膝骨關(guān)節(jié)炎炎性細(xì)胞因子的研究進(jìn)展

黃慶恩++黎金煥++文立春++汪勇濤

【摘 要】 目前，膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病過(guò)程中相關(guān)炎性細(xì)胞因子的作用機(jī)制仍未完全清楚，了解膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病過(guò)程中相關(guān)炎性細(xì)胞因子的作用機(jī)制，對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎的診斷及治療有重要意義。綜述近年來(lái)國(guó)內(nèi)外有關(guān)膝骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)炎性細(xì)胞因子在膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)并討論目前面臨的問(wèn)題，為今后進(jìn)一步深入研究提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎，膝；促炎性細(xì)胞因子；抗炎細(xì)胞因子；綜述

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是膝關(guān)節(jié)炎癥中最常見(jiàn)的類型，以關(guān)節(jié)軟骨變形、丟失，關(guān)節(jié)邊緣和軟骨下骨再生為特征。眾多學(xué)者認(rèn)為，炎性細(xì)胞因子對(duì)KOA的發(fā)生、發(fā)展起著重要作用。膝關(guān)節(jié)內(nèi)促炎性細(xì)胞因子與抗炎細(xì)胞因子維持著動(dòng)態(tài)平衡，共同維護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的生理代謝。促炎性細(xì)胞因子與抗炎細(xì)胞因子的動(dòng)態(tài)失衡即引起膝關(guān)節(jié)軟骨的代謝異常，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨變形、丟失及再生異常，最終導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)正常結(jié)構(gòu)破壞。本文就KOA中促炎性細(xì)胞因子、抗炎細(xì)胞因子的研究進(jìn)展做一綜述。

1 促炎性細(xì)胞因子

促炎性細(xì)胞因子也稱前炎性細(xì)胞因子，是一類內(nèi)源性多肽，主要由免疫系統(tǒng)細(xì)胞生成，具有多種強(qiáng)大的生物學(xué)效應(yīng)，可介導(dǎo)多種免疫反應(yīng)。目前發(fā)現(xiàn)的KOA促炎性細(xì)胞因子主要包括白細(xì)胞介素（IL）-1β、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-6、IL-15、IL-17及IL-18等。

1.1 IL-1β、TNF-α 在KOA發(fā)病進(jìn)程中，促炎性細(xì)胞因子通過(guò)核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）、MAPK信號(hào)通路調(diào)控，釋放炎癥介質(zhì)，引發(fā)關(guān)節(jié)軟骨退變、破壞及降解。

IL-1β是IL-1中的一種亞型，主要由活化的單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。TNF-α主要由活化的單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，具有殺傷和抑制腫瘤細(xì)胞、促進(jìn)中性粒細(xì)胞吞噬等作用。IL-1β、TNF-α在KOA發(fā)病進(jìn)程中的促炎作用已得到證實(shí)[1-3]。鄭見(jiàn)平等[4]研究發(fā)現(xiàn)，在骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）患者的滑液中IL-1β含量明顯升高，且含量越高，OA越嚴(yán)重，兩者呈正相關(guān)。Lawrence等[5]研究表明，TNF-α和IL-1β可相互促進(jìn)對(duì)關(guān)節(jié)軟骨的吸收、降解，導(dǎo)致KOA發(fā)生。Wojdasiewicz等[6]研究認(rèn)為，在OA發(fā)病過(guò)程中，IL-1β、TNF-α首先與各自相應(yīng)受體結(jié)合，通過(guò)NF-κB、MAPK信號(hào)通路調(diào)控，促進(jìn)促炎性細(xì)胞因子如IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等釋放，上調(diào)聚蛋白多糖酶-4（ADAMTS-4）、ADAMTS-5、一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）等表達(dá)水平，提高軟骨細(xì)胞及滑膜成纖維細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶-1（MMP-1）、MMP-3、MMP-13含量，從而增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）降解，抑制細(xì)胞外基質(zhì)合成，最終引起關(guān)節(jié)軟骨退變、破壞及降解。

1.2 IL-15、IL-17、IL-18及IL-6 在KOA發(fā)病進(jìn)程中，促炎性細(xì)胞因子通過(guò)協(xié)同作用，共同促進(jìn)炎癥發(fā)展，上調(diào)MMPs表達(dá)水平，促進(jìn)軟骨ECM降解，最終導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)正常結(jié)構(gòu)破壞。

