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    中醫(yī)針灸綜合治療晚期非小細胞肺癌的生存分析

    2016-12-22 07:56:01李湧健陳嘉璐高靜東肖華琰
    針灸臨床雜志 2016年12期
    關鍵詞:針灸肺癌

    歐 文,李湧健,陳嘉璐,高靜東△,肖華琰

    (1.江蘇省蘇州市中醫(yī)醫(yī)院,江蘇 蘇州 215009;2.江蘇省蘇州市相城中醫(yī)醫(yī)院,江蘇 蘇州 215000)

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    中醫(yī)針灸綜合治療晚期非小細胞肺癌的生存分析

    歐 文1,李湧健1,陳嘉璐1,高靜東1△,肖華琰2

    (1.江蘇省蘇州市中醫(yī)醫(yī)院,江蘇 蘇州 215009;2.江蘇省蘇州市相城中醫(yī)醫(yī)院,江蘇 蘇州 215000)

    目的:對于接受中醫(yī)針灸綜合方案治療的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者進行生存分析及臨床觀察。方法:納入住院治療患者142例,隨機分為兩組,治療組采用中藥加針灸綜合治療,對照組單純采用中藥治療。對兩組臨床癥狀療效及生活質量改善情況進行比較,同時通過對影響生存期的各項因素構建單因素分析模型及多因素風險模型,觀察患者所具有的不同臨床特征,分析不同因素影響下患者生存期的不同獲益程度。結果:晚期NSCLC患者平均生存期(10.5±6.7)月,中位生存期7.2月。生存期K-M單因素分析模型初步推測:無吸煙史、初始KPS評分較高、接受中醫(yī)綜合方案治療周期多的患者,預后相對較好,生存期明顯延長;中醫(yī)辨證屬瘀血內阻的患者預后較好,而氣陰兩虛的患者預后最差;早期積極接受綜合治療,預后較好,生存期顯著延長。綜合COX多因素分析模型, 在15個月以后,死亡風險直線上升;治療周期,既往接受治療手段等統(tǒng)計因素具有統(tǒng)計學意義(P<0.05);綜合風險函數曲線,接受少于3個治療周期的患者死亡風險遠高于接受6個周期的患者。兩組患者臨床癥狀療效治療組顯著高于對照組(P<0.05),生活質量評分改善情況治療組優(yōu)于對照組(P<0.05)。結論: 晚期非小細胞肺癌患者越早積極接受中醫(yī)針灸綜合治療,死亡風險相對越低,生存期越長,療效優(yōu)于單純接受中藥治療患者。

    針灸;中醫(yī)藥;晚期NSCLC;生存期分析;COX多因素分析模型

    肺癌是危害人類生命健康風險最大的一種惡性腫瘤,在中國所有癌癥當中,肺癌的發(fā)病率及死亡率均為世界第一[1]。肺癌的主要類型晚期非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC),占肺癌的75%~80%, 約60% 的非小細胞肺癌患者就診時已屬晚期或局部晚期[2]。晚期非小細胞肺癌患者的中位生存時間僅僅為4~5個月[3]。筆者通過對接受中醫(yī)針灸綜合方案治療的晚期非小細胞肺癌的臨床病例研究, 探索以中醫(yī)藥為主體的綜合治療方式在治療晚期非小細胞肺癌的可行性,現報告如下。

    1 資料與方法

    1.1 臨床資料

    蘇州中醫(yī)醫(yī)院腫瘤內科自2013年1月—2015年12月期間接受中醫(yī)綜合方案治療的晚期NSCLC患者142例。男性患者106例,女性患者36例,平均年齡(66.84±8.57)歲,有吸煙史104例,無吸煙史38例,腺癌49例,鱗癌27例,病理不詳66例,肺脾陽(氣)虛型34例,陰虛內熱型25例,氣陰兩虛型60例,瘀血內阻型23例。同時采用隨機數字表法將入選患者分為兩組,對照組和治療組各71例,其中對照組:男52例,女19例,吸煙史51例,無吸煙史20例,腺癌25例,鱗癌13例,病理不詳33例,肺脾陽(氣)虛型16例,陰虛內熱型13例,氣陰兩虛型30例,瘀血內阻型12例;治療組:男54例,女17例,吸煙史53例,無吸煙史18例,腺癌24例,鱗癌14例,病理不詳33例,肺脾陽(氣)虛型18例,陰虛內熱型12例,氣陰兩虛型30例,瘀血內阻型11例。兩組一般資料情況經統(tǒng)計分析無統(tǒng)計學差異,具有可比性。

