腦源性神經(jīng)生長因子對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者早期改善的預(yù)測(cè)作用

費(fèi)小聰 陳海支 楊勝良 錢敏才 沈鑫華 崔力軍 雷禮磊 宋寶華支勝利 李建華

腦源性神經(jīng)生長因子對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者早期改善的預(yù)測(cè)作用

費(fèi)小聰 陳海支 楊勝良 錢敏才 沈鑫華 崔力軍 雷禮磊 宋寶華支勝利 李建華

目的 探討血清腦源性神經(jīng)生長因子（BDNF）對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者早期改善的預(yù)測(cè)作用。方法 選擇90例女性首發(fā)精神分裂癥患者為研究對(duì)象，給予利培酮治療8周。在治療前，治療第2、8周末檢測(cè)血清BDNF水平；采用陽性與陰性癥狀量表（PANSS）評(píng)定療效，根據(jù)2周末PANSS減分率分為早期改善組51例（≥20%）和非早期改善組39例（＜20%）。選擇同期45例女性健康者為正常對(duì)照組，檢測(cè)其血清BDNF水平，與精神分裂癥患者進(jìn)行比較分析。結(jié)果 與正常對(duì)照組比較，早期改善組治療前、治療第2周末血清BDNF水平均明顯較低（均P＜0.01），治療第8周末差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與非早期改善組比較，治療前，治療第2、8周末血清BDNF水平均明顯較高（均P＜0.05）。非早期改善組治療前，治療第2、8周末血清BDNF水平均明顯低于正常對(duì)照組（均P＜0.01）。與自身治療前比較，早期改善組和非早期改善組第2、8周末血清BDNF水平均明顯升高（均P＜0.05）。經(jīng)logistic回歸分析，治療前血清BDNF水平是治療2周末早期改善的影響因素。治療第8周末早期改善組治療有效率為80.4%，明顯高于非早期改善組的59.0%（P＜0.05）。結(jié)論 首發(fā)精神分裂癥患者存在BDNF異常降低，但經(jīng)抗精神病藥物治療后明顯改善，且治療前BDNF水平對(duì)早期改善具有一定的預(yù)測(cè)作用。

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 精神分裂癥 抗精神病藥物 早期改善

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）可能是參與精神分裂癥病理、生理的物質(zhì)[1]。有研究顯示精神分裂癥患者BDNF水平低于正常人群[2-4]，一些抗精神病藥物能提高患者血液中BDNF水平[5-6]。另有研究發(fā)現(xiàn)利培酮治療精神分裂癥過程中早期起效能預(yù)測(cè)后期療效[7]，而BDNF在利培酮早期起效預(yù)測(cè)后期療效方面是否存在關(guān)聯(lián)，目前尚未見相關(guān)報(bào)道。故本文就BDNF對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者早期改善的預(yù)測(cè)作用作一研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2014年6月至2015年12月住院的90例女性首發(fā)精神分裂癥患者為研究對(duì)象。入組標(biāo)準(zhǔn)：女性；年齡18～55歲；符合國際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)編碼ICD-10中診斷標(biāo)準(zhǔn)，且有2位中級(jí)及以上職稱精神科醫(yī)師診斷一致；基線陽性和陰性癥狀量表（PANSS）總分≥60分；入組前未接受過抗精神病藥物或電休克治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腦器質(zhì)性精神障礙、情感性精神障礙等其他精神障礙者；患有嚴(yán)重軀體疾病或可能干擾評(píng)估的疾病，如明確的肥胖、飲食障礙、糖尿病、高血壓和心臟病史及家族史；過去1年內(nèi)有藥物濫用或依賴史；入選前使用過抗精神病藥物、抗抑郁藥、情緒穩(wěn)定藥、抗癲癇藥及可能干擾評(píng)估的藥物；妊娠或哺乳期婦女。退出標(biāo)準(zhǔn)：治療中出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥、嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)；使用或需要使用研究方案中禁用藥物；治療中患者及其家屬撤除知情同意書；研究者考慮患者病情而認(rèn)為應(yīng)該退出者。根據(jù)治療2周末PANSS減分率[8]進(jìn)行分組，≥20%為早期改善組，＜20%為非早期改善組；選擇同期排除標(biāo)準(zhǔn)相匹配的健康女性為正常對(duì)照組。本研究獲得研究對(duì)象及其家屬知情同意，并通過湖州市第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。早期改善組51例，年齡19～49（30.75±7.92）歲，總病程（8.21±5.61）個(gè)月，2周末平均利培酮?jiǎng)┝繛椋?.89±0.38）mg/d；非早期改善組39例，年齡18～51（31.35±8.31）歲，總病程（10.38±5.26）個(gè)月，2周末平均利培酮?jiǎng)┝繛椋?.88±0.29）mg/d；兩組患者年齡、總病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t=0.357、1.868，均P＞0.05）。正常對(duì)照組45例，年齡20～53（32.59±9.86）歲，與早期改善組、非早期改善組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t= 1.013、0.618，均P＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 藥物治療 常規(guī)給予利培酮片（商品名：維思通，1mg/片；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20100140，西安楊森制藥有限公司），日劑量依病情需要而調(diào)整（2～5mg），2周內(nèi)加至治療劑量并維持日劑量不變，對(duì)患者進(jìn)行為期8周的臨床觀察。治療過程中根據(jù)需要只允許酌情加用氯硝西泮片、普萘洛爾片、苯海索片和護(hù)肝藥。

