選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑對(duì)AD的作用研究進(jìn)展

任曉倩，唐蘇蘇，洪浩

(中國(guó)藥科大學(xué)藥理學(xué)教研室，江蘇 南京 210009)

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)，是一種起病隱匿進(jìn)行性發(fā)展的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其主要臨床特征為學(xué)習(xí)認(rèn)知功能障礙和記憶能力的減退。隨著人口老年化進(jìn)程的加速，AD的發(fā)病率逐年攀升，嚴(yán)重影響人類(lèi)的健康和生活質(zhì)量，已成為世界各國(guó)共同關(guān)注的重大公共衛(wèi)生課題和越來(lái)越突出的社會(huì)問(wèn)題。目前治療AD藥物主要為提高膽堿能神經(jīng)功能的膽堿酯酶抑制劑(例如多奈哌齊等)和調(diào)控谷氨酸神經(jīng)元突觸活性的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑(例如美金剛)，但這些藥物僅能暫時(shí)地緩解癥狀，均不能阻止AD的發(fā)展進(jìn)程，且不良反應(yīng)較大。因此發(fā)掘防治AD的新藥物是目前國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)，也是當(dāng)今醫(yī)藥領(lǐng)域亟待破解的難題[1]。

流行病學(xué)及臨床研究發(fā)現(xiàn)，老年女性存在較高的AD發(fā)病率，且隨著絕經(jīng)后雌激素的減少，AD的發(fā)病率逐漸升高[2]，而雌激素替代治療(estrogen replacement therapy,ERT)可明顯降低AD發(fā)病率，改善認(rèn)知功能[3]。大量的實(shí)驗(yàn)證實(shí)雌激素能夠降低Aβ沉積、抑制神經(jīng)炎癥、抗氧化、調(diào)節(jié)膽堿能系統(tǒng)及神經(jīng)保護(hù)等作用，改善記憶損害[4]。但是雌激素治療在改善認(rèn)知功能的同時(shí)，極易誘發(fā)乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌等疾病，這大大限制了其臨床應(yīng)用。進(jìn)一步研究表明，雌激素能非特異性地與雌激素受體(estrogen receptors,ERs)兩種亞型(ERα和ERβ)結(jié)合，而當(dāng)與大量分布在乳腺、子宮等生殖器官的ERα結(jié)合后，極易引發(fā)乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等生殖系統(tǒng)癌癥[5]。為此，尋找能夠選擇性結(jié)合雌激素受體，無(wú)副作用的抗AD藥物是當(dāng)今亟待解決的問(wèn)題。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulators,SERMs)因可選擇性結(jié)合ERs而避免ERT誘發(fā)的乳腺和生殖系統(tǒng)癌癥，引起了人們普遍關(guān)注[6]。本文就SERMs的分類(lèi)及其在阿爾茨海默病中可能的作用機(jī)制做一綜述。

1 SERMs及其分類(lèi)

SERMs是一類(lèi)可以與ERs高親和力結(jié)合的化合物，其在ERβ集中的組織如骨、皮質(zhì)、海馬和心血管系統(tǒng)區(qū)中發(fā)揮雌激素作用，而在子宮內(nèi)膜及乳腺等組織中表現(xiàn)為抗雌激素作用，產(chǎn)生不同的生理效應(yīng)[7]。SERMs包括植物雌激素(phytoestrogen,PE)和ERβ選擇性激動(dòng)劑。

1.1 PE PE是一類(lèi)存在于植物中的非類(lèi)固醇類(lèi)的天然化合物，結(jié)構(gòu)多樣，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性雌激素極為相似，具有弱雌激素作用，但其本身不是激素，是天然SERMs，主要包括四類(lèi)：①異黃酮類(lèi)：包括大豆苷元、大豆苷、染料木黃酮苷以及刺芒柄花素，異黃酮是黃酮家族中含量最高的一個(gè)亞類(lèi)，生物活性最強(qiáng)，大豆中含量最豐富；②香豆素類(lèi)：包括香豆雌醇、補(bǔ)骨脂素等，多存在于豆類(lèi)植物中；③木脂素類(lèi)：包括羅漢松脂酚等；④二苯乙烯類(lèi)：包括白藜蘆醇、虎杖苷等，廣泛分布于谷類(lèi)、水果和蔬菜。幾項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查認(rèn)為，PE對(duì)神經(jīng)退行性疾病(如女性AD)、心血管疾病、骨質(zhì)疏松等年齡相關(guān)的疾病和一些癌癥(如乳腺癌)，以及絕經(jīng)后癥狀(如熱潮紅)有很多好處[8]。

