九味肝泰聯(lián)合恩替卡韋對(duì)慢性乙型肝炎早期肝硬化患者肝纖維化及肝功能的影響

楊增強(qiáng)，陳 悅，吳文琴，雷尚芳，秦雪琴*

(1.十堰市太和醫(yī)院，湖北 十堰 442000；2.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院，湖北 十堰 442000 )

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九味肝泰聯(lián)合恩替卡韋對(duì)慢性乙型肝炎早期肝硬化患者肝纖維化及肝功能的影響

楊增強(qiáng)1，陳 悅2，吳文琴1，雷尚芳2，秦雪琴2*

(1.十堰市太和醫(yī)院，湖北 十堰 442000；2.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院，湖北 十堰 442000 )

目的 研究九味肝泰膠囊聯(lián)合恩替卡韋對(duì)慢性乙型肝炎早期肝硬化患者血清肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)及肝功能的影響，為臨床用藥提供理論依據(jù)。方法 將312例慢性乙型肝炎早期肝硬化患者，按隨機(jī)原則分為九味肝泰組、恩替卡韋組和聯(lián)合治療組;九味肝泰組服用九味肝泰膠囊；恩替卡韋組服用恩替卡韋片；聯(lián)合治療組為前2組聯(lián)合用藥，治療6個(gè)月后比較患者血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-βl(TGF-βl)、還原型谷胱甘肽(GSH)、HBVDNA定量、血清肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)及肝功能等指標(biāo)。比較總有效率以確定不同治療方案的臨床療效。結(jié)果 治療6個(gè)月，聯(lián)合治療組血清SOD和GSH明顯提高，MDA明顯降低,肝功能指標(biāo)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)、膽汁酸(TBA)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)和谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)明顯降低，與恩替卡韋組比較，P<0.05。HBVDNA定量和TGF-βl與九味肝泰組比較，P<0.05。血清肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)透明質(zhì)酸(HA)、Ⅲ型膠原(PC-Ⅲ)、血清層粘連蛋白(LN)和IV型膠原(cIV)明顯降低，總有效率96.11%,與九味肝泰組和恩替卡韋組比較，P<0.05。結(jié)論 九味肝泰與恩替卡韋聯(lián)合用藥在治療慢性乙型肝炎早期肝硬化時(shí)可產(chǎn)生藥物協(xié)同作用，對(duì)降低HBVDNA定量、減輕肝組織纖維化病理進(jìn)程、促進(jìn)肝功能恢復(fù)方面較單獨(dú)用藥療效更好。

肝硬化；九味肝泰膠囊；恩替卡韋；肝功能；肝纖維化

慢性乙型肝炎是導(dǎo)致肝硬化的主要病因，機(jī)體在感染乙型肝炎病毒(HBV)后，HBV侵蝕肝細(xì)胞，造成肝細(xì)胞大量壞死、肝結(jié)締組織增生、結(jié)節(jié)性再生和纖維膈形成，HBV造成的炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致肝小葉結(jié)構(gòu)破壞,此時(shí)肝組織大量假小葉形成造成纖維化改變，肝臟組織逐漸變硬而發(fā)展為肝硬化[1-2]。同時(shí),肝細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)分泌超過(guò)其降解和代謝時(shí),肝細(xì)胞也會(huì)出現(xiàn)纖維化并發(fā)展成早期肝硬化，慢性乙型肝炎早期肝硬化如不及時(shí)治療，可最終向肝癌演化[3]。故臨床早期抗病毒治療結(jié)合抗纖維化藥物防治肝細(xì)胞纖維化意義重大，可大大降低肝硬化發(fā)展成肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。核苷類抗病毒藥物恩替卡韋可快速?gòu)?qiáng)效的抑制 HBV的繁殖,緩解纖維化及早期肝硬化向肝硬化發(fā)展[4]。有研究[5]表明,中藥制劑九味肝泰膠囊在抗纖維化治療時(shí)可增加肝臟血流量、恢復(fù)肝細(xì)胞代償功能、對(duì)防治慢性乙型肝炎向肝纖維化發(fā)展也有一定作用。在本研究中，筆者發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合治療慢性乙型肝炎早期肝硬化療效可靠。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選取2015年2月—2016年1月我院收治的慢性乙型肝炎早期肝硬化患者312例，男155例,女157例。平均年齡(37．56±5．71)歲,平均病程(3．72±1．43)年，血清定量檢測(cè)HBV-D NA病毒均為陽(yáng)性。本臨床研究按“隨機(jī)、對(duì)照、盲法”原則分為九味肝泰組、恩替卡韋組和聯(lián)合治療組3組。3組在平均年齡、病程、性別等方面比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)，具有可比性，本臨床研究報(bào)院論理委員會(huì)批準(zhǔn)，且3組患者均簽署知情同意書，同意接受本組治療方案。

