acute gouty arthritis， preventing acute attack， correcting hyperuricemia， and dealing with chronic complications. The treatment of gout should be standardized， as there are still some misunderstandings at present.

KEY WORDS gout； treatment； diagnosis； standardization

痛風(fēng)是一種代謝性疾病，是因嘌呤代謝紊亂、尿酸產(chǎn)生過(guò)多或尿酸排泄減少引起的晶體性關(guān)節(jié)炎，臨床表現(xiàn)為高尿酸血癥和尿酸鹽結(jié)晶沉積所致的特征性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石以及痛風(fēng)性腎病等。原發(fā)性痛風(fēng)多發(fā)于中老年男性（高峰年齡50歲左右）和絕經(jīng)后女性，男女人數(shù)比例為5～10： 1。青少年男性和絕經(jīng)前女性很少有痛風(fēng)發(fā)生。隨著人民生活水平的改善以及飲食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣的變化，痛風(fēng)的發(fā)病率越來(lái)越高，目前我國(guó)痛風(fēng)患病率在1%～3%，并呈逐年上升趨勢(shì)[1]。2004年，閻勝利等[2]對(duì)5 003名山東沿海地區(qū)成年常住居民進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查顯示，痛風(fēng)患病率為1.14%；2009年，痛風(fēng)總體患病率增至1.36%。樊培新[3]對(duì)1 507人進(jìn)行的橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)患病率為2.8%[3]。目前，原發(fā)性痛風(fēng)的發(fā)病原因尚不明確，痛風(fēng)有一定的家族史，與高血壓、高血脂、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖、胰島素抵抗的發(fā)生密切相關(guān)，已成為威脅人類健康的嚴(yán)重代謝性疾病[4]，約25%的痛風(fēng)患者死于心臟病和血管意外。

1 原發(fā)性痛風(fēng)的臨床分期和腎損害

原發(fā)性痛風(fēng)按不同的臨床表現(xiàn)可分為痛風(fēng)前期（無(wú)癥狀高尿酸血癥期）、急性期、間歇期和慢性期。①高尿酸血癥期患者無(wú)明顯臨床癥狀，體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)尿酸濃度升高，男性>416 μmol/L（7.0 mg/dl）、女性>357 μmol/L（6.0 mg/dl）為高尿酸血癥。血尿酸越高，痛風(fēng)發(fā)生率就越高，當(dāng)血尿酸濃度>535 μmol/L、416～530 μmol/L或<416μmol/L時(shí)，痛風(fēng)的發(fā)生率分別為8.0%、0.5%和0.1%。②痛風(fēng)急性期的急性發(fā)作多存在誘發(fā)因素，包括過(guò)度飽餐、饑餓、酗酒和高嘌呤飲食，或勞累、創(chuàng)傷和手術(shù)，以及應(yīng)用噻嗪類利尿劑、環(huán)孢菌素A、青霉素和抗癆藥等。急性單關(guān)節(jié)炎常是痛風(fēng)的首發(fā)癥狀，60%～70%首發(fā)于拇趾的跖趾關(guān)節(jié)，表現(xiàn)為夜間或清晨關(guān)節(jié)痛，進(jìn)行性加重，疼痛通常在幾小時(shí)內(nèi)達(dá)到頂峰。關(guān)節(jié)局部發(fā)熱，皮膚發(fā)紅發(fā)亮，可伴脫屑；足跟、踝、膝、肘、腕、指關(guān)節(jié)等也是痛風(fēng)的好發(fā)部位。關(guān)節(jié)腫痛持續(xù)數(shù)天，可自行緩解。在痛風(fēng)急性期，除關(guān)節(jié)表現(xiàn)外，還可有其他全身表現(xiàn)，如發(fā)熱、惡心、寒戰(zhàn)等，有血細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白升高等。③間歇期痛風(fēng)患者多無(wú)明顯癥狀，可僅表現(xiàn)為血尿酸水平增高，如間歇期不降低血尿酸濃度至297～357 μmol/L，則隨著時(shí)間的推移，痛風(fēng)發(fā)作會(huì)更加頻繁，且持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，癥狀更重。④痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作10年后，多進(jìn)入慢性期，患者關(guān)節(jié)痛等癥狀不能完全緩解；痛風(fēng)石的形成是慢性期的一個(gè)標(biāo)志，好發(fā)于耳廓，也常見(jiàn)于足趾、手指、腕、踝、肘等關(guān)節(jié)周?chē)?，隆起于皮下?/p>