1.2.2 指標(biāo)檢測(cè) 在治療前，治療第2、8周末檢測(cè)血清BDNF，并作血常規(guī)、血生化和心電圖檢查。（1）血清BDNF測(cè)定：清晨7：00抽取患者空腹靜脈血5ml，不抗凝，靜置后分離血清，取上清液2ml，置-70℃儲(chǔ)存?zhèn)溆?。?yīng)用ELISA法測(cè)定血清BDNF水平，試劑由武漢博士德公司提供，批號(hào)：EK0306；嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作，濃度單位μg/L。

1.2.3 量表評(píng)定 在治療前，治療第2、8周末，由2位經(jīng)培訓(xùn)的主治醫(yī)師應(yīng)用PANSS雙盲評(píng)定療效，評(píng)定者之間的一致性Kappa值為0.81。PANSS減分率≥50%為有效，≥75%為臨床痊愈。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件，組內(nèi)治療前后比較采用單因素方差分析，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；治療2周末早期改善的影響因素分析采用多因素非條件logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 3組對(duì)象治療前后血清BDNF水平比較 與正常對(duì)照組比較，早期改善組治療前、治療第2周末血清BDNF水平均明顯較低（t=-9.530、-5.565，均P＜0.01）；治療第8周末差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-1.197，P＞0.05）。與正常對(duì)照組比較，非早期改善組治療前，治療第2、8周末血清BDNF水平均明顯較低（t=-11.515、-9.257和-2.709，均P＜0.01）。早期改善組治療前，第2、8周末血清BDNF水平均高于非早期改善組（t=3.702、6.360和2.461，均P＜0.05）。與治療前比較，早期改善組和非早期改善組第2、8周末血清BDNF水平均明顯升高（均P＜0.05），見表1。

表1 3組對(duì)象治療前后血清BDNF水平比較（μg/L）

2.2 影響治療2周末早期改善因素分析 精神分裂癥患者治療前血清BDNF水平是治療2周末早期改善的影響因素，見表2。

表2 影響治療2周末早期改善因素的logistic回歸分析

2.3 治療效果 治療第8周末早期改善組治療有效率和臨床痊愈率分別為80.4%（41/51）和19.6%（10/51），非早期改善組分別為59.0%（23/39）和12.8%（5/39）；兩組間治療有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.935，P＜0.05），臨床痊愈率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.733，P＞0.05）。

3 討論

精神分裂癥患者經(jīng)抗精神病藥物治療，早期改善（治療2周末PANSS減分率≥20%）往往能夠預(yù)測(cè)后期療效[9-10]，以便于及時(shí)調(diào)整藥物，縮短患者住院時(shí)間，降低住院費(fèi)用。目前關(guān)于精神分裂癥患者BDNF的臨床探討較多，有研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者BDNF水平存在異常[2-4]，但抗精神病藥物治療明顯改善[5-6]?？紤]到血液中外周BDNF水平與大腦組織BDNF水平呈正相關(guān)，外周BDNF水平可反映BDNF水平[11]，因此筆者選擇臨床上應(yīng)用廣泛的利培酮治療精神分裂癥患者，并初步探討患者血清BDNF水平在抗精神病藥物治療后期療效的預(yù)測(cè)價(jià)值。

