門冬胰島素50對2型糖尿病患者餐后血糖、血脂、胰島細(xì)胞功能的影響及安全性評價(jià)

談力欣

石家莊市第二醫(yī)院

門冬胰島素50對2型糖尿病患者餐后血糖、血脂、胰島細(xì)胞功能的影響及安全性評價(jià)

談力欣

石家莊市第二醫(yī)院

目的 研究門冬胰島素50對2型糖尿病患者餐后血糖、血脂、胰島細(xì)胞功能的影響，并進(jìn)行安全性評價(jià)。方法 2016年1月至2016年7月收治的82例2型糖尿病患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表分為常規(guī)治療組和門冬胰島素50組，每組41例。常規(guī)治療組采用精蛋白生物合成人胰島素注射液(預(yù)混50R)進(jìn)行治療，門冬胰島素50組采用門冬胰島素50進(jìn)行治療。觀察2組血糖（治療前和治療8周時(shí)的空腹血糖、早餐后2h血糖、中餐后2h血糖、晚餐后2h血糖及糖化血紅蛋白水平）、血脂（治療前和治療8周時(shí)的總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平）、胰島細(xì)胞功能變化[C肽（空腹、餐后2h）水平、胰島素（空腹、餐后2h）水平，采用穩(wěn)態(tài)模型計(jì)算胰島素敏感指數(shù)和胰島β細(xì)胞功能指數(shù)]、臨床治療效果（血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、日胰島素用量、血糖波動(dòng)次數(shù)和平均血糖波動(dòng)幅度），并對治療期間不良反應(yīng)進(jìn)行分析。結(jié)果 2組治療后空腹、早餐后2h、中餐后2h、晚餐后2h血糖以及糖化血紅蛋白水平均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），門冬胰島素50組治療后血糖和糖化血紅蛋白水平低于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2組治療后總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2組治療后血脂水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2組治療后空腹、餐后2h C肽、胰島素水平，胰島素敏感指數(shù)，胰島β細(xì)胞功能指數(shù)均顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），門冬胰島素50組空腹、餐后2h C肽水平，餐后2h胰島素水平，胰島素敏感指數(shù)和胰島β細(xì)胞功能指數(shù)均顯著高于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。門冬胰島素50組治療后血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、血糖波動(dòng)次數(shù)和平均血糖波動(dòng)幅度均少于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。門冬胰島素50組輕微低血糖發(fā)生率低于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 門冬胰島素50治療2型糖尿病可以顯著降低患者的餐后2h血糖和糖化血紅蛋白水平，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，改善胰島細(xì)胞的分泌能力，降低血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、血糖波動(dòng)次數(shù)和幅度，減少低血糖發(fā)生率。

2型糖尿病；門冬胰島素50；血糖；血脂；胰島細(xì)胞功能；不良反應(yīng)