腎臟損害是慢性痛風(fēng)的另一個(gè)重要方面，高達(dá)40%的痛風(fēng)患者存在明顯的腎損害，尸檢發(fā)現(xiàn)100%的痛風(fēng)患者的腎臟存在不同病變。Padang等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，慢性痛風(fēng)患者慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）的發(fā)病率高達(dá)86.3%，3期以上CKD約占24%，4期以上約占2%，嚴(yán)重者可以發(fā)展為腎功能衰竭。歐洲透析移植協(xié)會(huì)報(bào)道終末期腎功能衰竭由痛風(fēng)所致者占0.6%～10%，痛風(fēng)腎病是目前慢性腎病的一個(gè)主要原因。痛風(fēng)腎病有以下不同類型：①慢性高尿酸血癥腎病。早期蛋白尿和鏡下血尿，逐漸出現(xiàn)，夜尿增多，尿比重下降，最終由氮質(zhì)血癥發(fā)展為尿毒癥。②急性高尿酸腎病。多見(jiàn)于短期內(nèi)出現(xiàn)血尿酸濃度迅速增高，尿中有結(jié)晶、紅細(xì)胞、白細(xì)胞，最終出現(xiàn)少尿、無(wú)尿、急性腎功衰竭死亡。③尿酸性腎結(jié)石。20%～25%的痛風(fēng)患者并發(fā)尿酸性尿路結(jié)石，可有腎絞痛、血尿及尿路感染癥狀。

痛風(fēng)診斷的相關(guān)輔助檢查：①尿酸測(cè)定：男性尿酸濃度>416 μmol/L（7.0 mg/dl），女性（絕經(jīng)前）>357μmol/L（6.0 mg/dl），絕經(jīng)后女性同男性水平，為高尿酸血癥。②24 h尿尿酸測(cè)定：低嘌呤飲食5 d后，留取24 h尿測(cè)定尿酸，正常水平為1.2～2.4 mmol（200～400 mg），>3.6 mmol（600 mg）為尿酸生成過(guò)多型，占10%～20%。約10%的痛風(fēng)患者24 h尿尿酸濃度在4.8 mmol（800 mg）至6.0 mmol（1 000 mg），多數(shù)痛風(fēng)患者<3.6 600="" american="" college="" of="">1次；②炎癥反應(yīng)在1 d內(nèi)達(dá)高峰；③單關(guān)節(jié)炎發(fā)作；④可見(jiàn)關(guān)節(jié)發(fā)紅；⑤第一跖趾關(guān)節(jié)疼痛或腫脹；⑥單側(cè)第一跖趾關(guān)節(jié)受累；⑦單側(cè)跗骨關(guān)節(jié)受累；⑧可疑痛風(fēng)石；⑨高尿酸血癥；⑩不對(duì)稱關(guān)節(jié)內(nèi)腫脹（X線證實(shí)）；？無(wú)骨侵蝕的骨皮質(zhì)下囊腫（X線證實(shí)）；？關(guān)節(jié)炎發(fā)作時(shí)關(guān)節(jié)液微生物培養(yǎng)陰性。按1985年Holmes痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)，具備下列1條者：①滑液中的白細(xì)胞有吞噬尿酸鹽結(jié)晶的現(xiàn)象；②關(guān)節(jié)腔積液穿刺或結(jié)節(jié)活檢有大量尿酸鹽結(jié)晶；③有反復(fù)發(fā)作的急性單關(guān)節(jié)炎和無(wú)癥狀間歇期、高尿酸血癥及對(duì)秋水仙堿治療有特效者。