1．2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 1)本臨床研究納入病例均應(yīng)符合2011年《中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)會(huì)、肝病學(xué)分會(huì)．病毒性肝炎防治方案》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。2)納入病例年齡在18～65歲。3)HBV陽(yáng)性病例、病程在6個(gè)月以上且1年內(nèi)未用核苷類抗病毒藥抗病毒治療。排除標(biāo)準(zhǔn)[7]：1)排除不符合慢性乙型肝炎早期肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)者。2)排除酒精性、原發(fā)膽汁性、自身免疫性肝炎等慢性乙型肝炎之外導(dǎo)致的肝硬化者。3)排除腎、肺、造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、合并嚴(yán)重心腦血管疾病者。4)排除精神病、妊娠期及哺乳期婦女。5)排除合并HCV、HAV、HEV、HDV感染者。

1．3 治療方法及檢測(cè)指標(biāo) 對(duì)于3組患者的基礎(chǔ)治療，均要求患者禁煙、酒，低脂、低鹽飲食。均口服復(fù)合維生素B(廣東恒健制藥有限公司，規(guī)格：5 mg/片批號(hào)：20160312)，2粒/次，2次/d。九味肝泰組服用九味肝泰膠囊(湖南新匯制藥股份有限公司，規(guī)格:0．35 g/粒，批號(hào)：B1400073185)，4粒/次，3次/d。恩替卡韋組口服恩替卡韋分散片(江西青峰藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0．5 mg/粒，批號(hào):20160312)，1粒/次，1次/d。聯(lián)合治療組同時(shí)服用恩替卡韋分散片+九味肝泰膠囊，3組患者按以上治療方法治療6個(gè)月。檢測(cè)指標(biāo)：3組病例在治療前及治療6個(gè)月分別于清晨空腹時(shí)采集靜脈血20 mL，分置在4支編號(hào)的血管送院檢驗(yàn)科備查。采用放射免法測(cè)定患者血清肝纖維化指標(biāo)：1LN 、PC-Ⅲ、HA、cIV。采用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)肝功能GGT 、TBA、TBIL、ALT和AST 5項(xiàng)。采用ELISA法測(cè)定患者血清MDA、SOD、TGF-βl、GSH等含量。適時(shí)定量提取 HBV-DNA確定其滴度[8]。

1．4 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中西醫(yī)結(jié)合治療慢性乙型肝炎肝纖維化及早期肝硬化的效果評(píng)價(jià)》[9]。經(jīng)治療6個(gè)月癥狀消失，腫大肝脾縮小，肝功能和肝纖維化恢復(fù)正常，腹水消失者為顯效；經(jīng)治療6個(gè)月患者臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，腫大肝脾穩(wěn)定，肝功能、肝纖維化較原值下降超過(guò)50%，腹水減輕超過(guò)50%為有效;患者臨床癥狀和體征均無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，各項(xiàng)指標(biāo)未達(dá)到好轉(zhuǎn)的標(biāo)準(zhǔn)或者病情惡化者為無(wú)效。

2 結(jié)果

2．1 3組治療效果比較 見表1。

表1 3組治療效果比較(n=104) 例(%)

注:與九味肝泰及恩替卡韋組比較，# P<0．05

2．2 3組治療前后對(duì)血清肝纖維化的影響 見表2。

2．3 3組治療前后對(duì)肝功能的影響 見表3。

表2 3組治療前后肝纖維化血清學(xué)比較

注:與九味肝泰組比較，#P<0．05；與恩替卡韋組比較，△P<0．05

表3 3組治療前后肝功能比較

注:與九味肝泰組比較，# P<0．05；與恩替卡韋組比較，△ P<0．05

2．4 3組治療前后對(duì)GSH、MDA、SOD的影響 見表4。

2．5 3組治療前后對(duì)HBVDNA定量及TGF-βl的影響 見表5。

組 別GSH/(mg/L)MDA/(nmol/L)SOD/(U/L)九味肝泰組治療前250.57±27.23 12.23±1.74 431.56±37.47 治療6個(gè)月371.72±40.93△ 4.23±0.41△ 695.41±50.21△ 恩替卡韋組治療前247.41±29.04 11.52±3.17 442.72±42.08 治療6個(gè)月326.57±34.29 10.03±1.51 453.52±39.74 聯(lián)合治療組治療前253.05±38.46 12.01±2.32 445.98±31.52 治療6個(gè)月380.44±41.35#△3.95±0.33#△701.24±53.67#△

注:與九味肝泰組比較，#P<0．05；與恩替卡韋組比較，△P<0．05

組 別TGF-βl/(pg/mL)HBVDNA/(103copies/mL)九味肝泰組治療前329.97±27.25 12.35±1.02 治療6個(gè)月293.04±20.32 4.63±0.53 恩替卡韋組治療前332.43±39.06 11.31±1.17 治療6個(gè)月206.71±24.52# 3.12±0.35# 聯(lián)合治療組治療前325.23±30.83 12.04±1.71 治療6個(gè)月160.82±19.54#△2.96±0.43#△

