進展性腔隙性腦梗死的發(fā)病機制研究進展

李鵬燕，朱雨嵐

進展性腔隙性腦梗死的發(fā)病機制研究進展

李鵬燕，朱雨嵐

通常認為腔隙性腦梗死預(yù)后良好，然而約20%～30%的腔隙性腦梗死患者在發(fā)病數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)會出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化，最終導(dǎo)致嚴重殘疾。關(guān)于進展性腔隙性腦梗死，目前仍有很多重要的問題尚未解決，缺乏有效的治療方法阻止病情進展，其發(fā)病機制也未完全清楚。本文將綜述進展性腔隙性腦梗死的可能發(fā)病機制（分支血管動脈硬化性疾病、血流動力學變化、水腫、興奮性氨基酸毒性和炎癥），以期為臨床醫(yī)師防治進展性腔隙性腦梗死提供依據(jù)。

腔隙性腦梗死；進展；發(fā)病機制

腔隙性腦梗死（lacunar infarction，LI）指穿支動脈閉塞急性壞死所致小的深部腦梗死，常見部位為豆狀核、丘腦、腦橋、基底核、內(nèi)囊、尾狀核，占據(jù)所有缺血性卒中的四分之一，通常認為其病情平穩(wěn)，預(yù)后良好[1-3]。然而20%～30%的LI患者在卒中后數(shù)小時或數(shù)天出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化，稱為進展性腔隙性腦梗死（progressive lacunar infarction，PLI）。PLI尤其易累及運動功能，通常遺留嚴重殘疾[4-6]。分支血管動脈硬化性疾病、血流動力學變化、興奮性氨基酸毒性和炎癥等已被認為是PLI的可能機制[6-8]，一些臨床研究通過了解PLI的表現(xiàn)特征來評估患者病情惡化的風險。本文重點回顧PLI可能的發(fā)病機制的研究進展。

1 分支血管動脈硬化性疾病

分支血管動脈硬化性疾?。╞ranch atheromatous disease，BAD）指穿支動脈入口處發(fā)生動脈粥樣硬化所致的狹窄或閉塞，由Caplan在1989年正式提出[9]。其病理機制可分為3種：主干動脈斑塊堵塞分支動脈入口；主干動脈斑塊延伸到分支動脈結(jié)合部斑塊；分支動脈入口處斑塊。臨床上可產(chǎn)生BAD的動脈有：豆紋動脈（Lenticulo-striate artery，LSA）（大腦中動脈的分支）；脈絡(luò)膜前動脈（頸內(nèi)動脈的分支）；丘腦穿動脈（大腦后動脈分支）；Heubner返動脈（大腦前動脈的分支）；丘腦膝狀體動脈（大腦后動脈的分支）；腦橋旁正中動脈（Paramedian pontine artery，PPA）及短回旋支（基底動脈的分支）。幕上BAD易受累的穿支動脈主要為LSA，幕下BAD多累及PPA，形成腦橋深部直達腹部表面的細長型梗死灶[10]。目前只有LSA和PPA在臨床上能夠識別，診斷依據(jù)主要是其獨特的影像學特征。

1.1 BAD是腔隙性腦梗死的重要機制

早期認為深部穿支動脈閉塞所致腦梗死的機制有三種：穿支動脈脂質(zhì)透明樣變性，即臨床上狹義的腔隙性腦梗死；顱內(nèi)外主干動脈病變：由于發(fā)出穿支動脈的主干動脈狹窄或閉塞使穿支動脈供血區(qū)低灌注；心源性栓塞。然而，腦深部腔隙性梗死還存在另一種病理學機制：BAD的病理改變?yōu)槲⑿≈鄻佑不邏K。

脂質(zhì)透明變性是腦小血管病變的結(jié)果，而BAD的發(fā)生為全身各個系統(tǒng)血管粥樣硬化的結(jié)果，與終末血管病變無明顯關(guān)聯(lián)[11]?，F(xiàn)代腦部成像有助于區(qū)分兩者：BAD病灶多呈細長形，而脂質(zhì)透明變性引起的腔隙性梗死病灶呈圓形或橢圓形[12]；前者直徑較大（超過傳統(tǒng)意義上的病灶大小，＞2 cm），后者直徑較?。ā?.5 cm）。影像學研究發(fā)現(xiàn)BAD在近端腔隙性腦梗死多見，脂質(zhì)透明變性在遠端腔隙性腦梗死多見[13]。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)透明變性與BAD的病程及預(yù)后不盡相同。

