戊酸雌二醇片、炔雌醇環(huán)丙孕酮片及枸櫞酸氯米芬膠囊聯(lián)合治療多囊卵巢綜合征的療效觀察

林淑萍，王金永

(福建醫(yī)科大學附屬龍巖第一醫(yī)院婦產科，福建 龍巖 364000)

?

戊酸雌二醇片、炔雌醇環(huán)丙孕酮片及枸櫞酸氯米芬膠囊聯(lián)合治療多囊卵巢綜合征的療效觀察

林淑萍，王金永

(福建醫(yī)科大學附屬龍巖第一醫(yī)院婦產科，福建 龍巖 364000)

目的：探討戊酸雌二醇片、炔雌醇環(huán)丙孕酮片及枸櫞酸氯米芬膠囊聯(lián)合治療多囊卵巢綜合征的臨床療效。方法：選取2015年4月—2016年3月福建醫(yī)科大學附屬龍巖第一醫(yī)院收治的多囊卵巢綜合征患者56例，以隨機數(shù)字表法分為A、B組，每組各28例。A組患者給予炔雌醇環(huán)丙孕酮片和枸櫞酸氯米芬膠囊治療，B組患者在A組的基礎上給予戊酸雌二醇片。觀察2組患者治療后的臨床特征表現(xiàn)，比較2組患者促卵泡激素、黃體生成素、睪酮水平及排卵妊娠情況。結果：治療后，2組患者月經失調、多毛及痤瘡發(fā)生情況及促卵泡激素、黃體生成素、睪酮水平均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但2組間的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，2組患者子宮內膜厚度均明顯大于治療前，且B組患者顯著大于A組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后，2組患者排卵率的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，B組患者妊娠率顯著高于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論：炔雌醇環(huán)丙孕酮片、枸櫞酸氯米芬膠囊及戊酸雌二醇片聯(lián)合治療多囊卵巢綜合征，可有效提高患者的妊娠率。

戊酸雌二醇片； 炔雌醇環(huán)丙孕酮片； 枸櫞酸氯米芬膠囊； 不孕癥； 多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是婦科較常見的生殖內分泌代謝紊亂疾病，以卵泡發(fā)育及代謝異常、黃體生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)分泌增多、出現(xiàn)高雄激素血癥及高胰島素血癥為主要特征[1]。PCOS患者的臨床表現(xiàn)為月經不調、閉經、不孕及卵巢多囊性改變等，即使成功妊娠，患者發(fā)生先兆流產的概率遠高于其他不孕癥患者，其流產率約20%～35%[2]。PCOS涉及機體多個器官，包括下丘腦、卵巢、胰腺及腎上腺等，因此，其發(fā)病機制、生化改變及臨床表現(xiàn)具有高度異質性[3]，醫(yī)學界迄今尚未完全闡明其病因，無法給予PCOS患者確切有效的治療。本研究探討了戊酸雌二醇片、炔雌醇環(huán)丙孕酮片及枸櫞酸氯米芬膠囊聯(lián)合治療PCOS的臨床療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2015年4月—2016年3月福建醫(yī)科大學附屬龍巖第一醫(yī)院收治的PCOS患者56例為研究對象。所有患者均符合鹿特丹PCOS診斷標準[4]，并具備以下2項及以上者：(1)稀發(fā)排卵或無排卵；(2)高雄激素血癥；(3)卵巢呈多囊性改變。排除標準：合并嚴重器質性病變者；肝、腎功能不全者；藥物過敏者；先天性腎上腺皮質增生者；與激素有關腫瘤患者；近3個月使用影響激素或影響內分泌代謝藥物者；子宮發(fā)育畸形者；重度高三酰甘油血癥者；血栓性靜脈炎及肺栓塞者；伴侶精液異常者。所有患者就診原因均為不孕，其中原發(fā)性不孕患者41例，繼發(fā)性不孕患者15例。將患者以隨機數(shù)字表法分為A、B組，每組各28例。A組患者年齡21～39歲，平均(29.8±1.8)歲；不孕時間2～12年，平均(5.4±1.2)年；原發(fā)性不孕者20例，繼發(fā)性不孕者8例。B組患者年齡22～38歲，平均(28.7±1.5)歲；不孕時間2～13年，平均(5.6±1.1)年；原發(fā)性不孕者21例，繼發(fā)性不孕者7例。2組患者的年齡、不孕時間、病情等一般資料相似，具有可比性。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