注:與九味肝泰組比較，# P<0．05；與恩替卡韋組比較，△ P<0．05

3 結(jié)論

九味肝泰膠囊是由郁金、三七、蒺藜、蜈蚣、黃芩、五味子、大黃(酒制)、姜黃和山藥等9味中藥精制而成。其味苦氣微，具化瘀通絡(luò)，疏肝健脾之功效，對(duì)HBVDNA轉(zhuǎn)陰和降低肝功具有肯定作用[10]。主治氣滯血瘀兼肝郁脾虛者，對(duì)抑郁、食欲不振、食后腹脹脘痞、脅下痞塊、脅肋痛者療效尤佳[11]。治療6個(gè)月復(fù)查表明，聯(lián)合治療組肝功TBA、TBIL、ALT、GGT、AST基本接近正常值，其MDA較恩替卡韋組明顯降低、GSH和SOD明顯提高。血清LN、cIV、HA、PC-Ⅲ明顯低于恩替卡韋組及九味肝泰組。HBVDNA定量和血清TGF-βl與九味肝泰組比較也明顯降低?？傆行蕿?6．15%，明顯高于九味肝泰組(86．53%)和恩替卡韋組(88．46%),說(shuō)明聯(lián)合用藥療效優(yōu)于單獨(dú)用藥。筆者認(rèn)為,九味肝泰膠囊的活血化瘀作用可能是降低肝功中TBA、TBIL、ALT、GGT、AST等指標(biāo)的主因,九味肝泰膠囊吸收后可能增加了肝組織血流量,從而改善了肝組織內(nèi)微循環(huán)，達(dá)到護(hù)肝降酶的治療目的[12]。恩替卡韋屬于鳥嘌呤核苷類高效抗HBV病毒性藥物，可顯著高效抑制HBV復(fù)制[13]。在治療慢性乙型肝炎時(shí)，恩替卡韋可直接滲入病毒的DNA鏈中、阻斷病毒DNA的合成而達(dá)到清除HBV的目的?？傊?，二藥合用有明顯的藥物協(xié)同作用，可延緩肝纖維化形成和肝臟病變進(jìn)程，較單用任一藥物療效更佳。

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Effect of nine kinds of Gantai combined with entecavir on hepatic fibrosis and liver function in patients with chronic hepatitis B cirrhosis early

YANG Zengqiang1,CHEN Yue2,WU Wenqin1,LEI Shangfang2,QIN Xueqin2*

(1.Shiyan Taihe Hospital,Shiyan 442000,Hubei Province,China;2.The Affiliated Hospital of Hubei Medical College,Shiyan 442000,Hubei Province,China )

Objective To study the nine kinds of Gantai combined with entecavir on serum indexes of serum hepatic fibrosis and liver function in patients with chronic hepatitis B cirrhosis of the effect of early,to provide theoretical basis for clinical therapy.Methods 312 cases of chronic hepatitis B cirrhosis patients were randomly divided into nine kinds of Gantai group and entecavir group and combined treatment group;nine kinds of Gantai group took nine kinds of Gantai Capsule;entecavir group taking entecavir tablets;combined therapy group the first two groups combined medication,6 months after treatment the serum superoxide dismutase (SOD),malondialdehyde (MDA),transforming growth factor beta-βl(TGF-βl),glutathione (GSH),HBV DNA,quantitative serum serological markers of liver fibrosis and liver function index.Comparison of the total effective rate in order to determine the clinical efficacy of different treatment options.Results After 6 months of treatment,combined treatment group serum SOD and GSH increased,MDA decreased significantly,liver function index of alanine aminotransferase (ALT),total bilirubin (TBIL),bile acid (TBA) and aspartate aminotransferase (AST) and glutamyl transferase (GGT) decreased significantly,and entecavir group,P<0.05.DNA TGF- quantitative and HBV beta L and nine flavor liver Thai group comparison,P<0.05.Serological indexes of serum fibrosis hyaluronic acid (HA),collagen type III (PC-III),serum laminin (LN) and type IV collagen (cIV) significantly decreased,the total efficiency of 96.11%,and nine kinds of Gantai group and entecavir group,P<0.05.Conclusion Nine kinds of zhigantan and entecavir combination therapy in the treatment of chronic hepatitis B early may have synergistic effect on reducing the HBV of cirrhosis,DNA,quantitative pathological process,reduce fibrosis of liver tissue and promote recovery of liver function has better curative effect than single drug.

liver cirrhosis;nine kinds of Gantai;entecavir;liver function;liver fibrosis

10.13463/j.cnki.cczyy.2016.06.031

湖北省衛(wèi)計(jì)生西藥類重點(diǎn)項(xiàng)目(WJ2015MB224)。

楊增強(qiáng)(1975-)，男，大學(xué)本科，主要從事乙型肝炎研究。

R

A

2095-6258(2016)06-1191-04

2016-06-11)

*通信作者：秦雪琴，女，電話-13972482038，電子信箱-fenyanqin163163@126.com