行氣活血健脾利水方聯(lián)合雷珠單抗治療糖尿病性黃斑水腫的臨床研究

鄒 紅 任建萍 繆晚虹

·論著：臨床研究·

行氣活血健脾利水方聯(lián)合雷珠單抗治療糖尿病性黃斑水腫的臨床研究

鄒 紅 任建萍 繆晚虹

目的觀察在常規(guī)激光和雷珠單抗治療中，聯(lián)合或者不聯(lián)合中藥治療對于糖尿病性黃斑水腫（DME）的臨床效果。方法將51例（51只眼）DME患者分成治療組和對照組。治療組25例（25只眼），治療前視力低于0.1者4只眼（16.0%），0.1～0.4者15只眼（60.0%），0.4以上者6只眼（24.0%）；黃斑平均厚度（409.3±25.1）μm。對照組26例（26只眼），治療前視力低于0.1者4只眼（15.4%），0.1～0.4者17只眼（65.4%），0.4以上者5只眼（19.2%）；黃斑平均厚度（397.2±24.3）μm。兩組基線差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療組予玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗，格柵光凝，并口服行氣活血健脾利水方免煎顆粒12周。對照組口服藥物予中藥安慰劑12周，玻璃體腔注射及激光治療同治療組。觀察兩組患者治療前后最佳矯正視力（BCVA）以及黃斑部視網(wǎng)膜平均厚度等情況的變化。結(jié)果（1）BCVA：治療12周后，治療組25例（25只眼）中視力提高11只眼，視力不變10只眼，視力下降4只眼，視力未下降率84.0%。對照組26例（26只眼）的相應眼數(shù)為13只眼、6只眼、7只眼，視力未下降率73.1%，組間差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.899，P=0.343）。（2）黃斑部視網(wǎng)膜平均厚度：治療組治療2周、4周、8周、12周時的黃斑部平均厚度分別為（271.7±28.6）μm、（272.3±23.5）μm、（279.5±19.2）μm、（292.4±21.6）μm；對照組的相應數(shù)值為（279.1±25.3）μm、（285.2±22.6）μm、（309.2±25.7）μm、（336.1±23.1）μm。兩組治療后各時點的黃斑視網(wǎng)膜厚度均較治療前降低（P＜0.05），治療8周、12周時，治療組黃斑部厚度明顯低于對照組（P＜0.05）。結(jié)論激光前玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗藥物，可以明顯減輕DME患者的黃斑水腫并有利于激光治療，而聯(lián)合中藥療效更優(yōu)。

糖尿病性黃斑水腫；雷珠單抗；格柵光凝；免煎中藥顆粒

糖尿病性黃斑水腫（diabeticmacularedema，DME）是糖尿病患者常見并且嚴重的眼部并發(fā)癥之一。糖尿病患者由于糖代謝異常引起視網(wǎng)膜微血管的異常，表現(xiàn)為微動脈瘤、出血、滲出、視網(wǎng)膜缺血，進而發(fā)生黃斑水腫甚至增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變（proliferative diabetic retinopathy，PDR），嚴重影響患者的生活質(zhì)量。目前黃斑部格柵光凝或還是DME的主要治療方法〔1〕。然而，由于病情本身的進展以及激光治療的刺激，常常在激光治療后黃斑水腫更加嚴重，使得患者也對激光治療的效果產(chǎn)生懷疑。

我們前期臨床研究顯示，中藥聯(lián)合激光（即行氣活血健脾利水方免煎顆粒劑聯(lián)合激光治療）比單純激光治療能更有效的保護患者視力，但是，效果比較緩慢。我們對部分患者玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗藥物后再進行激光光凝，發(fā)現(xiàn)黃斑水腫消退較快，并且有利于激光的治療，那么再聯(lián)合中藥后效果會如何呢？故而我們進行了激光和雷珠單抗治療聯(lián)合或者不聯(lián)合中藥的臨床治療效果觀察，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 對象和方法