2 痛風(fēng)的治療

痛風(fēng)的治療原則：治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，預(yù)防急性痛風(fēng)發(fā)作，糾正高尿酸血癥，治療慢性并發(fā)癥。

2.1 一般治療

飲食控制：避免進(jìn)食過(guò)多高嘌呤食物，嚴(yán)格戒酒。每日需多飲水（至少在2 000 ml以上）。雖然飲食控制對(duì)預(yù)防痛風(fēng)的發(fā)作有一定作用，但目前許多患者甚至醫(yī)務(wù)人員片面擴(kuò)大了飲食控制對(duì)痛風(fēng)的治療作用，高嘌呤飲食并非是痛風(fēng)的原發(fā)病因，只是痛風(fēng)發(fā)作的誘因。嚴(yán)格限制嘌呤食物的攝入僅能降低血尿酸60μmol/L（1 mg/dl）。

祛除誘因：保持良好的飲食習(xí)慣，避免勞累與創(chuàng)傷，盡量不用影響嘌呤代謝的藥物。治療伴發(fā)的代謝性疾病，如高脂血癥、糖尿病、高血壓等。

2.2 急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療

在痛風(fēng)發(fā)作的急性期避免降尿酸治療，因?yàn)檠蛩峒眲〔▌?dòng)可誘發(fā)或加重痛風(fēng)的發(fā)作。

非甾體類抗炎藥（NSAIDs）：一般情況下，急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎對(duì)NSAIDs的治療反應(yīng)較好，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是胃腸道癥狀，也可能影響血小板，加重腎功能不全。選擇性環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）抑制劑安全性相對(duì)較高[6-7]，服用抗凝劑或有胃腸疾病高危因素的患者可以選用，但對(duì)于心臟的安全性目前FDA仍在審查中。有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)吲哚美辛與塞來(lái)昔布進(jìn)行比較，提出塞來(lái)昔布有效治療方案為第1天首劑800 mg，隨后400 mg，從第2天起400 mg/次，每天2次，連續(xù)治療7 d[8]。在嚴(yán)重的腎功能不全患者中，COX-2非選擇性和選擇性抑制劑的應(yīng)用都存在潛在風(fēng)險(xiǎn)。

秋水仙堿：急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的首選藥物之一，2012年ACR指南[9]指出該藥物可能對(duì)發(fā)作36 h以內(nèi)的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎效果明顯。既往首次給予秋水仙堿1 mg后，每1 h后追加0.5 mg，直至患者關(guān)節(jié)痛有緩解或出現(xiàn)明顯腹瀉，上述治療方案存在導(dǎo)致嚴(yán)重腹瀉及骨髓抑制等其他毒性反應(yīng)。目前ACR指南[10]指出首次劑量為1 mg，1 h后再口服0.5 mg，12 h后調(diào)整為0.5 mg，每天3次，直至急性關(guān)節(jié)炎癥狀緩解；中、重度CKD患者的秋水仙堿應(yīng)該減量，甚至避免應(yīng)用；不推薦靜脈應(yīng)用秋水仙堿，因?yàn)楣撬枰种频亩靖弊饔妹黠@。在預(yù)防痛風(fēng)復(fù)發(fā)時(shí)，首選小劑量秋水仙堿每次0.5 mg，每日1～2次。

糖皮質(zhì)激素：ACR指南[9]指出，選擇不同糖皮質(zhì)激素治療方案時(shí)，需首先考慮病變關(guān)節(jié)的數(shù)目，累及1～2個(gè)小關(guān)節(jié)者可予以口服激素治療；1～2個(gè)大關(guān)節(jié)病變時(shí)可予以關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射激素；推薦口服潑尼松每天0.5 mg/ kg，連續(xù)5～10 d后停用或前2～5 d全量口服，第7～10天逐漸停用。