A組患者于自然月經第2日口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批準文號：國藥準字J20140114，每片含醋酸環(huán)丙孕酮2 mg、炔雌醇0.035 mg)1片，1日1次，每日于同一時間用少量液體送服，連服21 d為1個周期，第1周期結束后停藥7 d開始第2周期，共3個周期；在開始服用炔雌醇環(huán)丙孕酮片后第4個月經周期時給予枸櫞酸氯米芬膠囊(上海衡山藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H31021107)50 mg，1日1次，連服5 d，若患者服用5 d后無反應，則增加劑量至100 mg，1日1次，連服5 d。B組患者在A組的基礎上加用戊酸雌二醇片(法國杜芬藥廠，批準文號：國藥準字J20130009)2 mg，1日1次，與枸櫞酸氯米芬膠囊同時服用，至患者開始排卵時停藥。

1.3 觀察指標

觀察患者月經情況，并記錄多毛、痤瘡及其分布情況等。所有患者在治療前及服用炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療第4個月經周期時抽取空腹靜息狀態(tài)下靜脈血，檢測FSH、LH及睪酮(T)水平。采用B超檢查所有患者治療前及服用炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療第4個月經周期時檢測子宮內膜厚度、卵巢體積，并判斷是否妊娠。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 2組患者臨床指標比較

治療后，2組患者月經失調、多毛及痤瘡發(fā)生率均明顯低于治療前(P<0.05)，但組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組患者臨床指標比較[例(%)]

Tab 1 Comparison of clinical indicators between two groups[cases(%)]

組別月經失調多毛痤瘡較多治療前治療后治療前治療后治療前治療后A組(n=28)28(100 00)8(28 57)a21(75 00)7(25 00)a20(71 43)6(21 43)aB組(n=28)27(96 43)7(25 00)a23(82 14)8(28 57)a19(67 86)5(17 86)aχ21 0560 0910 4240 0910 0840 113P>0 05>0 05>0 05>0 05>0 05>0 05

注：與治療前比較，aP<0.05

Note：vs. before treatment,aP<0.05

2.2 2組患者生化指標比較

治療后，2組患者LH、FSH及T水平均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 2 組患者生化指標比較(x±s)

Tab 2 Comparison of biochemical indicators between two groups(x±s)

組別LH/(mIU/ml)FSH/(mIU/ml)T/(nmol/L)治療前治療后治療前治療后治療前治療后A組(n=28)15 23±1 586 15±1 12a5 43±0 825 12±0 74a3 83±0 722 18±0 34aB組(n=28)15 61±1 525 86±1 16a5 38±0 865 04±0 79a3 79±0 762 02±0 39at0 920 950 220 390 201 63P>0 05>0 05>0 05>0 05>0 05>0 05

注：與治療前比較，aP<0.05

Note：vs. before treatment,aP<0.05

2.3 2組患者子宮內膜厚度及妊娠率比較

治療前，A、B組患者子宮內膜厚度分別為(4.18±0.49)、(4.21±0.52) mm，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，A、B組患者子宮內膜厚度分別為(8.09±0.56)、(10.74±0.97) mm，均顯著高于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且B組患者顯著高于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后，A、B組患者排卵率分別為82.14%(23/28)、89.29%(25/28)，組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；B組患者妊娠率為67.86%(19/28)，顯著高于A組的35.71%(10/28)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

3 討論

PCOS由多種病因引起，主要包括：(1)遺傳因素，如父母具有常染色體顯性疾病(月經不調、高血壓病及心血管疾病等)，子女遺傳PCOS的概率高于普通人；(2)青春期發(fā)育啟動異常，多表現(xiàn)為腎上腺功能異常；(3)下丘腦-垂體-卵巢軸功能異常；(4)高胰島素血癥及高雄激素血癥；(5)胰島素抵抗；(6)環(huán)境因素[5-6]。由于PCOS病因復雜，醫(yī)學界尚未完全闡明其發(fā)病機制。PCOS的臨床表現(xiàn)主要包括月經不調、不孕、肥胖、男性化表現(xiàn)如多毛等，臨床治療包括生活方式調整、藥物治療及手術治療等。藥物治療主要以對癥治療為主，如給予藥物調整月經周期、降低體內高雄激素水平、改善胰島素抵抗及促排卵等。