    西醫(yī)診斷標準符合中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司編著的《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》中原發(fā)性支氣管肺癌診斷標準,經細胞學或組織病理學診斷明確的NSCLC。臨床分期標準釆用國際肺癌研究協會2009年第7版分期標準進行肺癌TNM分期。本課題所收入的病例為晚期NSCLC患者,即其臨床分期為IIIb及IV期。

    中醫(yī)辨證分型。參照《中藥新藥治療原發(fā)性支氣管肺癌臨床指導原則》[4],結合本科室多年臨床實踐,進行中醫(yī)辨證分型。肺脾陽(氣)虛型,主癥:咳嗽痰多,痰白,納少,惡風(寒)怕冷,舌質淡胖;次癥:自汗,便溏,脈細或濡滑。陰虛內熱型,主癥:咳嗽痰少,痰粘膩,口干,舌紅或絳;次癥:盜汗,心煩失眠,低熱或潮熱,脈細數。氣陰二虛型,主癥:咳嗽少痰,氣短,神疲乏力,口干不多飲,舌質紅或偏紅邊有齒印,脈細或細軟;次癥:自汗,盜汗,納少。瘀血內阻型,主癥:咳嗽不暢,胸痛,舌有瘀斑或瘀點;次癥:胸悶氣憋,口唇紫暗,痰血暗紅,舌質暗,脈細澀。凡符合主癥2項或符合舌征脈象,次癥1項以上者即可診斷。

    納入標準:①經細胞學或組織病理學診斷明確的晚期NSCLC(TNM分期為IIIb或IV期);②年齡≥18歲患者,有相關影像學及實驗室檢查支持臨床診斷為肺癌,但拒絕進一步作穿刺或支氣管鏡檢查以明確病理性質的;③體力狀況KPS評分大于或等于50分;④實際生存期超過3個月,并且完成至少1個治療周期(每個治療周期2月)。

    排除標準:①不符合納入標準;②病歷資料不全的患者。

    1.2 治療方法

    既往接受的治療情況:①西醫(yī)綜合治療:曾經接受手術(包括根治行手術及姑息性手術)、放療、化療中的1種或者多種治療方式,同時亦接受過靶向治療;②單純靶向藥物治療:僅接受靶向藥物治療;③未接受規(guī)范治療:患者確診后因各種原因未行規(guī)范治療。

    1.2.1對照組 肺脾氣虛型:四逆湯合小青龍湯加減,中藥靜脈制劑鴉膽子油乳注射液(浙江九旭藥業(yè)有限公司,國藥準字Z20044247)30 ml配置0.9%生理鹽水250 ml,靜滴,1次/日;或者康萊特注射液(浙江康萊特藥業(yè)有限公司,國藥準字Z10970091)100 ml,靜滴,1次/日;復方紅豆杉膠囊(重慶賽諾生物藥業(yè)股份有限公司,國藥準字Z20026350),2粒/次,3次/日,14~21天為一療程,停藥7天后再用藥;如出現Ⅲ度以上骨髓抑制,改用華蟾素膠囊(陜西東泰制藥有限公司,國藥準字Z20050846)口服2粒/次,3次/日。陰虛內熱型:百合固金湯合生脈散加減,中藥靜脈制劑華蟾素注射液(安徽金蟾生化股份有限公司,國藥準字Z34020275);中成藥復方紅豆杉膠囊。氣陰兩虛型:生脈飲合補肺湯加減,艾迪注射液(貴州益佰制藥股份有限公司,國藥準字Z52020236)50 ml配置0.9%生理鹽水500 ml,靜滴,1次/日;或者康萊特注射液。瘀血內阻型:半夏厚樸湯合息賁湯加減,中藥靜脈制劑斑蝥酸鈉注射液(貴州金橋藥業(yè)有限公司,國藥準字H52020600)300 mg~500 mg配置0.9%生理鹽水500 ml,靜滴,1次/日;或者康萊特注射液;中成藥:復方紅豆杉膠囊;如出現Ⅲ度以上骨髓抑制,改用華蟾素膠囊。所有方劑中藥材由蘇州市天靈中藥飲片有限公司提供,一劑兩袋封裝,每袋150 ml,早晚兩次飯后溫服。中藥靜脈制劑使用10~15天為一療程,每月一療程。

    1.2.2 治療組 除采用對照組中醫(yī)藥治療方法外,還采用針灸及穴位敷貼綜合治療。針灸治療:主穴取風門、肺俞、心俞、天泉、膏肓、中府、尺澤以及癌痛壓痛點。配穴取列缺、內關、足三里。耳穴取上肺、下肺、心、大腸、腎上腺、內分泌、鼻、咽部、胸等?;颊呷∽?,持針灸針單手快速進針法進針,手法補瀉兼施,對肺脾氣虛型、氣陰兩虛型以補法為主,兼以瀉法,對陰虛內熱型、瘀血內阻型以瀉法為主,兼以補法,每日1次,每次留針20~30 min。10~15天為一療程,每月一療程。