促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）：ACR指南[10]推薦對(duì)于不能耐受口服藥物的患者可以給予皮下注射ACTH，首次劑量為25～40 U，根據(jù)臨床反應(yīng)可重復(fù)應(yīng)用，但具體后續(xù)的ACTH劑量不定。

生物制劑：例如白細(xì)胞介素-1抑制劑，因?yàn)檠C醫(yī)學(xué)依據(jù)不足，F(xiàn)DA尚未通過(guò)。

2.3 痛風(fēng)間歇期治療

避免痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā)及慢性進(jìn)展的關(guān)鍵在于間歇期的規(guī)范降血尿酸治療。降尿酸藥物治療的指證包括經(jīng)飲食控制血尿酸濃度持續(xù)>416 μmol/L（7.0 mg/dl），有痛風(fēng)石，有尿酸性腎結(jié)石或腎損害，愿意規(guī)律和長(zhǎng)期服用。降尿酸藥物一般在急性炎癥控制1至2周后開(kāi)始應(yīng)用，一般患者血尿酸濃度應(yīng)維持在≤357 μmol/L（6.0 mg/dl），而在有痛風(fēng)石或慢性腎臟病患者，血尿酸濃度應(yīng)維持在≤300 μmol/L（5.0 mg/dl）。降尿酸藥物何時(shí)停用，目前尚無(wú)明確的依據(jù)。2012年ACR共識(shí)[10]認(rèn)為降尿酸藥物一旦使用即應(yīng)終生服用。降尿酸藥物分為減少尿酸合成和促進(jìn)排泄兩大類。