研究表明，餐后高血糖可以增加機(jī)體血糖負(fù)荷，前者與卒中、心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[1，2]。2型糖尿病患者餐后高血糖與β細(xì)胞受損導(dǎo)致胰島素分泌缺失相關(guān)。Yang等[3]研究發(fā)現(xiàn)，我國80%初診2型糖尿病患者餐后2h血糖≥13.5mmol/L。而國內(nèi)比較常用的預(yù)混人胰島素存在不能有效模擬胰島素生理性分泌、注射時(shí)間不靈活、劑量調(diào)整不充分等缺點(diǎn)，導(dǎo)致患者血糖控制不佳，甚至發(fā)生低血糖[4]。同時(shí)我國糖尿病患者還具有以下特點(diǎn)：高血糖以餐后血糖升高為主、β細(xì)胞功能衰退明顯、飲食結(jié)構(gòu)以碳水化合物為主。因此針對初診的2型糖尿病患者的早期強(qiáng)化治療應(yīng)改善β細(xì)胞功能，減少胰島素抵抗。這就要求臨床應(yīng)用藥物應(yīng)具有模擬機(jī)體基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素分泌的功能。我國A1chieve研究表明，雙時(shí)相門冬胰島素30可以顯著控制血糖，對基礎(chǔ)胰島素治療欠佳者具有良好的效果，且低血糖事件發(fā)生率低，具有良好的安全性[5，6]。門冬胰島素50為50%速效門冬胰島素和50%的中效魚精蛋白晶體化的門冬胰島素組成的預(yù)混混懸物，與門冬胰島素30具有不同比例的可溶性門冬胰島素。本研究旨在探討門冬胰島素50治療對2型糖尿病患者的餐后血糖、血脂、胰島細(xì)胞功能的影響，并進(jìn)行安全性評價(jià)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2016年1月至2016年7月收治的82例2型糖尿病患者作為研究對象，其中男52例，女30例；年齡36～62歲，平均（51±10）歲；體重指數(shù)20～26 kg/ m2，平均體重指數(shù)（24±3）kg/m2；病程0.6～15.0個(gè)月，平均（3.5±2.3）個(gè)月；收縮壓112～142mmHg，平均（128±15）mmHg，舒張壓66～92mmHg，平均（80±11）mmHg，患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表分為常規(guī)治療組和門冬胰島素50組，每組41例。兩組患者男女比例、年齡、體重指數(shù)、病程、收縮壓、舒張壓比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①入選患者均符合“中國2型糖尿病防治指南（2013年版）”[7]的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者均為口服藥物控制不佳者；③患者未服用其他可能影響治療效果判定的藥物；④患者意識清楚，無精神疾患，能夠配合臨床診療；⑤患者和（或）家屬知情同意，簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥，如酮癥酸中毒、昏迷等；②有手術(shù)、創(chuàng)傷等使機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)的影響因素；③有甲狀腺、腎上腺等內(nèi)分泌疾患；④有惡性腫瘤、血液疾病、免疫系統(tǒng)疾患者；⑤嚴(yán)重肝腎功能不全者；⑥對治療藥物成分過敏者；⑦近1周有機(jī)體感染癥狀，如上呼吸道、泌尿系統(tǒng)感染等；⑧繼發(fā)性糖尿病、1型糖尿病患者；⑨患者和（或）家屬不同意進(jìn)行試驗(yàn)。

1.3 治療方法

兩組患者入院后均進(jìn)行相應(yīng)的健康教育，采取控制飲食、合理運(yùn)動(dòng)等基礎(chǔ)療法。

1.3.1 常規(guī)治療組：使用精蛋白生物合成人胰島素注射液（預(yù)混50R）[商品名：諾和靈50R，諾和諾德（中國）制藥有限公司生產(chǎn)]，3ml：300IU/支（筆芯），患者胰島素需要量0.5～1.0 U·kg-1·d-1，病情緩解后，胰島素的需要量可明顯減少；如果患者存在胰島素抵抗時(shí)，每日的胰島素需要量將會(huì)大量增加。注射后30min內(nèi)必須進(jìn)食含有碳水化合物的正餐或加餐。

1.3.2 門冬胰島素50組：使用門冬胰島素50注射液（商品名：諾和銳50，諾和諾德（中國）制藥有限公司生產(chǎn)），3ml：300單位/支（筆芯），皮下注射，成人胰島素需求量為0.5～1.0 U·kg-1·d-1，有胰島素抵抗的患者每日需要量可能更高；對仍有殘余內(nèi)源性胰島素分泌的患者，其每日需要量可以更少。一般緊鄰餐前注射，必要時(shí)，也可在餐后立即注射。

表1 兩組一般資料比較（n=41，χ±s）

1.4 觀察指標(biāo)

患者治療前、治療8周時(shí)，檢測兩組血糖、血脂、胰島細(xì)胞功能變化，并對治療期間不良反應(yīng)進(jìn)行分析。兩組均于治療前、治療8周時(shí)抽取患者清晨空腹肘靜脈血5ml。