在人類(lèi)，PE對(duì)ERβ親和力高于ERα。現(xiàn)已闡明，異黃酮與ERβ的親和力很高，它在表達(dá)ERβ的腦區(qū)含量較高，這可能與其調(diào)節(jié)行為學(xué)的能力有關(guān)。PE對(duì)ERα和ERβ親和力及ERs在不同器官的表達(dá)差異，可能直接影響PE的作用。當(dāng)雌激素表達(dá)水平高時(shí)，PE可以競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合ERs，發(fā)揮抗雌激素作用，在雌激素水平降低時(shí)，則與ERs結(jié)合，發(fā)揮雌激素樣效應(yīng),因此稱(chēng)為SERMs。目前批準(zhǔn)上市的SERMs代表藥為他莫昔芬(Tamoxifen)、雷洛昔芬(Raloxifene)、巴多昔芬(Barthoxifene)，這些SERMs藥物的出現(xiàn)使得絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松、乳腺癌等疾病得到了有效的治療[9]，在預(yù)防和治療AD中也發(fā)揮保護(hù)作用，因其廣泛來(lái)源于植物，無(wú)明顯的副作用，使得植物雌激素具有廣泛的應(yīng)用和開(kāi)發(fā)前景。選擇能夠特異性激活ERβ的SERMs可能成為治療AD的一種安全有效方法。

1.2 ERβ選擇性激動(dòng)劑 ERβ選擇性激動(dòng)劑可以選擇性的激動(dòng)ERβ，按照結(jié)構(gòu)類(lèi)型可以分為甾體類(lèi)以及非甾體類(lèi)兩大類(lèi)。①甾體類(lèi)：包括雌二醇衍生物，雄甾烯衍生物。此類(lèi)化合物與天然底物雌激素結(jié)構(gòu)類(lèi)似。以E2為起始結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的ERβ選擇性配體(8β-VE2,TAS-108)，因?qū)Rα的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄活性降低或完全拮抗ERα的轉(zhuǎn)錄活性，而極大地提高了ERβ的選擇性[10]。研究還發(fā)現(xiàn)某些甾體激素的代謝產(chǎn)物如3β-二氫雄甾烷二醇也具有ERβ選擇性[11]。②非甾體類(lèi)：二芳基烷類(lèi)化合物，酯、酰胺、磺酸酯類(lèi)衍生物，醛肟、亞胺衍生物，芳香類(lèi)化合物。小分子化合物二芳基丙腈(diarylpropionitrile,DPN)作為ERβ選擇性激動(dòng)劑，被用于ERβ選擇性配體的研究[12]。

研究發(fā)現(xiàn)，激活大量分布在乳腺、子宮等生殖器官的ERα可以導(dǎo)致細(xì)胞的增生，使乳腺癌或子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，而選擇性激動(dòng)ERβ則可避免此風(fēng)險(xiǎn)。另有研究結(jié)果表明[13]，雌性AD模型鼠或女性AD患者腦內(nèi)的ERβ水平較老齡鼠或正常老年女性低，ERβ敲除的轉(zhuǎn)基因鼠表現(xiàn)出明顯的癡呆癥狀。ERβ基因mRNA在腦內(nèi)的表達(dá)水平與小鼠學(xué)習(xí)記憶能力呈正相關(guān)，而與增齡呈負(fù)相關(guān)；ERα基因mRNA的表達(dá)與小鼠記憶能力呈負(fù)相關(guān)，與增齡無(wú)顯著相關(guān)性[14]。這表明ERβ選擇性的調(diào)節(jié)劑不僅能發(fā)揮雌激素治療作用，改善海馬依賴(lài)性的學(xué)習(xí)能力的減退， 而且能有效避免ERT治療中產(chǎn)生的副作用。因此ERβ選擇性激動(dòng)劑已成為研發(fā)治療AD非常有潛力的靶標(biāo)[15]。