1.2 BAD與PLI的關(guān)系

研究表明波動性或PLI的病程與BAD高度相關(guān)，BAD為卒中進展的獨立危險因素[4]。如Yamamoto等[4]研究394例LSA、腦橋動脈供血區(qū)的穿支動脈梗死患者，根據(jù)影像學檢查，LSA組中95例（36.1%）、腦橋動脈組中78例（59.5%）定義為BAD，剩余的患者定義為脂質(zhì)透明樣變性，結(jié)果顯示BAD與脂質(zhì)透明樣變性相比，前者初始美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分、進展性運動障礙的發(fā)生率、功能預(yù)后差的幾率均高于后者，回歸統(tǒng)計分析示BAD與PLI的關(guān)系較脂質(zhì)透明樣變性明顯。Jeong等[14]研究587例單個小皮質(zhì)下梗死的患者，對其進行影像學分析，發(fā)現(xiàn)分支動脈硬化、相關(guān)動脈狹窄等影像學特征與早期神經(jīng)功能惡化相關(guān)。

目前關(guān)于預(yù)測PLI危險因素的研究較多，研究結(jié)果多不相同，但是其中較一致的預(yù)測結(jié)果是梗死部位（內(nèi)囊、腦橋、放射冠）、運動障礙參與以及與動脈硬化相關(guān)的一些危險因素與PLI發(fā)生風險相關(guān)。Nakase等[15]研究顯示BAD組與脂質(zhì)透明樣變性組比較，前者早期神經(jīng)功能惡化更常見，糖尿病、高水平的低密度脂蛋白在BAD組較脂質(zhì)透明樣變性組更常見，控制不佳的糖尿病和高脂血癥可能導(dǎo)致分支動脈粥樣硬化，進而引起病情進展?？傊?，關(guān)于PLI早期預(yù)測的研究間接說明BAD是PLI的重要原因。

由于高分辨率核磁共振能反映顱內(nèi)血管壁情況，目前已逐漸用于研究LI患者中載體動脈的病變。其中Lim等[16]利用高分辨率核磁發(fā)現(xiàn)基底部斑塊與腦橋旁正中梗死后病情進展相關(guān)，更直接地反映BAD與PLI的相關(guān)性。

BAD易引起神經(jīng)功能缺損加重的可能機制：深穿支動脈終末動脈中血栓延長，即深穿支動脈閉塞由遠端向近端進展；位于深穿支動脈開口處的微小動脈硬化斑塊導(dǎo)致穿支動脈開口處閉塞，先減少遠端血流量，隨后減少近端血流量，導(dǎo)致深穿支動脈的缺血區(qū)由遠端向近端進展[17]。

2 血流動力學改變

分支動脈粥樣硬化性疾病導(dǎo)致穿支動脈開口阻塞，引起動脈狹窄或閉塞，使狹窄遠端動脈壓力減低，該動脈供血區(qū)血流灌注不足，局部微栓子清除能力下降，微栓子更易滯留而導(dǎo)致該部位發(fā)生梗死。此外，高纖維蛋白原濃度可能增加血液粘度，可導(dǎo)致微循環(huán)低灌注加重，加重神經(jīng)功能缺損[18]。

通過應(yīng)用CT或MRI等現(xiàn)代技術(shù)測量腦血流灌注情況，一些研究已發(fā)現(xiàn)PLI患者中存在灌注缺損，證實血流動力學改變與PLI相關(guān)。Yamada等[19]研究發(fā)現(xiàn)PLI患者與未進展的患者相比，前者腦血流量減少、平均通過時間延長。證實急性期病灶周圍存在灌注不足，可能累及缺血性損傷附近的深穿支動脈，導(dǎo)致缺血半暗帶向梗死轉(zhuǎn)變，使梗死范圍擴大，病情進一步進展。Huang等[20]選取43例急性腔隙性腦梗死患者，對其進行MRI序列檢查，包括彌散加權(quán)成像、彌散張量成像和灌注成像，分別顯示急性梗死區(qū)、皮質(zhì)脊髓束以及灌注受損區(qū)的成像結(jié)果。10例早期神經(jīng)功能惡化的患者中，9例在非梗死區(qū)存在灌注受損，且累及皮質(zhì)脊髓束，證實灌注受損區(qū)的存在，表明病情進展很可能與皮質(zhì)脊髓束所在區(qū)域由灌注不足向梗死轉(zhuǎn)變相關(guān)，并認為梗死部位和非梗死區(qū)灌注受損的存在對預(yù)測病情進展都很重要。

3 水腫

內(nèi)皮損傷和血腦屏障受損導(dǎo)致血漿外滲入周圍腦組織，進而引起水腫。Wardlaw等[21]認為水腫參與PLI的病理生理過程，可能機制是：梗死周圍水腫進行性擴大，壓迫附近穿支動脈，導(dǎo)致缺血加重；進行性水腫可能損傷周圍神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，但目前尚沒有明確的證據(jù)支持該機制。