1.4.1 血糖檢測：采用強(qiáng)生穩(wěn)豪倍優(yōu)型血糖儀檢測2組患者治療前、治療8周時(shí)空腹血糖、早餐后2h血糖、中餐后2h血糖、晚餐后2h血糖，糖化血紅蛋白水平采用全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀（560，Kaisei-cho，Shunan，Yamaguchi746-8501，Japan）進(jìn)行檢測。

1.4.2 血脂檢測：采用全自動(dòng)生化分析儀檢測患者治療前、治療8周時(shí)總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平。

1.4.3 胰島細(xì)胞功能：檢測兩組患者C肽（空腹、餐后2h）水平、胰島素（空腹、餐后2h）水平，采用穩(wěn)態(tài)模型計(jì)算胰島素敏感指數(shù)[8]和胰島β細(xì)胞功能指數(shù)[9]。

1.4.4 臨床治療效果：觀察兩組治療后血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、日胰島素用量、血糖波動(dòng)次數(shù)和平均血糖波動(dòng)幅度[10]。

平均血糖波動(dòng)幅度：受試者CGMS監(jiān)測期間血糖波動(dòng)幅度大于1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差的為有效波動(dòng)，以波動(dòng)峰值到谷值的方向計(jì)算血糖波動(dòng)幅度，平均血糖波動(dòng)幅度為24h內(nèi)所有有效波動(dòng)的平均值。血糖波動(dòng)次數(shù)：每日血糖有效波動(dòng)的次數(shù)。

1.4.5 不良反應(yīng)：觀察兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況[11]。

嚴(yán)重低血糖：需要他人幫助，常有意識障礙，低血糖糾正后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯改善或消失。

輕微低血糖：（1）癥狀性低血糖：血糖≤3.9mmol/L，且有低血糖癥狀。（2）無癥狀性低血糖：血糖≤3.9mmol/L，但無低血糖癥狀。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，患者血糖、血脂、胰島細(xì)胞相關(guān)功能指標(biāo)均為計(jì)量資料，采用t檢驗(yàn)，不良反應(yīng)發(fā)生率為計(jì)數(shù)資料，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血糖和糖化血紅蛋白水平比較

兩組治療前血糖、糖化血統(tǒng)蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組治療后空腹、早餐后2h、中餐后2h、晚餐后2h血糖水平及糖化血紅蛋白水平均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），門冬胰島素50組治療后血糖和糖化血紅蛋白水平低于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血糖和糖化血紅蛋白水平比較（n=41，χ±s）

2.2 兩組治療前后血脂水平比較

兩組治療后總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組治療后血脂水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.3 兩組胰島細(xì)胞功能檢測

兩組治療前C肽、胰島素、胰島素敏感指數(shù)、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療后空腹、餐后2h C肽和胰島素水平、胰島素敏感指數(shù)、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)均顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），門冬胰島素50組空腹和餐后2h C肽水平、餐后2h胰島素水平、胰島素敏感指數(shù)和胰島β細(xì)胞功能指數(shù)均顯著高于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表3 兩組治療后血脂水平比較（n=41，mmol/L，χ±s）

表4 兩組胰島細(xì)胞功能檢測（n=41，χ±s）

2.4 兩組治療后臨床治療效果比較

門冬胰島素50組治療后血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、血糖波動(dòng)次數(shù)和平均血糖波動(dòng)幅度均少于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），日胰島素用量低于常規(guī)治療組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

門冬胰島素50組輕微低血糖發(fā)生率低于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），嚴(yán)重低血糖發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表6。