2 SERMs作用機(jī)制

SERMs具有組織或受體選擇性，其作用機(jī)制的研究也取得了很大進(jìn)展，主要涉及SERMs在不同靶組織與ERs結(jié)合、SERMs與ER的作用、靶基因啟動(dòng)子元件的不同、共調(diào)節(jié)蛋白不同、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的參與、非基因效應(yīng)以及雌激素受體與配體結(jié)合后構(gòu)象的變化等因素，這些因素決定了SERMs在不同組織器官中發(fā)揮不同作用的分子基礎(chǔ)。

2.1 SERMs在不同靶組織與ERs結(jié)合 ERs在機(jī)體內(nèi)的分布具有組織和細(xì)胞特異性。ERα主要表達(dá)于生殖功能有關(guān)的組織，子宮、卵巢和乳腺等，參與對(duì)生殖等多種功能的調(diào)節(jié)，在內(nèi)臟器官中，ERα主要在肝臟中表達(dá)。而ERβ主要表達(dá)于皮質(zhì)、海馬和小腦，主要參與調(diào)節(jié)焦慮、學(xué)習(xí)、記憶、認(rèn)知和恐懼等的非生殖神經(jīng)生物學(xué)系統(tǒng)作用[16]。G-蛋白耦聯(lián)雌激素受體1(G protein-coupled estrogen receptor 1,GPER1)是非細(xì)胞核內(nèi)受體，主要分布于細(xì)胞膜，在大腦海馬、皮質(zhì)和下丘腦區(qū)域表達(dá)[17]。研究表明，當(dāng)雌激素與大量分布在乳腺、子宮等生殖器官的ERα結(jié)合后，極易引發(fā)乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等生殖系統(tǒng)癌癥。SERMs在不同靶組織與不同雌激素受體亞型結(jié)合，使其發(fā)揮不同的作用。

2.2 SERMs與ER的作用 SERMs的作用機(jī)理與經(jīng)典的雌激素作用方式有關(guān)。SERMs通過(guò)與ER的結(jié)合發(fā)揮其功效。ER作用模型有兩種[18]：經(jīng)典的ERE模式及ERE非依賴(lài)模式。前者為SERMs拮抗雌激素作用，核內(nèi)ER未與配體結(jié)合時(shí)，以多蛋白抑制復(fù)合物的非活化形式存在，當(dāng)SERMs與ERs 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，引起ER與伴隨蛋白分離，暴露羧基端的激素依賴(lài)轉(zhuǎn)錄活性功能區(qū)(transcription activation function-2,AF-2) ，后者與共調(diào)節(jié)蛋白相互作用，二聚化形成同源二聚體，已發(fā)生二聚化的ER與共調(diào)節(jié)蛋白如泛素連接酶(ubiquitin ligases,UL)和組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(hitone acetyltransferases,HAT)形成復(fù)合體，然后與靶基因調(diào)節(jié)區(qū)的雌激素反應(yīng)元件(estrogen response element，ERE)結(jié)合，從而啟動(dòng)目的基因的轉(zhuǎn)錄。后者為SERMs 的激動(dòng)作用，配體與ER結(jié)合后，并不與ERE結(jié)合，而是與靶分子DNA上的激活子蛋白-1(Activator protein 1,P-1)結(jié)合從而啟動(dòng)不同的反應(yīng)元件轉(zhuǎn)錄。

2.3 靶基因的啟動(dòng)子元件 SERMs與雌激素之間調(diào)節(jié)的基因大多不相同，表現(xiàn)出不同的作用和功能，這與受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄功能有關(guān)，進(jìn)一步研究表明SERMs調(diào)節(jié)不同的基因與這些靶基因的啟動(dòng)子元件不同有關(guān)。靶基因的啟動(dòng)子元件，除了ERE、AP-1元件外，還有轉(zhuǎn)錄因子SP1(specificity protein1)、核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)、cAMP反應(yīng)原件結(jié)合蛋白(cAMP response element-binging protein,CREB)、 信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子5(singal transduction and activator of transcription 5,STAT5)[19]。

