卒中后焦慮患者早期白介素-6及皮質(zhì)醇變化

鄒為，張曉凡，楊淵

卒中后焦慮患者早期白介素-6及皮質(zhì)醇變化

鄒為，張曉凡，楊淵

目的：探討白介素-6（IL-6）以及皮質(zhì)醇水平與卒中后焦慮（PSA）發(fā)生的相關(guān)性。方法：選取卒中患者132例，在發(fā)病后第1周采用ELISA法檢測(cè)血清IL-6水平和化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)皮質(zhì)醇波動(dòng)變化（8：00與16：00）。另選擇健康體檢者50例為正常對(duì)照組，同樣檢測(cè)IL-6及皮質(zhì)醇水平（8：00）。發(fā)病3周后根據(jù)是否發(fā)生PSA，將卒中患者分為PSA組32例和非PSA組100例。結(jié)果：PSA組的IL-6水平與非PSA組及正常對(duì)照組相比均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與正常對(duì)照組相比，PSA組和非PSA組的皮質(zhì)醇均升高（P＜0.05），PSA組的皮質(zhì)醇生物學(xué)節(jié)律消失。結(jié)論：IL-6和皮質(zhì)醇水平檢測(cè)可能有助于PSA的早期篩查。

卒中后焦慮；皮質(zhì)醇；白介素-6

卒中患者由于其神經(jīng)功能缺損以及神經(jīng)生化等改變易出現(xiàn)焦慮抑郁等情緒障礙[1]。約18%～25%卒中患者并發(fā)焦慮障礙，卒中后焦慮（post-stroke anxiety，PSA）阻礙患者的神經(jīng)功能恢復(fù)、增加并發(fā)癥、影響生活質(zhì)量，甚至增加復(fù)發(fā)率[2]。近年對(duì)于卒中后情緒障礙的病理生理機(jī)制研究，著重于卒中后抑郁患者生物學(xué)標(biāo)記物的變化[3]。但PSA的病理生理研究少，機(jī)制尚不清。有研究認(rèn)為，焦慮障礙與下丘腦-垂體-腎上腺素（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸功能失調(diào)及促炎因子、抗炎因子改變有關(guān)[4-6]。卒中患者存在皮質(zhì)醇與炎性細(xì)胞因子改變，且這些改變與卒中進(jìn)展及預(yù)后相關(guān)[7,8]。因此，本研究通過(guò)對(duì)卒中患者血清中皮質(zhì)醇及IL-6變化的研究，探討PSA患者的血清生物學(xué)標(biāo)記物變化，為PSA的早期篩查及發(fā)病機(jī)制提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年7月至2015年12月于同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科首次住院的急性腦卒中患者150例，入組標(biāo)準(zhǔn)：腦卒中診斷均符合第四屆1995年全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，并經(jīng)頭顱CT或MR確診；年齡18～80歲，意識(shí)清楚，無(wú)明顯的語(yǔ)言障礙（可包括部分運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)，但無(wú)感覺(jué)性失語(yǔ)）。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦卒中病情嚴(yán)重或伴有意識(shí)障礙、明顯失語(yǔ)、失認(rèn)、癡呆以及認(rèn)知功能障礙，或檢查不合作；既往有神經(jīng)疾病、精神病史或近半年內(nèi)有免疫相關(guān)疾病、使用過(guò)免疫抑制劑、抗精神病藥物、激素制劑；合并嚴(yán)重心肺功能衰竭或其他嚴(yán)重軀體疾病不能配合檢查；近期有酒精、藥物濫用史、急性感染、組織損傷等病史。同時(shí)選擇我院健康體檢者50例為正常對(duì)照組。

1.2 方法

正常對(duì)照組于8：00采集空腹靜脈血，檢驗(yàn)血清皮質(zhì)醇及IL-6水平。卒中患者于發(fā)病1周后8：00采集空腹靜脈血檢驗(yàn)皮質(zhì)醇及IL-6水平，同日16：00再次抽取靜脈血來(lái)檢測(cè)血清皮質(zhì)醇水平，分析皮質(zhì)醇的節(jié)律變化。IL-6測(cè)定采用ELISA法（北京晶美生物工程有限公司試劑盒），皮質(zhì)醇測(cè)定采用直接化學(xué)發(fā)光免疫分析法（西門(mén)子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品（上海）有限公司）。發(fā)病后3周，由2名經(jīng)過(guò)訓(xùn)練的醫(yī)師對(duì)所有卒中患者進(jìn)行精神科檢查及漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）獨(dú)立評(píng)分。根據(jù)DSM-V的其他軀體疾病所致的焦慮障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]及HAMA評(píng)分≥7分判定是否存在PSA，將卒中患者分為PSA組和非PSA組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，方差分析；計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線(xiàn)資料

由于部分患者脫失，最終完成測(cè)試的卒中患者為132例。PSA組32例（24.2%），男19例，女13例；平均年齡（60.6±5.8）歲；腦梗死13例，腦出血19例；非PSA組100例，男62例，女38例；平均年齡（62.3±6.3）歲；腦梗死43例，腦出血57例。正常對(duì)照組50例，男30例，女20例；平均年齡（63.3±4.5）歲。3組的年齡、性別比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 3組IL-6水平比較