為盡可能減少影響因素，筆者選擇女性首發(fā)精神分裂癥患者為研究對(duì)象，采用利培酮治療并進(jìn)行8周臨床觀察，發(fā)現(xiàn)早期改善組患者治療有效率明顯高于非早期改善組，進(jìn)一步證實(shí)利培酮早期起效能預(yù)測(cè)后期療效[6]。本研究顯示非早期改善組第8周末治療有效率高于易正輝等[7]報(bào)道，可能與樣本不同有關(guān)，因?yàn)榫穹至寻Y發(fā)病年齡越早，復(fù)發(fā)或住院次數(shù)越多，則療效越差[12]。本研究顯示與正常對(duì)照組比較，治療前早期改善組、非早期改善組患者血清BDNF水平明顯降低，提示精神分裂癥患者血清BDNF水平下降。原因考慮如下：（1）BDNF與海馬皮質(zhì)神經(jīng)元、膽堿酯能神經(jīng)元、黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元及5－羥色胺能神經(jīng)元的可塑性密切相關(guān)[13]，而這些神經(jīng)元在疾病發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，可推測(cè)隨著疾病發(fā)展，BDNF功能隨之下降。（2）多巴胺D1受體（DRD1）與BDNF基因之間可能存在基因-基因交互作用，提示精神分裂癥患者腦內(nèi)DRD1結(jié)構(gòu)或功能異常可能與BDNF有關(guān)[14]。此外，筆者發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者經(jīng)抗精神病藥物治療后，BDNF水平逐漸升高，第8周末早期改善組明顯高于非早期改善組，且與正常對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而非早期改善組BDNF水平仍明顯低于正常對(duì)照組，表明抗精神病藥物能夠提高精神分裂癥患者血清BDNF水平，且BDNF水平與精神分裂癥預(yù)后有關(guān)[15]。本研究最關(guān)鍵的是，早期改善組治療前血清BDNF水平、第8周末治療有效率均明顯高于非早期改善組，結(jié)合logistic回歸因素分析結(jié)果治療前血清BDNF水平是早期改善的影響因素，表明精神分裂癥患者基礎(chǔ)BDNF水平與預(yù)后有關(guān)，可能對(duì)精神分裂癥患者經(jīng)抗精神病藥物治療后的早期改善具有預(yù)測(cè)作用。早期相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)BDNF在神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元生長發(fā)育、生存和分化過程中起到重要作用[16]。腦影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者海馬區(qū)腦組織體積縮小[17]，海馬區(qū)及前額葉皮質(zhì)區(qū)中BDNF水平低于健康人群。

綜上所述，BDNF水平可能是精神分裂癥發(fā)展、預(yù)后的一項(xiàng)重要指標(biāo)，即BDNF水平較高則提示大腦損害小、預(yù)后更好。

[1]Durany N,Thome J.Neurotrophic factors and the pathophysiology of schizophrenic psychoses[J].Eur Psychiatry,2004,(19):326－337．

[2]許燁京,葉塵宇,沈瑜君,等.血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子與精神分裂癥癥狀及認(rèn)知功能的關(guān)系[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2011,37(7):425-427.

[3]Grillo R W,Ottoni G L,Lake R,et al.Reduced serum BDNF levels in schizophrenic patients on clozapine or typicalantipsychotics[J].J PsychiatrRes,2007,41(1/2):31-35．

[4]Rizos E N,Rontos I,Laskos E,et al.Investigationg of serum BDNF levels indrug-naive patients withschizophrenic[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2008,32(5):1308-1311．

[5]劉建君,孫菊水,沈鑫華,等.奎硫平對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者腦源性營養(yǎng)因子的影響[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2014,33(9):1185-1187.

[6]陳大春,李艷麗,修紅梅,等.利培酮治療首發(fā)精神分裂癥患者血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的變化及其與臨床療效和認(rèn)知功能的關(guān)系[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2010,36(9):529-532．

[7]易正輝,盧衛(wèi)紅,朱麗萍,等.第二代抗精神病藥的進(jìn)一步研究(三)利培酮早期反應(yīng)預(yù)測(cè)后期療效的研究[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,2004,14(1): 37-38.

[8]梁英,蘇允愛,黃繼忠,等.抗精神病藥治療精神分裂癥急性期興奮激越癥狀早期反應(yīng)對(duì)四周療效的預(yù)測(cè)作用[J].中華精神科雜志,2013,46(5):307-308.