2.4 共調(diào)節(jié)蛋白 SERMs選擇性的關(guān)鍵可以認(rèn)為SERMs與ERs形成的復(fù)合體與具有轉(zhuǎn)錄激活或抑制功能的共調(diào)節(jié)蛋白相互作用，進(jìn)而影響受體-配體復(fù)合物轉(zhuǎn)錄的活性[20]。共調(diào)節(jié)蛋白在不同組織的表達(dá)差異，使不同SERMs具有不同的作用。

2.5 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路 SERMs作用功能的不同也有可能與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的活性有關(guān)。在非配體依賴(lài)途徑中，體內(nèi)的生長(zhǎng)因子如胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factors -1,IGF-1)，表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor,EGF)可通過(guò)生長(zhǎng)因子受體激活ERK和AKT信號(hào)通路，磷酸化并激活ERs來(lái)調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄[21]。最近研究發(fā)現(xiàn)，GPCR在海馬體和額葉神經(jīng)元中高表達(dá)，作為一種膜結(jié)合ER，能夠激活海馬的ERK/MAPK、Akt和JNK信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)記憶的形成，通過(guò)非雌激素依賴(lài)的方式調(diào)節(jié)海馬記憶[22]。

2.6 非基因效應(yīng) SERMs有非轉(zhuǎn)錄途徑，它通過(guò)細(xì)胞膜上ER與胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白發(fā)生作用，調(diào)控非基因轉(zhuǎn)錄通路發(fā)揮非基因效應(yīng)，具有細(xì)胞特異性，如P13K/Akt(phosphotidylinositol-3 kinase,P13K)或ERKl/ERK2通路[23]。SERMs M-652(Aeolbifene)在血管內(nèi)皮細(xì)胞表現(xiàn)出雌激素樣作用，可以通過(guò)MAPK和PBK通路的非基因活性促進(jìn)一氧化氮(NO)合成[24]。表明SERMs可通過(guò)非基因效應(yīng)發(fā)揮作用。

3 SERMs在AD中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用

絕經(jīng)后婦女由于雌激素的缺失而增加患AD的風(fēng)險(xiǎn)，雌激素的缺失影響海馬的正常老化、神經(jīng)存活和再生，以及淀粉樣蛋白的代謝。ERβ的遺傳變異具有性別和年齡依賴(lài)性，ERβ的多態(tài)性可加速腦老化、認(rèn)知損害和AD病理的發(fā)展。ERβ mRNA在海馬結(jié)構(gòu)中高度表達(dá)有助于增加神經(jīng)元的存活，并有助于防止神經(jīng)退行性疾病，如AD。而SERMs能選擇性的激動(dòng)ERβ，發(fā)揮降低Aβ蛋白的沉積、增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)元的營(yíng)養(yǎng)功能、調(diào)節(jié)血載脂蛋白E(ApoE)的表達(dá)水平、抗氧化應(yīng)激和增強(qiáng)突觸可塑性等作用來(lái)預(yù)防和治療AD，改善AD患者的學(xué)習(xí)記憶能力，因此成為治療AD的潛在方向。

3.1 SERMs降低Aβ蛋白的沉積 Aβ是淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)的代謝產(chǎn)物，APP有兩條代謝途徑，生理情況下，APP在α分泌酶作用下只處于很低的水平，對(duì)神經(jīng)元有保護(hù)作用；病理情況下，β和γ分泌酶協(xié)同作用，產(chǎn)生不溶性Aβ，聚集形成不溶性纖維絲沉積在腦內(nèi)形成老年斑。

大腦中Aβ的適當(dāng)濃度對(duì)健康功能很重要，過(guò)多的Aβ會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知障礙。越來(lái)越多的研究證實(shí)SERMs可以降低具有神經(jīng)毒性的β淀粉樣物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)的沉積。最近的研究顯示，多種PE可以拮抗Aβ毒性作用，如染料木黃酮可以減少Aβ的形成，大豆異黃酮可以降低AD發(fā)病率[25]。中藥中分離得到的化合物白芍苷、大黃素甲醚、新橙皮苷、蘆薈大黃素可以顯著抑制Aβ的聚集[26]。此外，在AD中，ERβ可以通過(guò)上調(diào)β降解酶和胰島素降解酶(IDE)增加APP的降解，選擇性雌激素ERβ激動(dòng)劑的早期干預(yù)延長(zhǎng)了存活時(shí)間，改善了空間識(shí)別記憶，并減緩了淀粉樣蛋白病理學(xué)的進(jìn)展[27]。基于這些結(jié)果，SERMs作為治療AD的潛在療效值得進(jìn)一步研究。