PCOS不僅可引起患者男性化表現(xiàn)，還可造成機體能量代謝紊亂，因此，一些學者認為PCOS治療的首要目標是治療高雄激素血癥及高胰島素血癥[7]。目前，臨床上有許多將炔雌醇環(huán)丙孕酮片及二甲雙胍應用于PCOS患者的研究報告。如肖青等[8]探討了炔雌醇環(huán)丙孕酮片及二甲雙胍對PCOS患者的影響，結果發(fā)現(xiàn)炔雌醇環(huán)丙孕酮片在降低脫氫表雄酮、FSH、LH水平等方面明顯優(yōu)于二甲雙胍，而二甲雙胍在降低血糖及血脂水平方面明顯優(yōu)于炔雌醇環(huán)丙孕酮片，即炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療高雄激素血癥、二甲雙胍治療高胰島素血癥效果較好。侯蓮云等[9]采用炔雌醇環(huán)丙孕酮片聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥可將患者妊娠率提高至43.75%。本研究結果表明，治療后，2組患者月經不調、多毛及痤瘡發(fā)生情況，以及FSH、LH、T水平均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明炔雌醇環(huán)丙孕酮片與枸櫞酸氯米芬膠囊聯(lián)合治療可有效緩解高雄激素血癥，有利于患者預后。

研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者不孕的主要因素之一是體內持續(xù)性高LH水平引起月經紊亂、高雄激素血癥，而雄激素水平高則抑制了優(yōu)勢卵泡的發(fā)育與排出；之二是PCOS患者的高胰島素血癥等內分泌能量代謝紊亂造成的子宮內膜容受性低[10-11]。炔雌醇環(huán)丙孕酮片是臨床上常用的口服避孕藥，其中的環(huán)丙孕酮是雄激素的競爭性拮抗劑，可以抑制靶細胞的雄激素合成，并可通過抗促性腺效應來降低雄激素的水平；而炔雌醇不僅協(xié)同環(huán)丙孕酮降低雄激素水平，還可增加血漿中激素結合球蛋白的合成，從而降低機體循環(huán)中游離的雄激素。枸櫞酸氯米芬膠囊通過與下丘腦內雌激素受體競爭性結合，使體內雌激素游離，導致促性腺激素釋放激素刺激FSH及LH，調整月經周期及排卵[12-13]。姜亞君等[14]采用炔雌醇環(huán)丙孕酮片聯(lián)合枸櫞酸氯米芬膠囊治療PCOS不孕癥，3個月后發(fā)現(xiàn)患者累積排卵率及累積妊娠率分別為84.62%及73.08%，與本研究結果相近。

戊酸雌二醇片是一種天然雌激素17β-雌二醇的前體，可協(xié)助枸櫞酸氯米芬膠囊減少促排卵時宮頸黏液增加及子宮內膜發(fā)育的不良影響。李梅等[15]采用炔雌醇環(huán)丙孕酮片、枸櫞酸氯米芬膠囊及戊酸雌二醇片序貫療法治療PCOS，結果發(fā)現(xiàn)相對于枸櫞酸氯米芬膠囊單藥治療，聯(lián)合用藥序貫治療可將患者可妊娠率由23.3%提高至76.6%。本研究結果表明，B組患者妊娠率為67.86%，顯著高于A組的35.71%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明戊酸雌二醇片可降低宮頸黏度，有利于促排卵后精子的進入。

綜上所述，戊酸雌二醇片、炔雌醇環(huán)丙孕酮片及枸櫞酸氯米芬膠囊聯(lián)合治療多囊卵巢綜合征，可有效提高患者的妊娠率。

[1]艾艷敏，楊菁.左旋甲狀腺素對采用二甲雙胍產生胰島素抵抗的多囊卵巢綜合征伴甲減患者的影響[J].海南醫(yī)學院學報，2015，21(7)：964-966，970.

[2]羅璐，王瓊，周燦權，等.達英-35聯(lián)合二甲雙胍預治療對多囊卵巢綜合征患者早期流產的影響[J].生殖與避孕，2009，29(9)：609-612.

[3]盧齋，陳華，陳曼玲，等.多囊卵巢綜合征患者血清肌肉生長抑素與肥胖、胰島素抵抗的相關性研究[J].海南醫(yī)學院學報，2015，21(9)：1242-1244，1247.

[4]郝翠云.達英-35和二甲雙胍對多囊卵巢綜合征不孕患者性激素水平及胰島素抵抗的影響[J].中國醫(yī)藥導報，2016，13(9)：128-130，135.