    穴位敷貼(產品標準號:YZB/滇007-2010;研發(fā)單位:上海豐澤園醫(yī)藥研究所;生產單位:云南普洱金利灣生物科技有限公司):穴位選取雙側腎俞、雙側足三里、關元、命門,在住院維持治療階段每天應用,每24 h更換1次。

    1.3 療效指標

    1.3.1 觀察內容 有無吸煙史,病理分型情況,中醫(yī)辨證分型情況,治療初始KPS評分,治療完成周期,不良反應及不良事件記錄等。

    1.3.2 生存分析 生存期單因素分析, COX風險模型進行多因素生存分析。

    1.3.3 臨床癥狀療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》進行治療前及治療1個療程后肺癌臨床癥狀評分,按輕、中、重度分別記為1、2、3分。療效評價中顯效:癥狀積分減少>70%;有效:癥狀積分減少>30%,<70%;無效:癥狀積分減少<30%,甚或增加。

    1.3.4 生活質量評價 生活質量以卡氏(Karnofsky,KPS)評分法[5]進行評估。參考評分變化情況評價治療1個療程后兩組差異,提高:KPS評分增加>10分;降低:KPS評分減少>10分;穩(wěn)定:KPS評分變化<10分。改善率=(提高例數+穩(wěn)定例數)/總例數×100%。

    1.4 統(tǒng)計方法

    搜集病案及相關隨訪資料,統(tǒng)計相關的信息,采用EXCEL錄入,建立數據庫,統(tǒng)計分析采用IBM SPSS Statistics 22.0軟件包,對各項目進行統(tǒng)計分析:數據以平均數±標準差進行統(tǒng)計描述;計數資料比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法,生存分析釆用乘積極限法(Kaplan-Meier法),并對其進行單因素分析;應用COX風險模型進行多因素生存分析,繪制生存曲線圖與風險模型圖。

    2 結果

    2.1 全組生存期分析

    2.1.1 概況 本課題收集晚期NSCLC患者142例,規(guī)定本課題生存時間:從患者確診NSCLC開始,直至臨床死亡為研究終點。截至最后隨訪日期2016年3月10日,平均生存期(10.5±6.7)個月,中位生存期7.2個月。

    2.1.2 生存期Kaplan-Meier分析 依據K-M分析結果,估計平均生存期(13.0±1.0)個月,95%置信區(qū)間(CI)為11.024~14.878個月,中位生存期(8.3±0.8)個月,95%置信區(qū)間(CI)為6.694~9.906個月。估計3個月生存率95.1%;6個月70.10%; 12個月37.90%;18個月21.00%;21個月及以上19.30%。見圖1。

    2.1.3 生存期單因素分析模型 結果顯示:吸煙史、中醫(yī)辨證分型是對全組晚期NSCLC患者生存期有統(tǒng)計學意義的影響因素(P<0.05)。見表1。

    經由生存曲線初步推測:無吸煙史,初始KPS評分較高, 生存期明顯延長;明確病理類型,已接受目前一線的治療方式,或者配合靶向治療,預后較好,生存期顯著延長。見圖2。

    圖1 生存期Kaplan-Meier分析

    圖2 生存期單因素分析模型

    因素影響因子生存期(月)95%CILogRankBreslowTarone-Ware吸煙史有9.6±0.88.1~11.20.0140.0140.012無15.5±2.111.4~19.7辨證分型肺脾陽(氣)虛12.2±1.69.2~15.3陰虛內熱9.4±1.36.9~11.9氣陰兩虛9.9±1.47.1~12.6瘀血內阻15.6±1.911.9~19.20.0120.0020.003初始KPS70分及以上12.9±1.010.5~15.260分~70分10.3±1.57.3~13.3<0.001<0.001<0.00160分以下4.6±0.73.2~6.0完成周期小于3個4.3±0.33.8~4.93~5個10.1±0.59.2~11.0<0.001<0.001<0.0016個及以上28.1±2.124.0~32.3

    2.1.4 生存期多因素分析模型 綜合COX多因素分析模型,生存期在10個月左右時死亡風險緩慢增加,尤其在15個月以后,死亡風險直線上升。見圖3。

    進一步參考多元回歸分類結果,提示:治療周期、既往接受治療手段、療效評價等4個因素具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。接受少于3個治療周期的患者死亡風險遠高于接受6個周期的患者;既往接受西醫(yī)相關治療的患者較只接受中醫(yī)綜合方案治療的患者低20%~50%。見圖4。