1.1 研究對象

研究對象為2010年8月至2014年12月間我院眼科收治的有臨床意義的糖尿病黃斑水腫的患者。有臨床意義黃斑水腫的定義〔1〕：具備以下一項或一項以上者。（1）視網(wǎng)膜水腫增厚在距黃斑中心500 μm區(qū)域，或小于500 μm；（2）硬性滲出位于距黃斑中心500 μm區(qū)域，或小于500 μm，并伴有鄰近視網(wǎng)膜增厚；（3）視網(wǎng)膜增厚至少有1個視盤直徑（disk diameter，DD）范圍，其任何部位病變皆距黃斑中心1 DD范圍之內(nèi)。納入標準：（1）確診為有臨床意義的糖尿病黃斑水腫者；（2）年齡18～70歲，單眼入組，性別不限；（3）黃斑水腫病程0.5～2個月；（4）納入眼日常生活視力≥0.05；（5）納入觀察前未服用其他中藥治療，或既往服用其他中藥已停用14 d及以上者。排除標準：明顯有增殖牽引等因素導致的糖尿病性黃斑水腫。

1.2 分組治療

按受試者自愿接受的治療方案分組。全部患者治療前以及治療期間均注意調(diào)整血糖、血壓等全身情況。治療組：中藥聯(lián)合激光和雷珠單抗治療。對照組：安慰劑免煎顆粒聯(lián)合激光和雷珠單抗治療。（1）激光和玻璃體注藥術(shù)由同一術(shù)者完成，眼內(nèi)注射前3 d使用左氧氟沙星滴眼液點眼。（2）行氣活血健脾利水方組成：黃芪20 g，當歸12 g，生地黃12 g，桃仁9 g，紅花9 g，赤芍12 g，枳殼9 g，川芎9 g，香附9 g，茯苓12 g，白術(shù)10 g，薏苡仁20 g；以上組方制成顆粒制劑，每日2次，早晚沖服，療程為12周。（3）玻璃體注射雷珠單抗操作：無痛碘消毒結(jié)膜囊后，選取顳下方角膜緣后3.5 mm進針，玻璃體腔注射雷珠單抗藥物0.075 ml，聯(lián)合口服免煎顆粒劑，5 d后進行激光治療。激光方法：在眼底檢查及熒光素眼底血管造影結(jié)果指導下，由固定人員進行標準激光治療（倍頻532 nm眼底激光治療儀，NIDEK公司）。對有臨床意義的黃斑水腫，激光參數(shù)為：光斑大小50～100 μm，功率100 mW，時間0.1s格柵光凝治療，激光程度為Ⅰ～Ⅱ級光斑反應，淡灰白斑為宜，間隔為1.5個激光斑。格柵激光范圍：黃斑中心凹半徑1 000 μm以外至上下血管弓，即距離黃斑中心凹1.5個視乳頭直徑（Papilla diameter，PD）外。

1.3 觀察指標

表1 兩組糖尿病性黃斑水腫患者治療前后黃斑部視網(wǎng)膜平均厚度比較（，μm）

表1 兩組糖尿病性黃斑水腫患者治療前后黃斑部視網(wǎng)膜平均厚度比較（，μm）

注：同一時間組間比較，采用兩獨立樣本t檢驗。治療前后組內(nèi)比較，采用配對t檢驗，①與治療前比較P＜0.05

治療前治療2周治療4周治療8周治療1 2周治療組2 5 4 0 9 . 3 ± 2 5 . 1 2 7 1 . 7 ± 2 8 . 6①2 7 2 . 3 ± 2 3 . 5①2 7 9 . 5 ± 1 9 . 2①2 9 2 . 4 ± 2 1 . 6①對照組2 6 3 9 7 . 2 ± 2 4 . 3 2 7 9 . 1 ± 2 5 . 3①2 8 5 . 2 ± 2 2 . 6①3 0 9 . 2 ± 2 5 . 7①3 3 6 . 1 ± 2 3 . 1①t值1 . 7 5 4 1 . 8 1 2 1 . 9 2 4 2 . 7 1 4 2 . 2 1 7 P值0 . 6 6 0 0 . 6 1 0 0 . 5 7 0 0 . 0 4 0 0 . 0 3 0組別眼數(shù)（只）