3 討論

目前研究表明，年齡≥50歲的人群糖尿病發(fā)生率約為15%，且糖尿病會(huì)增加患者心臟病、腎臟和殘疾的風(fēng)險(xiǎn)[12]。Al-Saeed等[13]研究發(fā)現(xiàn)，年輕糖尿病人群繼發(fā)神經(jīng)、腎臟等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率更高，死亡風(fēng)險(xiǎn)也顯著升高，因此良好的代謝控制對糖尿病治療至關(guān)重要。目前，2型糖尿病治療藥物有胰島素及胰島素類似物、胰島素增敏劑、促胰島素分泌藥物、α-葡萄糖苷酶抑制劑、新型降糖藥物及傳統(tǒng)中藥[14]。本研究通過采用門冬胰島素50治療2型糖尿病，患者餐后血糖、血脂、胰島細(xì)胞功能均得到相應(yīng)改善，取得了良好的效果。

一項(xiàng)大型流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，患者是否有意愿使用某種降糖藥物與治療獲益（如血糖、體重控制）、治療負(fù)擔(dān)（如給藥方式、頻率和費(fèi)用支出）及不良反應(yīng)（如體重增加、胃腸道反應(yīng)和低血糖）等相關(guān)[15]。Nathan等[16]研究發(fā)現(xiàn)，胰島素是目前最有效的降糖藥物，其降低血糖的能力優(yōu)于其他藥物。雖然目前臨床上人胰島素應(yīng)用仍較為廣泛，但就安全性和方便性而言，預(yù)混人胰島素并不能滿足醫(yī)患的要求，如人胰島素在降糖過程中有較高的低血糖發(fā)生率、注射時(shí)間有嚴(yán)格限制，這也導(dǎo)致患者依從性下降。Yang等[3]對中國糖尿病患者進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中國糖尿病患者餐后血糖升高男性占80%，女性占85%，且血糖水平可達(dá)13.5～15.9mmol/L。Xu等[17]發(fā)現(xiàn)中國糖尿病患者血糖控制較差，診斷率為30.2%，接受治療率為25.8%，血糖達(dá)標(biāo)率為10.2%。門冬胰島素50包含50%的速效胰島素成分和50%的中效胰島素成份。研究發(fā)現(xiàn)，門冬胰島素50相比人胰島素50R具有起效時(shí)間快、峰值回落更迅速的特點(diǎn)，可以顯著降低餐后2h血糖和減少夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn)[18，19]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療后空腹、早餐后2h、中餐后2h、晚餐后2h血糖水平及糖化血紅蛋白水平均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），門冬胰島素50組治療后血糖和糖化血紅蛋白水平低于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組治療后總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組治療后血脂水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）。兩組治療后空腹和餐后2h的C肽與胰島素水平、胰島素敏感指數(shù)、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)均顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），門冬胰島素50組空腹和餐后2h C肽水平、餐后2h胰島素水平、胰島素敏感指數(shù)和胰島β細(xì)胞功能指數(shù)均顯著高于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。門冬胰島素50組治療后血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、血糖波動(dòng)次數(shù)和平均血糖波動(dòng)幅度均少于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。門冬胰島素50組輕微低血糖發(fā)生率低于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這與上述研究結(jié)果相近。同時(shí)，“中國2型糖尿病患者餐后高血糖管理專家共識”[20]指出，胰島素類似物可以模擬生理性胰島素分泌，減少血糖波動(dòng)幅度和低血糖發(fā)生率，同時(shí)注射方便，患者依從性好。

表5 兩組治療后臨床治療效果比較（n=41，χ±s）

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n=41，例（%）]

綜上所述，門冬胰島素50治療2型糖尿病可以顯著降低患者餐后2h血糖和糖化血紅蛋白水平，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，改善胰島細(xì)胞的分泌能力，降低血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、血糖波動(dòng)次數(shù)和幅度，減少低血糖發(fā)生率。

1 Thacker EL， Psaty BM， McKnight B， et al. Fasting and post-glucose load measures of insulin resistance and risk of ischemic stroke in older adults[J]. Stroke，2011，42(12)：3347-3351.

2 張文禮， 馬建華. 餐后高血糖與心血管疾病關(guān)系探討[J]. 醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2008，21(6)619-621.