[9]Stauffer VL,Case M,Kinon B J,et al.Early response to antipsychotic therapy as a clinical marker of subsequent response in the treatment of patients with first-episode psychosis[J].Psychiatry Res,2011,187(1-2):42-48．

[10]喻東山,孫旦暉,朱新鳳,等.氯氮平的早期反應(yīng)可預(yù)測(cè)后期療效[J].四川精神衛(wèi)生,2002,15(3):129-131.

[11]Numakawa T,SuzukiS,Kumama R U E,et al.BDNF function and intracellular signaling in neurons[J].Histology and Histopath ology,2010,25(2):237-258．

[12]劉鐵榜,章華,彭代輝,等.利培酮治療精神分裂癥:療效及相關(guān)因素[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,1999,9(2):43-47.

[13]Angelucci F,Brene S,Mathe A A.BDNF in schizophrenia depression and corresponding animal models[J].Molecular Psychiatry,2005,10(4):345-352.

[14]盧衛(wèi)紅,張晨,易正輝,等.精神分裂癥患者腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子與多巴胺D受體基因交互作用研究[J].中華精神科雜志,2013,46(2):94-98.

[15]牛莉莉,溫科奇,熊鵬,等.首發(fā)精神分裂癥治療前后血清NGF、BDNF、GFAP與臨床癥狀的相關(guān)性研究[J].精神醫(yī)學(xué)雜志,2015,28(1): 10-12.

[16]周小江,胡園,劉屏.腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子與抑郁癥的研究進(jìn)展[J].生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展,2011,38(12):1085-1090.

[17]Szeszko P R,Lipsky R,Mentschel C,et al.Brain-derived neurotrophic factor valuement polymorphism and volume of the hippocampalformation[J].MolPsychiatry,2005,10(7):631-636.

Serum levels of brain derived neurotrophic factor in predicting early improvement of patients with first-episode schizophrenia

FEI Xiaocong,CHEN Haizhi,YANG Shengliang,et al.Department of Psychiatry,Huzhou Third People's Hospital,Huzhou 313000,China

Objective To investigate the predictive value of serum brain derived nerve growth factor(BDNF)for early improvement of patients with first-episode schizophrenia. Methods Ninety female patients with first-episode schizophrenia receiving risperidone treatment for 8 weeks(study group)and 45 healthy females(control group)were enrolled in the study. Serum BDNF levels were measured before and 2,8 weeks after treatment.The positive and negative symptoms scale(PANSS) was evaluated before and after treatment to assess the efficacy.According to results at 2 weeks after treatment,the PANSS scores were reduced≥20%in 51 cases(early improvement group)and reduced＜20%in 39 cases(non-early improvement group. Results Compared with control group,serum BDNF levels in early improvement group were significantly lower than those before treatment and 2 weeks after treatment(both P＜0.01),however,there was no difference at 8 weeks of treatment (P＞0.05).Compared with thenon-early improvement group,serum BDNF levelsweresignificantly higher in early improvement group before and 2,8 weeks after treatment(P＜0.05).Serum BDNF levels of non-early improvement group before and 2,8 weeks after treatment were significantly lower than those in normal control group(both P＜0.01).Compared with those before treatment,serum BDNF levels in early improvement group and non-early improvement group at 2,8 weeks after treatment were significantly increased(both P＜0.05).Logistic regression analysis showed that serum BDNF level before treatment was the influencing factor for the early improvement.The effective rate of the early improvement group in 8 weeks of treatment was significantly higher than that of the non-early improvement group(80.4%vs 59.0%,P＜0.05). Conclusion The level of BDNF before treatment can be used as a predictive marker for the early improvement in patients with first-episode schizophrenia.

Brain derived neurotrophic factor Antipsychotic drug Schizophrenia Early improvement

2016-05-03）

（本文編輯：陳丹）

湖州市科技局公益性技術(shù)應(yīng)用研究項(xiàng)目（2014GY21）

313000 湖州市第三人民醫(yī)院精神科（費(fèi)小聰、陳海支、楊勝良、錢敏才、沈鑫華、雷禮磊、宋寶華、支勝利、李建華），檢驗(yàn)科（崔力軍）

陳海支，E-mail：chenhz2007@sina.com