1.3.1 視力：按照國際標準視力表的最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA），參照如下標準來評定療效〔2〕：（1）BCVA提高2行以及2行以上者為視力提高；（2）BCVA不變或提高、下降不到2行者為視力不變；（3）BCVA下降2行或以下者為視力下降。

1.3.2 黃斑視網(wǎng)膜厚度：采用光學相干斷層掃描技術(shù)（Optical Coherence Tomography，OCT），分別于治療前以及口服中藥或安慰劑治療2周、4周、8周、12周時，觀察黃斑部視網(wǎng)膜平均厚度的變化。

1.3.3 視網(wǎng)膜血管情況：治療前后采用熒光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA）檢查，觀察黃斑部血供以及血管滲漏情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 基本情況比較

共納入受試者51例（51只眼）。男性27例，女性24例，年齡26～65歲，1型糖尿病18例，2型糖尿病33例。治療組25例（25只眼），男13例，女12例；平均年齡（42.9±8.5）歲；視力＜0.1者4只眼（16.0%），0.1～0.4者15眼（60.0%），0.4以上者6眼（24.0%）。對照組26例（26只眼），男性14例，女性12例；平均年齡（43.7±9.1）歲；視力＜0.1者4只眼（15.4%），0.1～0.4者17只眼（65.4%），0.4以上者5只眼（19.2%）。兩組基線資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 BCVA

治療12周后，治療組25例（25只眼）中發(fā)生黃斑水腫或者加重（視力下降2行或者2行以上）者4只眼，視力提高者11只眼，不變者10只眼，視力未下降率84.0%。對照組26例（26只眼），視力下降2行或者2行以上者7只眼，視力提高者13只眼，不變者6只眼，視力未下降率73.1%，視力下降者中有

3 討論

糖尿病性黃斑水腫（diabeticmacularedema，DME）是糖尿病視網(wǎng)膜病變中嚴重影響患者視力的并發(fā)癥〔1-3〕。由于糖尿病視網(wǎng)膜病變中視網(wǎng)膜毛細血管閉鎖，組織缺血、缺氧，破壞了血-視網(wǎng)膜屏障，視網(wǎng)膜血管內(nèi)血液成分滲漏至細胞外導致DME。血-視網(wǎng)膜屏障分為內(nèi)屏障和外屏障：內(nèi)屏障（由視網(wǎng)膜毛細血管內(nèi)皮細胞的緊密連接構(gòu)成）的破壞使視網(wǎng)膜內(nèi)微血管通透性增加，導致細胞外液聚集在神經(jīng)纖維3例采用眼內(nèi)注射雷珠單抗后再次補充激光治療。治療組和對照組間BCVA比較，χ2=0.899，P=0.343，差異無統(tǒng)計學意義。

2.3 視網(wǎng)膜黃斑平均厚度比較

治療前視網(wǎng)膜黃斑平均厚度，兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），黃斑部平均厚度兩組間比較，在治療8周、12周時差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療組優(yōu)于對照組。兩組在治療后與治療前黃斑厚度的差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療后黃斑水腫均明顯減輕（表1）。

2.4 視網(wǎng)膜熒光素眼底血管造影情況

兩組患者的黃斑部FFA結(jié)果顯示，治療前均可見云霧狀高熒光素滲漏，造影后期表現(xiàn)黃斑部花瓣狀高熒光滲漏。在治療后4周的FFA中，治療組中有18例熒光素滲漏減輕，余下7例表現(xiàn)為云霧狀熒光素滲漏；對照組中有12例熒光素滲漏減輕，余下14例表現(xiàn)為云霧狀熒光素滲漏。在治療后12周的FFA檢查中，治療組中有11例無明顯滲漏，4例花瓣狀高熒光素滲漏，10例表現(xiàn)為部分云霧狀熒光素滲漏；對照組中有13例無明顯滲漏，7例花瓣狀高熒光滲漏，6例表現(xiàn)為部分云霧狀熒光素滲漏。經(jīng)過12周治療后兩組黃斑區(qū)熒光素滲漏均有明顯好轉(zhuǎn)。在治療過程中，對所有患者監(jiān)測血糖，發(fā)現(xiàn)血糖波動明顯者，更容易出現(xiàn)視網(wǎng)膜血管熒光素滲漏加重。