3 Yang W， Lu J， Weng J， et al. Prevalence of diabetes among men and women in China[J]. New England Journal of Medicine，2010，362(12)：1090-1101.

4 Leiter LA， Yale JF， Chiasson JL， et al. Assessment of the impact of fear of hypoglycemic episodes on glycemic and hypoglycemic management. Can J Diabetes，2005，29：186-192.

5 楊文英， 李玉秀， 陳莉明，等. 雙時(shí)相門冬胰島素30在中國人群中的臨床應(yīng)用—A1chieve觀察性研究結(jié)果[J]. 中華糖尿病雜志，2012，4(10)：607-612.

6 石勇銓， 雷閩湘， 陳莉明，等. 既往接受基礎(chǔ)胰島素治療的中國2型糖尿病患者轉(zhuǎn)為接受門冬胰島素30治療24周后的安全性和療效：A1chieve研究亞組分析[J]. 中國糖尿病雜志，2014，22(3)：230-233.

7 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中國2型糖尿病防治指南（2013年版）[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志，2014，30(10)：893-942.

8 李光偉， 潘孝仁， Lillioja S，等. 檢測人群胰島素敏感性的一項(xiàng)新指數(shù)[J].中華內(nèi)科雜志，1993，32(10)：656.

9 Matthews DR， Hosker JP， Rudenski AS， et al. Homeostasis model assessment：insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man[J]. Diabetologia，1985，28(7)：412-419.

10 Service FJ， Molnar GD， Roarvear JW， et a1.Mean amplitude of glycemic excursions， a measure of diabetic instability[J].Diabetes， 1970， 19(9)：644-655.

11 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國2型糖尿病防治指南（2013年版）[J].中華糖尿病雜志，2014，6（7）：463.

12 Leahy S， O' Halloran AM， O' Leary N，et al. Prevalence and correlates of diagnosed and undiagnosed type 2 diabetes mellitus and pre-diabetes in older adults： Findings from the Irish Longitudinal Study on Ageing （TILDA）[J]. Diabetes Res Clin Pract，2015，110(3)：241-249.

13 Al-Saeed AH， Constantino MI， Molyneaux L， et al. An inverse relationship between age of type 2 diabetes onset and complication risk and mortality： the impact of youth-onset type 2 diabetes. Diabetes Care， 2016，39(5)：823-829.

14 謝立凱， 齊晨蕊， 孫亞東. 糖尿病治療藥物的研究進(jìn)展[J]. 中國實(shí)用醫(yī)藥，2015，10(21)：279-280.

15 Purnell TS， Joy S， Little E， et al. Patient preferences for noninsulin diabetes medications： a systematic review[J]. Diabetes Care，2014，37(7)：2055-2062.

16 Nathan DM， Buse JB， Davidson MB， et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes： a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes[J]. Diabetes Care，2009，32(3)：193-203.

17 Xu Y， Wang L， He J， et al. Prevalence and control of diabetes in Chinese adults[J]. JAMA，2013，310(9)：948-959.

18 吳東紅， 陳婧， 柳杰， 等. 諾和靈50R治療效果不佳的2型糖尿病患者改用諾和銳50治療的臨床觀察[J]. 糖尿病臨床，2015，9(6)：343-344.

19 高妍， 郭曉蕙， 周智廣， 等. 每日三次注射雙時(shí)相門冬胰島素（BIAsp50-50-30）與每日兩次注射雙時(shí)相門冬胰島素30均聯(lián)合二甲雙胍對2型糖尿病患者的療效和安全性比較的研究[J]. 中國糖尿病雜志，2012，20(9)：686-691.

20 母義明， 紀(jì)立農(nóng)， 楊文英， 等. 中國2型糖尿病患者餐后高血糖管理專家共識[J]. 中國糖尿病雜志，2016，24(2)：385-392.

10.3969/j.issn.1672-7851.2016.09.010