3.2 SERMs調(diào)節(jié)膽堿能系統(tǒng) 大腦膽堿能神經(jīng)元主要分布在基底前腦和腦干，通過(guò)其廣泛分布的軸突纖維投射釋放乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)，調(diào)控皮層和海馬、嗅球和杏仁核，參與學(xué)習(xí)、記憶、認(rèn)知功能及情感等重要功能。AD患者腦中Ach的合成、釋放及攝取功能被破壞，導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)元的異常，學(xué)習(xí)、記憶能力衰退，因此膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)受損被認(rèn)為是AD發(fā)病原因之一。相關(guān)機(jī)制的研究已成為目前醫(yī)學(xué)與神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(cholin acetyltransferase,ChAT)是一種在神經(jīng)元胞體內(nèi)合成的酶，在Ach合成中起關(guān)鍵作用，其功能是將乙酰輔酶A轉(zhuǎn)移到膽堿上，形成神經(jīng)遞質(zhì)Ach，是膽堿能活性的重要標(biāo)記。雙側(cè)卵巢切除引起ChAT的mRNA表達(dá)水平下降，Ach合成及釋放減少，Ach神經(jīng)系統(tǒng)功能顯著降低， 同時(shí)引起神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor,NGF)和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain derived neurophic factor,BDNF)的 mRNA 的水平降低，導(dǎo)致AD患者的學(xué)習(xí)記憶功能降低，認(rèn)知功能障礙，而口服大豆植物雌激素后能增加膽堿能神經(jīng)元ChAT的表達(dá)和活性，NGF 和 BDNF 的 mRNA 表達(dá)也明顯增加，糾正膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的下降和阻止學(xué)習(xí)記憶功能的惡化[28]。研究表明，在鵝膏蕈氨酸(IBO)致癡呆大鼠模型中，白藜蘆醇可以通過(guò)增加NMDA受體亞基NR2A和NR2B的表達(dá)水平減輕氧化應(yīng)激、調(diào)控膽堿能受體的表達(dá)，改善膽堿能通路，降低神經(jīng)毒性，提高大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力[29]。SERMs三苯氧胺(tamoxifen)通過(guò)激動(dòng)ER而保護(hù)記憶免受Aβ誘導(dǎo)的毒性，同時(shí)通過(guò)升高多巴胺(DA)和Ach來(lái)增強(qiáng)空間記憶[30]。

3.3 SERMs調(diào)節(jié)載脂蛋白E的表達(dá) 載脂蛋白E(Apolipoprotein E,ApoE)作為血漿脂蛋白的主要組成成分，介導(dǎo)脂質(zhì)在細(xì)胞間的再分配，并在腦和肝臟中表達(dá)水平最高。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞合成，是腦內(nèi)膽固醇重要的載體，調(diào)節(jié)脂代謝，維持Ach的合成。ApoE基因有3個(gè)不同等位基因編碼的3個(gè)主要亞型，ApoE2、ApoE3 和 ApoE4。ApoE是現(xiàn)在所知的AD的最大危險(xiǎn)因素。研究表明，ApoE4增加了Aβ低聚物的沉積，加速神經(jīng)元樹(shù)突的丟失和記憶的損害，顯著加重tau介導(dǎo)的小鼠tau病變模型的神經(jīng)變性[31]。而另有研究表明，在Tg2576動(dòng)物模型中，過(guò)表達(dá)的ApoE2可以有效地減少樹(shù)突棘的損失。這表明ApoE與Aβ間的相互作用存在亞型依賴(lài)性，從而去調(diào)節(jié)神經(jīng)元的完整性。ApoE基因參與AD發(fā)病的多個(gè)過(guò)程，包括Aβ的沉積、tau蛋白的異常磷酸化、神經(jīng)變性以及認(rèn)知功能下降等，總之，ApoE基因與AD的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。