PSA組的IL-6水平與非PSA組及正常對(duì)照組相比均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），非PSA組與正常對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.3 皮質(zhì)醇節(jié)律變化

8：00 PSA組與非PSA組的皮質(zhì)醇水平較正常對(duì)照組明顯升高，有顯著性差異（P＜0.001）；PSA組較非PSA組升高更明顯（P＜0.01）。非PSA組16：00的皮質(zhì)醇水平低于8：00，有顯著性差異（P＜0.001），存在皮質(zhì)醇節(jié)律變化，與正常人群的皮質(zhì)醇節(jié)律一致；PSA組 16：00的皮質(zhì)醇水平與8：00比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.396），提示皮質(zhì)醇節(jié)律性消失，見(jiàn)表1。

表1 3組IL-6、皮質(zhì)醇水平比較及晝夜節(jié)律性變化（±s）

表1 3組IL-6、皮質(zhì)醇水平比較及晝夜節(jié)律性變化（±s）

注：與正常對(duì)照組比較，①P＜0.05，②P＜0.001；與非PSA組比較，③P＜0.05，④P＜0.01；與同組8：00比較，⑤P＜0.001

例數(shù)IL-6/(ng/L)皮質(zhì)醇/(nmol/L)正常對(duì)照組非PSA組PSA組50 100 32 4.13±0.84 4.16±1.01 15.38±4.03①③8：00 338.61±80.92 416.78±131.22②497.33±139.59②④16：00 / 242.58±72.50⑤455.35±128.32

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中后3周，PSA的發(fā)生率為24.2%，與以前的研究相近[2,11]。腦卒中患者的焦慮抑郁情緒不僅會(huì)增加腦血管意外的發(fā)生率，同時(shí)負(fù)面情緒減少患者主動(dòng)及被動(dòng)活動(dòng)，影響其康復(fù)治療[1]。PSA的發(fā)病機(jī)制尚不清楚?，F(xiàn)有的研究表明，卒中后5-羥色胺及去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)功能失調(diào)、HPA軸的活化、炎性細(xì)胞活化等可能是引起PSA的發(fā)生機(jī)制[7]。

本研究結(jié)果顯示，卒中后1周PSA組的IL-6水平明顯升高。許多研究表明，卒中后抑郁患者的IL-6水平明顯增高。推測(cè)焦慮作為抑郁的共病，其IL-6的增高同樣也參與焦慮的發(fā)生[12]。對(duì)廣泛性焦慮障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等研究發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)醇、細(xì)胞因子均可能參與焦慮障礙的發(fā)病[13]。廣泛性焦慮障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和強(qiáng)迫障礙患者的IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α、IL-1β水平增加，IL-5、IL-10水平下降[4]。卒中發(fā)生后，體內(nèi)的免疫系統(tǒng)激活、淋巴細(xì)胞功能失調(diào)，過(guò)多的促炎因子（TNF-α、IL-1β、IL-6等）由破壞的血腦屏障進(jìn)入中樞系統(tǒng)，耗竭體內(nèi)色氨酸及促進(jìn)HPA軸活化，并引起神經(jīng)細(xì)胞丟失[14]。因此，卒中后早期IL-6的變化可能參與后期PSA的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，無(wú)論是PSA組還是非PSA組，其皮質(zhì)醇水平均較正常對(duì)照組升高，證實(shí)卒中后HPA軸的激活、功能亢進(jìn)。卒中患者整體皮質(zhì)醇水平較正常對(duì)照組升高，考慮為腦卒中急性期應(yīng)激狀態(tài)引起，是為保護(hù)機(jī)體免遭更嚴(yán)重?fù)p害而產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)、保護(hù)措施。在早期研究中提出不同的生長(zhǎng)時(shí)期，持久、高強(qiáng)度、各種形式的壓力、糖皮質(zhì)激素的暴露，導(dǎo)致大腦對(duì)HPA軸長(zhǎng)期的不適應(yīng)，HPA軸過(guò)度活化參與焦慮的形成[15]。進(jìn)一步的研究表明，多種因素作用使最終HPA軸表觀遺傳學(xué)變化導(dǎo)致焦慮抑郁的形成[16]。本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，PSA患者在卒中發(fā)生第1周，不僅存在皮質(zhì)醇水平的升高，而且皮質(zhì)醇的節(jié)律消失，提示皮質(zhì)醇水平的改變可用于卒中預(yù)后的預(yù)測(cè)[8]。這些都能反映HPA軸的活化可能參與PSA的發(fā)生，與本研究結(jié)果相似。因此，卒中后早期皮質(zhì)醇的增多及節(jié)律改變可能高度提示今后PSA的發(fā)生。

本研究分析皮質(zhì)醇節(jié)律的變化，但未針對(duì)卒中患者進(jìn)行地塞米松抑制實(shí)驗(yàn)來(lái)分析有無(wú)脫抑制現(xiàn)象，今后進(jìn)一步完善該實(shí)驗(yàn)?zāi)苓M(jìn)一步明確皮質(zhì)醇水平變化在PSA發(fā)生中的作用。其次，有嚴(yán)重認(rèn)知障礙和失語(yǔ)的卒中患者未入組，這可能給本研究帶來(lái)偏差，今后可針對(duì)有認(rèn)知功能障礙和失語(yǔ)的患者采用特殊的焦慮評(píng)定量表進(jìn)行評(píng)估。

[1]Ferro JM,Caeiro L,Figueira ML.Neuropsychiatric sequelae of stroke [J].Nat Rev Neurol,2016,12：269-280.