2.5 并發(fā)癥

所有眼內(nèi)注射雷珠單抗后完成激光者，未發(fā)生與眼內(nèi)注射有關(guān)的眼表以及眼內(nèi)感染等不良事件。層和內(nèi)核層之間；外屏障（由視網(wǎng)膜色素上皮細胞的緊密連接構(gòu)成）的損害使脈絡膜毛細血管內(nèi)的液體進入視網(wǎng)膜神經(jīng)感覺層，而由于視網(wǎng)膜色素上皮泵功能下降，減少了液體從視網(wǎng)膜神經(jīng)感覺層流向脈絡膜毛細血管。另外，黃斑缺血引起中心凹旁毛細血管血流減少或無灌注、拱環(huán)破壞引起細胞性黃斑水腫，對于這些病例無論做與不做光凝治療或者眼內(nèi)是否注射雷珠單抗，視力預后都比較差。

激光治療糖尿病性黃斑水腫旨在破壞視網(wǎng)膜外層中耗氧高的視細胞和視網(wǎng)膜色素上皮細胞，再者激光斑萎縮變薄后增加了脈絡膜到視網(wǎng)膜外層的透氧量，從而減輕黃斑水腫以及預防更嚴重的并發(fā)癥發(fā)生〔4-5〕。但激光治療不能改善視網(wǎng)膜微循環(huán)，尤其對于有黃斑拱環(huán)破壞、黃斑缺血者不適合激光治療。我們前期的臨床研究表明，口服行氣活血健脾利水方免煎顆粒劑聯(lián)合激光治療可以較好地保護患者的視功能〔5〕。方中黃芪、當歸益氣活血利水，為君藥；生地黃、赤芍涼血活血，枳殼、香附、川芎行氣活血，茯苓、白術(shù)健脾利水，同為臣藥；佐以桃仁、紅花活血化瘀，薏苡仁健脾滲濕，全方共奏行氣活血、健脾利水之功。

大量研究表明玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗治療DME取得了令人鼓舞的效果〔6〕，在國外建議連續(xù)3～6次眼內(nèi)注射雷珠單抗后再延遲激光取得更加令人滿意的視覺效果。然而，這一點因費用高昂目前在我國難以推行。故此，我們采用眼內(nèi)注射雷珠單抗后再進行激光治療，注射后一方面可以立竿見影的減輕黃斑水腫，尤為重要的是為激光治療創(chuàng)造了有利條件（更小的激光能量，更小的創(chuàng)傷，保留更多的視功能）。我們觀察認為：玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗可以明顯減輕黃斑水腫，并有助于隨之的激光格柵治療，這樣的聯(lián)合治療能很快減輕DME。Ferraz DA等〔7-8〕也認為眼內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合激光治療DME更加有效。但是，臨床上在眼內(nèi)注射雷珠單抗治療后1個月左右水腫會復發(fā)，遠期臨床效果不盡人意；加之藥物昂貴，并不是所有患者都能負擔雷珠單抗的持續(xù)治療；而且雷珠單抗和激光治療并不能改善黃斑的微循環(huán)，不能從根本上治療黃斑水腫。故我們在此基礎(chǔ)上，觀察了常規(guī)激光加雷珠單抗治療和是否聯(lián)用中藥治療進行對照，觀察治療前后視力、視網(wǎng)膜黃斑部厚度等指標。在治療前兩組間視力以及黃斑厚度等差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療組的患者：治療后視力未下降率84.0%，發(fā)生黃斑水腫或者加重（視力下降2行或者2行以上）者，占16.0%。對照組患者：治療后視力未下降率73.1%，發(fā)生黃斑水腫或者加重（視力下降2行或者2行以上）者占26.9%。兩組間的視力差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.899，P=0.343，P＞0.05）。兩組在治療后與治療前黃斑厚度的差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），黃斑部平均厚度兩組間比較，在治療8周、12周時差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療組的黃斑水腫明顯輕于對照組。表明兩種治療都能減輕黃斑水腫的厚度、減少視力的損害，而且我們可以看到治療組的患者黃斑水腫減輕維持時間能更久。雖然兩組間治療后視力改善無明顯差異，也可能與觀察期短以及樣本量不夠大等有關(guān)，需要以后可以進一步隨訪。我們聯(lián)合行氣活血健脾利水方通過改善黃斑部微循環(huán)從根本上治療黃斑水腫取得了較好的療效，尤其對于有黃斑部缺血因素的DME患者更有意義。