2.3.1 減少尿酸合成藥物

別嘌呤醇是目前臨床應(yīng)用比較廣泛的減少尿酸合成的藥物，小劑量起始，不大于100 mg/d，CKD4期或以上者建議從50 mg/d開(kāi)始，逐漸加量，每2～5周監(jiān)測(cè)血尿酸水平，調(diào)整別嘌呤醇劑量，直至血尿酸降至理想水平。即使腎功能不全的患者也可應(yīng)用別嘌呤醇至300 mg/d，但需密切觀察有無(wú)皮疹、肝功能損害等。由于別嘌呤醇僅對(duì)還原性的黃嘌呤氧化酶（XO）有抑制作用，在別嘌呤醇與XO的相互作用中，可由于XO中的鉬活性中心自發(fā)性還原而恢復(fù)活性，導(dǎo)致別嘌呤醇臨床療效下降。此外，由于別嘌呤醇為嘌呤類似物，不可避免的會(huì)造成對(duì)嘌呤和嘧啶代謝的其他酶活性的影響，導(dǎo)致不良反應(yīng)較多[10-11]。別嘌呤醇存在骨髓抑制、肝腎功能損害等不良反應(yīng)，還可引起剝脫性皮炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)，可伴隨全身臟器衰竭，死亡率高達(dá)30%，此種不良反應(yīng)可能與人類白細(xì)胞抗原（HLA）-B5801基因相關(guān)。2010年國(guó)際組織相容性工作組（International Histocompatibility Working Group，IHWG）報(bào)道了世界不同人種HLA-B*5801的平均攜帶率差異，華人為8.8%～10.9%[12]。李珣等[13]發(fā)現(xiàn)國(guó)人痛風(fēng)或高尿酸血癥需口服別嘌呤醇治療的患者HLA-B*5801陽(yáng)性率為22%。Hung等[14]研究指出中國(guó)漢族口服別嘌呤醇所致嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)（severe cutaneous adverse reactions，SCAR）患者HLA-B*5801的陽(yáng)性率為100%，別嘌呤醇耐受者HLA-B*5801陽(yáng)性率為15%，健康人群HLA-B*5801陽(yáng)性率為20%。Chiu等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，HLA-B*5801預(yù)測(cè)別嘌呤醇所致SCAR的敏感度和特異度分別為100%和86.7%。葉曉蘭等[16]報(bào)道，在HLA-B*5801陽(yáng)性并使用別嘌呤醇的13例患者中，8例發(fā)生明確的皮膚過(guò)敏反應(yīng)。有學(xué)者建議在應(yīng)用該藥物前進(jìn)行HLA-B*5801基因篩查，但目前僅有少數(shù)醫(yī)院能開(kāi)展此項(xiàng)檢查。同時(shí)，該藥與硫唑嘌呤合用時(shí)，可使硫唑嘌呤血藥濃度升高，增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，使別嘌呤醇的應(yīng)用受到了一定限制。非布司他是一種新型的非嘌呤類XO抑制劑，能選擇性抑制XO，不受酶氧化還原狀態(tài)的影響，不良反應(yīng)較小[17]。2009年2月非布司他獲得了美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于長(zhǎng)期治療慢性痛風(fēng)患者的高尿酸血癥，但價(jià)格較昂貴，目前國(guó)內(nèi)尚未廣泛使用。有研究發(fā)現(xiàn)非布司他較別嘌呤醇降尿酸效果更強(qiáng)（一般劑量為40～80 mg/d），但隨著應(yīng)用劑量的增大，藥物不良反應(yīng)也會(huì)增加[18]。蔣蘭蘭等[19]的非布司他治療痛風(fēng)療效及安全性研究發(fā)現(xiàn)，非布司他具有良好的降低血尿酸的作用，較大劑量服用時(shí)早期誘發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作的概率也明顯增加。一項(xiàng)薈萃分析顯示，非布司他降尿酸的效果強(qiáng)于別嘌呤醇，但非布司他組隨劑量增加痛風(fēng)發(fā)作率反而上升，推測(cè)高劑量組降低血尿酸速度過(guò)快，導(dǎo)致痛風(fēng)發(fā)作率相應(yīng)升高[20]。痛風(fēng)性腎病患者口服該藥物時(shí)對(duì)腎臟影響小。國(guó)外已有多項(xiàng)針對(duì)非布司他降低尿酸療效的研究，顯示非布司他能有效降低血尿酸水平，且輕度或中度腎功能損害患者的使用劑量和療效不受影響[21-22]。有研究發(fā)現(xiàn)非布司他治療痛風(fēng)時(shí)能阻止腎功能的進(jìn)一步下降，對(duì)于合并腎功能不全的痛風(fēng)患者存在潛在效益，結(jié)合臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，非布司他初始劑量為每天10～40 mg，根據(jù)患者尿酸減低程度即反應(yīng)逐漸增加藥物劑量[23]。

2.3.2 促進(jìn)尿酸排泄藥物

此類藥物主要通過(guò)抑制近端腎小管對(duì)尿酸的重吸收而促進(jìn)尿酸排泄。國(guó)外首選為丙磺舒，在國(guó)內(nèi)常用的藥物為苯溴馬隆。因?yàn)榇龠M(jìn)尿酸排泄會(huì)增加腎臟負(fù)擔(dān)，在腎功能不全患者中的應(yīng)用需謹(jǐn)慎。此類藥物適用于血尿酸增高、腎功能尚好的患者，且在用藥前必須監(jiān)測(cè)尿酸水平、大量飲水、監(jiān)測(cè)尿pH等，最大缺點(diǎn)是會(huì)引起尿酸鹽晶體在尿路沉積，引發(fā)腎絞痛和腎功能損害。ACR指南[9]指出肌酐清除率小于50 ml/min時(shí)不推薦應(yīng)用該藥物。

目前原發(fā)性痛風(fēng)發(fā)病率高，但臨床診治中存在較大的誤區(qū)或不規(guī)范，希望本文的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)和經(jīng)驗(yàn)可以對(duì)臨床醫(yī)生的工作有一定的指導(dǎo)作用。

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