[2]Campbell Burton CA,Murray J,Holmes J,et al.Frequency of anxiety after stroke：a systematic review and meta-analysis of observational studies [J].Int J Stroke,2013,8：545-559.

[3]Duman RS,Aghajanian GK,Sanacora G,et al.Synaptic plasticity and depression：new insights from stress and rapid-acting antidepressants[J]. Nat Med,2016,22：238-249.

[4]Furtado M,Katzman MA.Neuroinflammatory pathways in anxiety, posttraumatic stress,and obsessive compulsive disorders[J].Psychiatry Res,2015,229：37-48.

[5]Duivis HE,Vogelzangs N,Kupper N,et al.Differential association of somatic and cognitive symptoms of depression and anxiety with inflammation：findings from the Netherlands Study of Depression andAnxiety(NES-

DA)[J].Psychoneuroendocrinology,2013,38：1573-1585.

[6]Hoge EA,Brandstetter K,Moshier S,et al.Broad spectrum of cytokine abnormalities in panic disorder and posttraumatic stress disorder[J]. DepressAnxiety,2009,26：447-455.

[7]Castellanos M,Castillo J,García MM,et al.Inflammation-mediated damage in progressing lacunar infarctions a potential therapeutic target[J]. Stroke,2002,33：982-987.

[8]Zi WJ,Shuai J.Cortisol as a prognostic marker of short-term outcome in chinese patients with acute ischemic stroke[J].PloS one,2013,8：e72758.

[9]王新德.各類(lèi)腦血管疾病診斷要點(diǎn)[J].中華神經(jīng)科雜志,1996,26：379-380.

[10]Zulauf Logoz M.[The Revision and 5th Edition of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-5)：Consequences for the Diagnostic Work with Children and Adolescents].[J].Prax Kinderpsychol Kinderpsychiatr,2014,63：562-576.

[11]Burvill PW,Johnson GA,Jamrozik KD,et al.Anxiety disorders after stroke：results from the Perth Community Stroke Study[J].Br J Psychiatry, 1995,166：328-332.

[12]Spalletta G,Boss P,Ciaramella A,et al.The etiology of poststroke depression：a review of the literature and a new hypothesis involving inflammatory cytokines[J].Mol Psychiatry,2006,11：984-991.

[13]Lueken U,Zierhut KC,Hahn T,et al.Neurobiological markers predicting treatment response in anxiety disorders：A systematic review and implications for clinical application[J].Neurosci Biobehav Rev,2016,66：143-162.

[14]Petrovic-Djergovic D,Goonewardena SN,Pinsky DJ.Inflammatory Disequilibrium in Stroke[J].Circ Res,2016,119：142-158.

[15]G?dek-Michalska A,Tadeusz J,Rachwalska P,et al.Cytokines,prostaglandins and nitric oxide in the regulation of stress-response systems[J]. Pharmacol Rep,2013,65：1655-1662.

[16]Lee RS,Sawa A.Environmental stressors and epigenetic control of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis[J].Neuroendocrinology,2014, 100：278-287.

（本文編輯：王晶）

Changes in Interleukin-6 Levels and Cortisol Fluctuations in Post-stroke Anxiety Patients

ZOU Wei,ZHANG Xiao-fan,YANG Yuan.Department of Neurology,Tongji Hospital,Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430030,China

Objective：To observe the association of interleukin-6(IL-6)and cortisol levels with post-stroke anxiety(PSA).Methods：Total 132 stroke patients and 50 health people(normal control group)were enrolled. The serum of all patients was collected at 8：00 and 16：00 respectively one week after stroke.The serum of the normal control group was collected only at 8：00.The level of IL-6 were analysed by enzyme-linked immunosorbent assay kit,the levels of cortisol were detected by chemiluminescence immunoassay.On the 3rd week after stroke,the patients were divided to the groups PSA and non-PSA based on the Diagnosis of PSA.Results：The IL-6 level was elevated significantly in the PSA groups as compared with non-PSA group and normal control group respectively(P＜0.05 for both).The patients in the both PSA group and non-PSA group had significantly elevated morning cortisol levels in comparison with those in the normal control group(P＜0.05).The biological rhythm of cortisol in the PSA group disappeared.Conclusion：Detection of IL-6 and cortisol may be helpful for PSA diagnosis in the early stage.

post-stroke anxiety；cortisol；interleukin-6

R741；R749.1+2

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.05.016

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科武漢 430030

2016-01-22

楊淵yuanyang70@hotmail.com