IL-15是由活化的單核巨噬細(xì)胞、表皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生的具有廣泛的生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，在參與機(jī)體免疫反應(yīng)方面具有重要作用。Tao等[7]研究發(fā)現(xiàn)，KOA患者滑液中IL-15、MMP-7含量明顯升高，且含量越高，KOA就越嚴(yán)重，這說(shuō)明IL-15與OA存在一定關(guān)系。Scanzello等[8]認(rèn)為，IL-15的釋放與IL-6相關(guān)聯(lián)，IL-15能上調(diào)MMP-1表達(dá)水平，促進(jìn)軟骨ECM降解。Badolato等[9]研究表明，IL-15可誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞活化，促使活化的單核巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞分泌TNF-α、IL-1、IL-6和IL-17等多種促炎細(xì)胞因子，同時(shí)高度表達(dá)的TNF-α、IL-1β等促炎細(xì)胞因子促進(jìn)IL-15釋放，這些促炎細(xì)胞因子相互促進(jìn)炎癥發(fā)生發(fā)展，最終導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)正常結(jié)構(gòu)破壞和OA的發(fā)生。

IL-17是由CD4+記憶T淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生的一種促炎性細(xì)胞因子。IL-17具有多種生物學(xué)作用，促進(jìn)相關(guān)細(xì)胞釋放多種炎性因子、細(xì)胞增殖以及抑制部分腫瘤生長(zhǎng)等。Liu等[10]認(rèn)為，IL-17在OA發(fā)病過(guò)程中起到促炎作用，與KOA的疼痛相關(guān)。Deligne等[11]研究發(fā)現(xiàn)，滑膜炎癥組織培養(yǎng)過(guò)程中，MMP-9含量顯著提高，與IL-7、IL-6、IL-23等促炎性細(xì)胞因子的釋放存在關(guān)聯(lián)。Koenders等[12]研究證明，IL-17能增強(qiáng)TNF的釋放，兩者共同促進(jìn)IL-1β、MMPs的產(chǎn)生，加大對(duì)關(guān)節(jié)軟骨的破壞。

IL-18是由激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，其主要作用為介導(dǎo)組織炎癥反應(yīng)，在免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)中有重要作用。魏海濤等[13]檢測(cè)關(guān)節(jié)滑囊積液中IL-18及TNF-α含量，結(jié)果顯示，OA組顯著高于健康組，認(rèn)為IL-18及TNF-α參與關(guān)節(jié)軟骨破壞和滑膜炎癥反應(yīng)的病理過(guò)程。Fu等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在KOA的發(fā)展過(guò)程中，IL-18具有對(duì)OA患者滑膜細(xì)胞及軟骨細(xì)胞產(chǎn)生影響的能力。IL-18能刺激原代滑膜細(xì)胞，使其上清液中的TNF-α含量明顯增加，使軟骨細(xì)胞中TNF-α的mRNA表達(dá)也明顯上調(diào)，且這些功能不被IL-1受體拮抗劑阻斷，表明IL-18可能與TNF-α促炎因子聯(lián)合作用共同促進(jìn)OA的發(fā)生。該研究還證實(shí)，IL-18能刺激原代滑膜細(xì)胞，使其上清液中的環(huán)氧化酶-2（COX-2）含量明顯增加，使PGE2在二代滑膜細(xì)胞中高水平表達(dá)，培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞中COX-2的mRNA表達(dá)也明顯上調(diào)，說(shuō)明IL-18還可促進(jìn)COX-2、PGE2等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，并與這些炎癥介質(zhì)共同作用最終導(dǎo)致OA的發(fā)生。

IL-6是由單核巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及淋巴樣細(xì)胞產(chǎn)生的一種具有多個(gè)生物效應(yīng)的細(xì)胞因子，在免疫應(yīng)答、急性期反應(yīng)、造血調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。正常情況下，健康軟骨組織可產(chǎn)生少量的IL-6，但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，OA患者關(guān)節(jié)滑液或血清中的IL-6異常升高[15-16]。Ryu等[17]研究發(fā)現(xiàn)，高度表達(dá)的IL-6能夠誘導(dǎo)MMP-3和MMP-13的生成，促進(jìn)軟骨ECM降解，進(jìn)而破壞關(guān)節(jié)正常結(jié)構(gòu)。

2 抗炎細(xì)胞因子

KOA抗炎細(xì)胞因子是指具有抑制IL-1β、TNF-α和其他主要引起KOA促炎性細(xì)胞因子中任何一種或幾種細(xì)胞活性功能的細(xì)胞因子。目前發(fā)現(xiàn)，KOA抗炎細(xì)胞因子主要包括IL-4、胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）、IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）等。

在KOA發(fā)病進(jìn)程中，抗炎細(xì)胞因子可抑制相關(guān)促炎性細(xì)胞因子，下調(diào)MMPs表達(dá)水平，抑制炎癥反應(yīng)及關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞溶解，促進(jìn)軟骨細(xì)胞蛋白聚糖及膠原合成，延緩KOA的進(jìn)程。

