兒童和成人輸血依賴性非重型再生障礙性貧血的免疫抑制法療效分析

項(xiàng)靜靜，林圣云，沈建平，葉寶東，沈一平，胡致平，鄭智茵，周郁鴻，王珺

再生障礙性貧血（AA）是由造血干/祖細(xì)胞（HSPC）自身免疫性破壞所引起的骨髓造血功能衰竭癥（BMF）。根據(jù)骨髓和血象分為重型再生障礙（SAA/VSAA）及非重型再生障礙（NSAA），部分NSAA患者長(zhǎng)期依賴成分輸血稱之為輸血依賴的 NSAA（TD-NSAA）[1]，對(duì)于SAA/VSAA推薦異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）及抗人胸腺/淋巴細(xì)胞球蛋白（ATG/ALG）為主的免疫抑制法（IST）一線治療方案[2]。Jeong等[3]報(bào)道IST治療TD-NSAA的有效率為68.1%。傳統(tǒng)研究多以治療方案進(jìn)行分組，臨床上多認(rèn)為兒童IST治療療效明顯優(yōu)于成年人，但缺乏相應(yīng)的文獻(xiàn)支持。本研究回顧性分析兒童和成人TD-NSAA患者兩種治療方案的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料 選取浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院2006年1—12月收治的 TDNSAA 149例，均符合NSAA診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]，同時(shí)有嚴(yán)重貧血，活動(dòng)受限或極易活動(dòng)性出血，需每月1次及以上成分（紅細(xì)胞或血小板）輸血者。將患者分為兒童組和成人組，兩組除了年齡不同外，其他基線特征差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＞0.05）。見(jiàn)表 1。

1.2治療方案 （1）ATG/ALG：22例（兒童5例）采用兔ATG 3～5 mg·kg－1·d－1×5d，47例（兒童 11例）采用國(guó)產(chǎn)豬ALG20～ 30mg· kg－1·d－1×5d，同時(shí)予以糖皮質(zhì)激素預(yù)防過(guò)敏。ATG治療后使用CsA 3～5 mg·kg－1·d－1序貫治療。（2）環(huán)孢霉素 A（CSA）：80 例（兒童17例）采用CSA 3～5mg·kg－1·d－1。支持治療：輔以成分輸血、重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、重組人促紅素注射液（EPO）、注射用重組人白介素-11（IL-11）、重組人血小板生成素注射液（TPO）、雄激素及抗感染等。

1.3觀察指標(biāo) 采7用Camitta[6]的再生障礙療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，比較兩組有效率、脫離輸血時(shí)間、總生存期（OS）及無(wú)事件生存期（EFS）。

1.4統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以中位數(shù)（P25，P75）表示，兩兩比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；生存曲線采用Kaplan-Meier及 Log-Rank法。＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兒童組和成人組療效比較 兩組內(nèi)ATG/ALG治療后有效率、脫離輸血時(shí)間、脫離輸血的例數(shù)均明顯優(yōu)于CSA（均＜0.05），且兒童組開(kāi)始脫離輸血時(shí)間早于成人組（=2.773，＜ 0.05）；兩組組間總有效率、總脫離輸血例數(shù)、總存活率及組內(nèi)存活率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.2生存曲線

2.2.1兒童組及成人組組內(nèi)生存曲線比較 兒童及成人組ATG/ALG與CSA治療后中位OS分別為[97.5（56，132）個(gè)月45（13，120）個(gè)月=0.148]和[46（6，132）個(gè) 月 46（12，132）個(gè) 月，=0.095]，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兒童組及成人組ATG/ALG為主組的中位EFS均優(yōu)于 CSA[80（0，128）個(gè)月 0（0，81）個(gè)月=0.005]和[47（0，132）個(gè)月 0（0，96）個(gè)月=0.016]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.2ATG/ALG及CSA組間比較 兒童組和成人組的中位OS差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ATG/ALG組間=0.339；CSA組間=0.862）。兒童ATG/ALG為主組EFS高于成人組（=0.041），CSA組EFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.847）。

2.3并發(fā)癥 兒童組及成人組組內(nèi)及組間發(fā)生爆發(fā)性肝炎、膿毒性休克、重要臟器出血、轉(zhuǎn)化為MDS/AML、PNH差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＞ 0.05）；無(wú)論兒童還是成人ATG/ALG治療后血清病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加，進(jìn)展為SAA風(fēng)險(xiǎn)少于CSA，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＜0.05），但兒童組與成人組組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＞0.05）。見(jiàn)表3。

表1　TD-NSAA患者的基線特征比較

3　討論

TD-NSAA[1]為依賴成分輸血＞1次/月的NSAA，目前國(guó)內(nèi)外還沒(méi)有統(tǒng)一治療方案，2016年英國(guó)指南上[6]提出可首選ATG/ALG為主的IST治療；中國(guó)2017年專家共識(shí)提出TD-NSAA先用CSA治療，觀察6個(gè)月無(wú)效再選擇移植或ATG/ALG為主的方案[7]。TD-NSAA患者長(zhǎng)期輸血，易并發(fā)感染和向SAA或VSAA疾病進(jìn)展，一旦轉(zhuǎn)化為SAA或VSAA，療效極差。TD-NSAA患者治療時(shí)機(jī)和方案的選擇是臨床研究者一直探索的課題。

本研究顯示，TD-NSAA無(wú)論是成人還是兒童以ATG/ALG為主IST的有效率、脫離輸血時(shí)間、脫離輸血例數(shù)、EFS均優(yōu)于CSA組（均＜ 0.05），且兒童組總脫離輸血時(shí)間明顯早于成人組（=0.006）。雖然兒童組和成人組組內(nèi)及組間治療后OS差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＞0.05），但是兒童組ATG/ALG為主治療后EFS優(yōu)于成人組（=0.041），說(shuō)明ATG/ALG為主的治療方案，患者生存質(zhì)量?jī)?yōu)于CSA組。兩組免疫抑制劑方案并發(fā)癥差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＞0.05），但ATG/ALG為主治療后向SAA轉(zhuǎn)化的概率減少。

表2　兒童組和成人組療效比較

表 3兒童組和成人組并發(fā)癥比較

綜上所述，對(duì)于TD-NSAA，以ATG/ALG為主的IST優(yōu)于CSA，且兒童組療效優(yōu)于成人，雖然差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與兒童組病例數(shù)較少有關(guān)。筆者將繼續(xù)擴(kuò)大病例，開(kāi)展前瞻性研究，為TDNSAA的治療提供更加有力的證據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

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