本研究結(jié)果提示，先行眼內(nèi)雷珠單抗注射再聯(lián)合激光治療和口服中藥，能較快減輕黃斑水腫、降低激光治療的能量、增加激光治療的有效性，運用中藥改善視網(wǎng)膜微循環(huán)并保護黃斑的功能，對提高和維持患者視力有積極的意義。

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Clinical research of anti-VEGF combined with move-qi activate-blood diuresis and fortify-spleen treatment on diabetic macular edema

ZOU Hong,REN Jianping,MIAO Wanhong.Ophthalmology Department, Shanghai Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 200021, China

OBJECTIVETo observe clinical effects of laser and Ranibizumab treatment combined with and without traditional Chinese medicine therapy on diabetic macular edema（DME）.METHODSFifty-one patients（51 eyes）were divided into treatment group（25 cases）and control group（26 cases）.Before treatment,all patients were monitored for blood sugar and blood pressure and were intervened if necessary.All accepted oral decoction-free granules and intravitreal injection of Ranibizumab therapy,and then underwent laser after 5 days.Treatment group: managed by move-qi activate-blood diuresis and fortify-spleen decoction-free granules combined laser and Ranibizumab treatment;Control group:treated by placebo granules combined with laser and Ranibizumab.All patients were inspected before,after laser treatment and 1 week,2 weeks,3 weeks,1 month,2 months,3 months thereafter as follow-up for visual acuity,intraocular pressure,macular thickness changes.RESULTSIn of all 51 patients with DME,male were 27 cases（27 eyes）,female were 24cases（24eyes）,age ranged from 29 to 62;18 cases were typeⅠdiabetes,33 cases were typeⅡdiabetes.Treatment group included 25 cases（25eyes）while control group consisted 26 cases（26eyes）, observe in laser during and after 3 months follow-up, visual acuity and macular thickness.Treatment group:before treatment,4 eyes（16.0%）was less than 0.1,15 eyes（60.0%）were between 0.1 and 0.4,6 eyes（24.0%）were 0.4 or above;macular edema or determination cases（vision decreased for 2 lines or above）were 4 eyes（16.0%）.Control group:before treatment,4 eyes（15.4%）was less than 0.1,17 eyes（65.4%）were between 0.1 and 0.1,5 eyes（19.2%）were 0.4 or above;macular edema or determination cases（vision decreased for 2 lines or above）were 7 eyes（26.9%）.Before treatment,eyesight as well as other base line data between two groups had no obvious statistical significance（P＞0.05）.After treatment,final vision was of no statistically difference between groups（P＞0.05）.Eight weeks and twelve weeks after treatment,macular thickness between the two groups was statistically different（P＜0.05）,and the treatment group was better than the control group;after treatment,macular thickness of two groups all decreased significantly（P＜0.05）which indicated that macular edema was significantly reduced.CONCLUSIONSIntravitreal injection of Ranibizumab before the laser treatment could significantly alleviate the edema of the DME case and improve the effect of laser.Moreover,if combined with move-qi activate-blood diuresis and fortify-spleen decoction,it would further boost clinical effects.

diabetic macular edema;Ranibizumab;grid laser photocoagulation;decoction-free granule of traditional Chinese medicine

R774.5；R587

A

1002-4379（2016）02-0071-04

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2016.02.001

上海市中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展三年行動計劃（重大研究）基金資助課題（ZYSNXD-CC-ZDYJ046）

上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院眼科，上海200021

繆晚虹，E-mail：miaowanh@126.com