IL-4是由活化T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，對(duì)多種免疫細(xì)胞如B細(xì)胞、T細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和造血細(xì)胞具有調(diào)節(jié)作用。IGF也稱“類胰島素生長(zhǎng)因子”，是生長(zhǎng)激素產(chǎn)生生理作用過(guò)程中必需的一種活性蛋白多肽物質(zhì)。IGF在糖原和蛋白質(zhì)的合成，細(xì)胞增殖、分化、凋亡，以及誘導(dǎo)軟骨生成方面具有調(diào)節(jié)作用[18]。相關(guān)學(xué)者研究表明，IL-4、IGF能抑制IL-1誘導(dǎo)釋放MMP-13，從而抑制軟骨細(xì)胞外基質(zhì)降解，保護(hù)軟骨完整，延緩KOA的進(jìn)程[19-20]。Wojdasiewicz等[6]研究表明，IL-4能抑制ADAMTS-4、ADAMTS-5的表達(dá)，延緩關(guān)節(jié)軟骨ECM降解，促進(jìn)軟骨細(xì)胞蛋白聚糖及膠原的合成。

IL-10是由活化的免疫細(xì)胞產(chǎn)生，特別是單核/

巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞亞群（包括TR1、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

和Th1細(xì)胞）。Fytili等[21]研究發(fā)現(xiàn)，IL-10能抑制IL-6等相關(guān)促炎性細(xì)胞因子合成與分泌，從而起到調(diào)節(jié)炎癥免疫的作用。Assireli等[19]認(rèn)為，IL-10可以抑制軟骨組織釋放MMP-1、MMP-3、MMP-13及NO，抑制炎癥反應(yīng)及關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞溶解，促進(jìn)軟骨細(xì)胞蛋白聚糖及膠原的合成。TGF-β是由多種細(xì)胞分泌產(chǎn)生的細(xì)胞因子，TGF-β對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和免疫功能等方面具有調(diào)節(jié)作用。張平等[22]實(shí)驗(yàn)表明，TGF-β1對(duì)促炎性細(xì)胞因子如IL-1、TNF-α具有拮抗作用，能夠抑制軟骨退變，促進(jìn)軟骨的修復(fù)。Huang等[23]認(rèn)為，TGF-β能夠促進(jìn)TIMP-4 RNA的表達(dá)，抑制MMPs的活性，減少M(fèi)MPs的生成，對(duì)軟骨起保護(hù)作用，可以延緩骨關(guān)節(jié)炎發(fā)展。此外，TGF-β還可以促進(jìn)軟骨細(xì)胞DNA合成和軟骨細(xì)胞數(shù)量增加，修復(fù)炎癥引起的軟骨破壞[24]。

3 小 結(jié)

綜上所述，KOA相關(guān)炎性細(xì)胞因子對(duì)KOA的發(fā)生發(fā)展起重要作用，其中促炎性細(xì)胞因子IL-1β、TNF-α通過(guò)NF-κB、MAPK信號(hào)通路調(diào)控，釋放相關(guān)炎癥介質(zhì)，引發(fā)關(guān)節(jié)軟骨退變、破壞及降解。IL-6、IL-15、IL-17及IL-18等通過(guò)促炎性細(xì)胞因子間協(xié)同作用，共同促進(jìn)炎癥發(fā)生發(fā)展，上調(diào)MMPs表達(dá)水平，促進(jìn)軟骨ECM降解，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)正常結(jié)構(gòu)破壞。抗炎細(xì)胞因子如IL-4、IL-10、TGF-β、IGF等可抑制相關(guān)促炎性細(xì)胞因子，下調(diào)MMPs表達(dá)水平，抑制炎癥反應(yīng)及關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的溶解，促進(jìn)軟骨細(xì)胞蛋白聚糖及膠原的合成，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨，延緩KOA的進(jìn)程。KOA相關(guān)炎性細(xì)胞因子間相互作用，相互制約，維持關(guān)節(jié)軟骨的正常代謝。KOA相關(guān)炎性細(xì)胞因子間的失衡將引起關(guān)節(jié)軟骨的代謝異常，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨變形、丟失及再生異常。

由于KOA發(fā)病的復(fù)雜性，目前人們對(duì)KOA相關(guān)炎性因子僅從單因子的作用機(jī)制進(jìn)行研究，雖取得了一定的進(jìn)展但仍相對(duì)缺乏，而對(duì)多因子間的關(guān)聯(lián)機(jī)制尚未進(jìn)行明確闡述。進(jìn)一步闡明KOA相關(guān)炎性因子的作用機(jī)制及相關(guān)炎性因子間的關(guān)聯(lián)機(jī)制，有助于人們對(duì)KOA發(fā)病機(jī)制的了解，為探索KOA診斷及治療方法提供新的思路。

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收稿日期：2016-05-07；修回日期：2016-08-09