研究表明，AD與ApoE4相關(guān)的臨床轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)在女性中顯著高于男性，并且這種相互作用存在于從正常衰老到輕度認(rèn)知障礙的轉(zhuǎn)變，以及從輕度認(rèn)知障礙到AD的轉(zhuǎn)變中[32]。此外，與病例對(duì)照研究[33]的發(fā)現(xiàn)相一致，在最近的臨床研究中也揭示了ApoE2與性別之間的顯著相互作用，其中在男性受試者中檢測(cè)到了ApoE2的保護(hù)作用，而在女性受試者中沒(méi)有檢測(cè)到ApoE2的保護(hù)作用[32]。ApoE和AD之間的聯(lián)系在女性中更為突出，這表明女性性激素在調(diào)節(jié)ApoE在AD發(fā)展中的作用中起作用。ERβ介導(dǎo)雌激素在大腦中的一些神經(jīng)保護(hù)作用方面發(fā)揮重要的作用，ERβ基因多態(tài)性與認(rèn)知損害有關(guān)，并且主要與女性AD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。已證明，在顯示明顯的斑塊和纏結(jié)組織病理學(xué)表現(xiàn)以及學(xué)習(xí)和記憶缺陷的轉(zhuǎn)基因模型中，ERβ選擇性調(diào)節(jié)劑治療可引起AD病理學(xué)改變。進(jìn)一步研究ERβ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與ApoE的遺傳異構(gòu)體在腦老化和AD危險(xiǎn)表型的發(fā)展之間的潛在相互作用是非常必要的。因此，ERβ靶向治療途徑可作為更年期前或開(kāi)始時(shí)AD的預(yù)防方法。

3.4 SERMs對(duì)突觸可塑性作用 突觸可塑性是指神經(jīng)細(xì)胞間的連接，即突觸，其連接強(qiáng)度可調(diào)節(jié)的特性。突觸的形態(tài)和功能在神經(jīng)元持續(xù)活動(dòng)影響下發(fā)生變化的現(xiàn)象，是學(xué)習(xí)記憶功能的主要神經(jīng)生理學(xué)基礎(chǔ)，可以維持神經(jīng)元和神經(jīng)環(huán)路穩(wěn)定，與細(xì)胞改變相關(guān)，在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要的作用，對(duì)學(xué)習(xí)和記憶具有重要的意義[34]。多項(xiàng)研究表明，突觸缺失和突觸可塑性變化與AD患者學(xué)習(xí)認(rèn)知功能下降密切相關(guān)，在AD的發(fā)病機(jī)制中起重要的作用[35]。因此，從修復(fù)受損的突觸結(jié)構(gòu)，增加突觸可塑性入手尋找AD的發(fā)病機(jī)制及其相應(yīng)治療手段，可能成為AD防治的新思路。

研究表明去卵巢(ovariectomized,OVX)野生型鼠給予ERβ激動(dòng)劑治療后，突觸可塑增強(qiáng)，而在ERβ基因敲除和給予ERα激動(dòng)劑的OVX 野生型小鼠中未觀察到突觸可塑性的變化，表明雌激素只有作用于ERβ才能夠增強(qiáng)突觸可塑性[36]。而在正常動(dòng)物和模型動(dòng)物中進(jìn)行的研究表明，SERMs可以改善記憶和認(rèn)知，并且可以增加受損腦中的神經(jīng)發(fā)生和突觸可塑性，如用于治療乳腺癌、骨質(zhì)疏松癥和更年期綜合征的SERM三苯氧胺(Tamoxifen)、雷洛昔芬(Raloxifene)和替勃龍(Tibolone)，具有強(qiáng)大的神經(jīng)認(rèn)知和神經(jīng)保護(hù)特性[37]。此外，它們還減少氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥[38]，這些被認(rèn)為是許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的有效病因。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，大量流行病學(xué)及臨床研究發(fā)現(xiàn)，老年女性存在較高的AD發(fā)病率，且隨著絕經(jīng)后雌激素的減少，AD的發(fā)病率逐漸升高。而SERMs替代治療因可明顯降低AD發(fā)病率，改善認(rèn)知功能，并且具有組織選擇性或ERβ選擇性激動(dòng)作用，減少了ERT誘發(fā)的乳腺、卵巢等生殖系統(tǒng)癌癥的副作用，因此成為治療AD的潛在藥物。但是現(xiàn)階段還沒(méi)有這類(lèi)抗AD藥物上市，急需尋找更為有效的新型SERMs。