4 興奮性氨基酸毒性

興奮性氨基酸可能參與PLI發(fā)病機制，Serena等[22]通過檢測血液中興奮性氨基酸和抑制性氨基酸的濃度，研究PLI中興奮性氨基酸的作用。113例腔隙性腦梗死患者中，27例出現(xiàn)病情進展，這些患者中谷氨酸濃度增高，GABA水平降低。谷氨酸的神經(jīng)毒性作用和GABA神經(jīng)保護作用之間的失衡可能在PLI的發(fā)病機制中起到一定作用，在此方面進一步的研究未見報導(dǎo)。

5 炎癥

一些研究調(diào)查炎癥與進展性腔隙性腦梗死的關(guān)系。Castellanos等[23]檢測113例腔隙性腦梗死患者的一些炎癥因子，發(fā)現(xiàn)炎癥細胞因子（白介素-1、白介素-6）血藥濃度水平增高與早期神經(jīng)功能惡化、梗死體積大、預(yù)后差相關(guān)。Kim等[24]及Koh等[25]均發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）與腔隙性腦梗死早期神經(jīng)功能惡化相關(guān)。Audebert等[26]研究46例LI患者，并對比觀察PLI患者與非LI患者的炎癥指標，PLI與較高水平的白細胞數(shù)、纖維蛋白原濃度、初始體溫相關(guān)。血液中白細胞介素、腫瘤壞死因子、細胞間粘附因子-1以及MMP-9等炎癥介質(zhì)的升高也可能導(dǎo)致水腫的形成，參與PLI。然而，目前為止本文所討論的炎癥因子可能并不是PLI的特異性分子機制，已有報道它們與進展性卒中及非進展性卒中均有關(guān)。

PLI是腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損加重的常見原因，急性期判斷有一定難度，通常預(yù)后較差，遺留嚴重殘疾。但目前PLI的發(fā)病機制尚不明確。關(guān)于PLI的發(fā)病機制的研究中，不同的研究反映的發(fā)病機制不同，其中越來越多的證據(jù)表明BAD與PLI密切相關(guān)。高分辨率MRI等技術(shù)可更廣泛應(yīng)用于腔隙性腦梗死患者動脈斑塊等病變的研究，以期為探索BAD與PLI的相關(guān)性提供越來越多的證據(jù)，進而為臨床醫(yī)師防治PLI提供依據(jù)。

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（本文編輯：王晶）

表3 2組干預(yù)前后Fugl-Meyer積分及BI比較（分，±s）

表3 2組干預(yù)前后Fugl-Meyer積分及BI比較（分，±s）

組別 例數(shù)常規(guī)組教育組t值P值57 57 Fugl-Meyer積分干預(yù)前54.30±4.13 54.00±4.01－0.391 0.697干預(yù)后60.58±3.16 83.33±6.31 24.336＜0.05 Barthel指數(shù)干預(yù)前35.68±2.14 35.74±2.30 0.126 0.900干預(yù)后48.49±2.21 69.58±6.18 24.238＜0.05

因為同伴教育者與教育對象具備相同疾病類型、相似的治療康復(fù)經(jīng)歷，二者之間易于形成共鳴[11]，交流更為順暢[12]；同伴教育者更能理解教育對象的現(xiàn)實處境、需求與困惑，更易把握其心理與康復(fù)問題，為其提供更具針對性的心理疏導(dǎo)與情緒調(diào)適指導(dǎo)；所以同伴教育有利于改善患者的負性情緒，形成積極正向的康復(fù)心理。此外，同伴教育者結(jié)合其自身康復(fù)經(jīng)歷向教育對象宣講腦卒中疾病的相關(guān)知識和針對性治療干預(yù)方案，并結(jié)合自身在進行康復(fù)訓練時的成功經(jīng)驗，及時指出康復(fù)訓練過程中易于出現(xiàn)的偏差及改正措施，使教育對象易于產(chǎn)生認同感并提高康復(fù)效率；同伴教育者傳授的成功康復(fù)訓練經(jīng)驗更具可執(zhí)行性，有利于教育對象形成正確的康復(fù)行為模式和正性激勵[13]，主動提高治療依從性。積極康復(fù)心理加上科學性與可執(zhí)行性兼具的康復(fù)行為，最終使患者在ADL和肢體運動功能方面得到了顯著的提高，獲得良好的康復(fù)效果。

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（本文編輯：唐穎馨）

R741；R743；R741.02

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.05.020

哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科一病房哈爾濱 150086

2016-02-16

朱雨嵐neurology2009@ 163.com