    圖3 生存期多因素分析模型(一)

    圖4 生存期多因素分析模型(二)

    2.2 兩組臨床癥狀療效比較

    治療1個療程后觀察兩組患者臨床癥狀評分,評價兩組療效。治療組總有效率為80.28%,顯著高于對照組的60.56%,兩組比較有統(tǒng)計學意義(P<0.05),治療組臨床療效優(yōu)于對照組。見表2。

    表2 兩組臨床療效比較 [例(%)]

    注:與對照組比較,*P<0.05

    2.3 兩組生活質量評分改善比較

    治療1個療程后觀察兩組生活質量評分變化情況,治療組治療后生活質量評分改善率為84.51%,對照組為64.79%,兩組比較有顯著性差異(P<0.05),說明治療組對非小細胞肺癌患者生活質量改善的效果優(yōu)于對照組。見表3。

    表3 兩組KPS評分改善比較 [例(%)]

    注:與對照組比較,*P<0.05

    2.4 不良反應發(fā)生情況

    兩組患者在觀察過程中均無嚴重不良反應情況發(fā)生。

    3 討論

    中醫(yī)是基于辨證論治的綜合治療方式,其治療過程相對于西醫(yī)來說極其復雜,尤其是強調“同病異治”“異病同治“的個體化的診療模式[6-7],治療往往不拘泥于專病專方專藥,同時依據患者的不同情況,可選擇中藥湯劑、中藥注射液、中成藥、針灸、推拿等綜合治療方法[8-9]。

    本研究中病例在接受中醫(yī)針灸綜合方案治療后,平均生存期(9.5±6.7)個月,中位生存期7.7個月,與既往聯合化療比較并未見明顯延長,這可能與病人高齡及KPS評分基線水平較低有關。但患者生存質量,癥狀改善等方面均有一定改善,且療效優(yōu)于單獨采用中藥治療。長期治療過程中部分患者因并發(fā)癥或病情加重中斷中醫(yī)治療,部分病人死于并發(fā)癥及心腦血管疾病,但納入病例均能堅持1個療程的治療周期。另外,能夠長期堅持中醫(yī)藥治療的病人生存時間延長,與治療時間呈正相關;從另一方面來說,只有能夠改善生存質量,患者才能夠有信心堅持中醫(yī)藥治療。

    綜合COX多因素分析模型,生存期在10個月左右時死亡風險緩慢增加,尤其在15個月以后,死亡風險直線上升。治療周期、既往接受治療手段、療效評價等4個因素具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。綜合風險函數曲線,治療周期少,既往未接受規(guī)范治療,死亡風險相對應的明顯升高,接受少于3個治療周期的患者死亡風險遠高于接受6個周期的患者;既往接受西醫(yī)相關治療的患者較只接受中醫(yī)綜合方案治療的患者低20%~50%。

    “帶瘤生存”一直是中醫(yī)藥綜合治療相比較其他治療方式的最大特點[10-11],對于晚期、特別是高齡肺癌患者,中藥可以改善臨床癥狀,減輕患者痛苦。雖然針對NSCLC的靶向治療對其生存期的延長有著不可忽視的作用。但仍然存在總體有效率低,易出現耐藥,且部分病人缺乏病理及基因檢測的證據支持,另外經濟負擔一直是阻礙靶向治療推廣的重要原因。因此中醫(yī)辨證綜合治療晚期NSCLC在綜合治療中仍占有重要地位。

    由于目前晚期NSCLC的生存期未能得到明顯延長,人們日益關心患者所剩不多的時間的生存治療[12-13]。本研究提示中醫(yī)針灸綜合治療可以穩(wěn)定甚至提高KPS評分,亦能有效緩解相關臨床癥狀,對于晚期NSCLC患者避免了化療藥物帶來的諸多不良反應,在治療中體現了以人為本的理念,而不是僅僅關注腫瘤本身。中醫(yī)辨證治療以整體觀念為指導,情志的治療、飲食指導以及中醫(yī)特色外治方法是中醫(yī)辨證治療的重要組成部分,均能使中醫(yī)治療在臨床中發(fā)揮巨大作用[14]。

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    歐文(1990-),男,住院醫(yī)師,從事中醫(yī)內科專業(yè)工作。

    △通訊作者:高靜東(1975-),男,副主任中醫(yī)師,主要從事中醫(yī)治療惡性腫瘤的研究。

    R246.5

    A

    1005-0779(2016)12-0023-05

    2016-07-14

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