[5]胡波，張紀源，楊小春.二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬治療多囊卵巢綜合征合并不孕的療效分析[J].中國婦幼保健，2012，27(16)：2487-2489.

[6]岳愛珍，張秋香.炔雌醇環(huán)丙孕酮聯(lián)合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征并不孕療效觀察[J].中華實用診斷與治療雜志，2012，26(11)：1111-1113.

[7]李紅真，喬杰.來曲唑與克羅米芬對多囊卵巢綜合征婦女促排卵及生殖激素變化的影響[J].中國臨床藥理學雜志，2012，28(7)：502-504.

[8]肖青，郭勇，劉妍.達英-35聯(lián)合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征臨床效果觀察[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2010，18(3)：89-90.

[9]侯蓮云，閆勝英.達英-35聯(lián)合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征后促排卵效果觀察[J].中國計劃生育學雜志，2010，18(7)：429-431.

[10] 段彩菊.二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮治療75例多囊卵巢綜合征所致不孕的臨床觀察[J].重慶醫(yī)學，2012，41(7)：703-705.

[11] 劉颯.多囊卵巢綜合征與子宮內膜容受性的相關因素分析[J].中國醫(yī)藥指南，2010，8(35)：39-40.

[12] 龔衍，曾玖芝，孫燕，等.來曲唑與氯米芬誘導多囊卵巢綜合征不孕癥患者排卵效果觀察[J].實用醫(yī)院臨床雜志，2013，10(1)：104-107.

[13] 莫有敏，楊菁.二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬治療多囊卵巢綜合征有效性的Meta分析[J].武漢大學學報：醫(yī)學版，2013，34(1)：99-104.

[14] 姜亞君.達英-35聯(lián)合克羅米芬治療多囊卵巢綜合征所致不孕癥的療效分析[J].中外醫(yī)療，2012，31(24)：4，6.

[15] 李梅，肖秋蓮，彭成武.達英-35，補佳樂，克羅米芬序貫用藥及克羅米芬單用治療多囊卵巢綜合征的療效觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2012，22(10)：100-102.

Observation on Efficacy of Estradiol Valerate Tablets Combined with Ethinylestradiol and Cyproterone Acetate Tablets and Clomiphene Citrate Capsules in Treatment of Polycystic Ovarian Syndrome

LIN Shuping, WANG Jinyong

(Dept.of Obstetrics and Gynecology, Longyan the First Hospital Affiliated to Fujian Medical University, Fujian Longyan 364000, China)

OBJECTIVE：To probe into the clinical effects of Estradiol valerate tablets combined with Ethinylestradiol and cyproterone acetate tablets and Clomiphene citrate capsules in treatment of polycystic ovarian syndrome. METHODS: 56 patients admitted into Longyan the First Hospital Affiliated to Fujian Medical University from Apr. 2015 to Mar. 2016 were selected to be divided into group A and group B via the random number table, with 28 cases in each. Patients in group A were given Ethinylestradiol and cyproterone acetate tablets and Clomiphene citrate capsules, while group B additionally received Estradiol valerate tablets based on group A. The clinical characteristics of two groups were observed, and the FSH, LH, T levels and ovulation pregnancies were compared between two groups. RESULTS: After treatment, the menstrual disorders, acne, LH, FSH and T levels of two groups were significantly lower than those of before treatment, with statistically significant difference(P<0.05); and there was no significant difference between two groups (P>0.05). After treatment, the endometrial thickness of two groups were markedly thickened after treatment, while the endometrial thickness of group B was significantly higher than that of group A, with statistically significant difference(P<0.05). After treatment, there was no significant difference between two groups in ovulation rate (P>0.05), and the pregnancy rate of group B was higher than that of group A, with statistically significant difference(P<0.05). CONCLUSIONS: Estradiol valerate tablets combined with Ethinylestradiol and cyproterone acetate tablets and Clomiphene citrate capsules in treatment of polycystic ovarian syndrome can effectively improve the pregnancy rate of patients.KEYWORDS Estradiol valerate tablets; Ethinylestradiol and cyproterone acetate tablets; Clomiphene citrate capsules; Infertility; Polycystic ovary syndrome

R984

A

1672-2124(2016)11-1517-03

2016-06-27)

*主治醫(yī)師。研究方向：婦產科。E-mail：linshuping98@163.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2016.11.027