不同劑量阿托伐他汀用于急性腦梗死的抗炎效果及對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的影響

沈友進(jìn)，王 丹，萬(wàn)婷玉

(江門市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 江門 529000)

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不同劑量阿托伐他汀用于急性腦梗死的抗炎效果及對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的影響

沈友進(jìn)，王 丹，萬(wàn)婷玉

(江門市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 江門 529000)

目的：探討不同劑量阿托伐他汀對(duì)急性腦梗死的抗炎效果及對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的影響。方法：選取2013年6月—2015年6月江門市人民醫(yī)院收治的急性腦梗死患者102例作為研究對(duì)象。將患者以抽簽法隨機(jī)分為A、B、C 3組，每組各34例。A組患者給予阿托伐他汀10 mg，B組患者給予阿托伐他汀20 mg，C組患者給予阿托伐他汀40 mg，1日1次。比較治療前后3組患者超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、白細(xì)胞介素17(IL-17)水平，以及頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度(IMT)和頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積變化情況，同時(shí)觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療后，C組患者h(yuǎn)s-CRP、MMP-9、IL-6、IL-17水平均顯著低于A、B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，C組患者IMT和頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積顯著低于治療前，且顯著低于A、B組治療后，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論：大劑量阿托伐他汀治療急性腦梗死，可顯著降低炎性因子表達(dá)，穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

阿托伐他?。?急性腦梗死； 抗炎； 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊； 穩(wěn)定性

急性腦梗死是因腦血供突然中斷引起的腦組織壞死，具有高發(fā)病率、高致殘率及高病死率的特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅患者生命健康。既往研究結(jié)果證實(shí)，炎性反應(yīng)參與腦梗死急性發(fā)作期再灌注損傷[1]，對(duì)腦梗死急性期病情進(jìn)展和功能康復(fù)期有很大影響。動(dòng)脈粥樣硬化是心血管疾病病理基礎(chǔ)，腦部動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成可導(dǎo)致急性腦梗死的發(fā)生，因頸動(dòng)脈位置表淺，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為頸動(dòng)脈粥樣硬化程度是反映全身動(dòng)脈粥樣硬化情況的靈敏指標(biāo)[2]。目前，以阿托伐他汀為代表的他汀類調(diào)節(jié)血脂藥在控制腦梗死病情進(jìn)展中得到廣泛應(yīng)用，但其具體治療方案在臨床上仍存在爭(zhēng)議。本研究探討了不同劑量阿托伐他汀治療方案對(duì)急性腦梗死患者的抗炎效果及對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取2013年6月—2015年6月江門市人民醫(yī)院收治的急性腦梗死患者102例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)第四次全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定標(biāo)準(zhǔn)[3]；(2)均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重肝、腎功能不全者；(2)代謝性疾病者；(3)精神意識(shí)障礙或依從性差者；(4)藥物過(guò)敏及感染性疾病者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。采用抽簽法將患者分為A、B、C組，每組34例。A組患者中，男性18例，女性16例；年齡49～67歲，平均(59.3±7.5)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)21～25 kg/m2，平均(23.2±0.8)kg/m2。B組患者中，男性19例，女性15例；年齡48～69歲，平均(58.8±8.0)歲；BMI 21～26 kg/m2，平均(22.9±1.2)kg/m2。C組患者中，男性、女性各17例；年齡50～68歲，平均(59.1±7.9)歲；BMI 20～26 kg/m2，平均(22.7±1.0) kg/m2。3組患者基線資料的均衡性較高，具有可比性。

1.2 方法

3組患者入院后均常規(guī)給予阿司匹林抗血小板聚集、奧拉西坦?fàn)I養(yǎng)神經(jīng)治療。在此基礎(chǔ)上，A組患者口服阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20120050)10 mg，1日1次，睡前服用；B組患者口服阿托伐他汀鈣片(同上)20 mg，1日1次，睡前服用；C組患者口服阿托伐他汀鈣片(同上)40 mg，1日1次，睡前服用。3組患者均連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

(1)采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定治療前后基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、白細(xì)胞介素17(IL-17)等炎性因子水平，采用免疫散射比濁法測(cè)定超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)含量，試劑盒均由上海百蕊生物科技有限公司提供。(2)采用Philips HD 6彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)定頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(intima-media thickness，IMT)，計(jì)算頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積。(3)記錄胃腸道反應(yīng)和失眠等不良反應(yīng)發(fā)生情況，清晨7：00采集空腹肘靜脈血，檢測(cè)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)及血肌酐(Cr)水平，以此評(píng)價(jià)肝、腎功能。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 3組患者炎性因子水平比較

治療后，3組患者的hs-CRP、MMP-9、IL-6及IL-17水平均顯著低于治療前，且C組患者顯著低于A、B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 3 組患者炎性因子水平比較(x±s)

Tab 1 Comparison of inflammatory cytokines among three groups(x±s)

組別hs?CRP/(mg/L)MMP?9/(ng/μl)IL?6/(pg/ml)IL?17/(pg/ml)治療前治療后治療前治療前治療前治療后治療前治療后A組(n=34)6 82±1 435 01±0 85?672 38±67 82578 63±45 33?176 82±24 35137 32±18 36?137 28±36 6576 32±12 34?B組(n=34)6 78±1 374 23±0 67?#668 91±70 39416 97±33 75?#180 21±25 06107 51±12 27?#138 02±38 1157 85±8 26?#C組(n=34)6 80±1 423 01±0 51?#◇671 84±68 22338 01±18 81?#◇178 68±19 3892 37±10 43?#◇136 98±37 7240 26±7 63?#◇F2 6818 2713 25116 3922 16913 3623 62117 361P0 2070 0230 1240 0000 2310 0000 0810 000

注：與治療前比較，*P<0.05；與A組比較，#P<0.05；與B組比較，◇P<0.05

Note：vs. before treatments，*P<0.05；vs. the A group，#P<0.05；vs. the B group，◇P<0.05

2.2 3組患者IMT和頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積比較

治療后，C組患者IMT和頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積顯著低于治療前，且顯著低于A、B組治療后，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

3 討論

急性腦梗死是一種局限性或全面性腦功能缺損綜合征，

表2 3組患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積和IMT 比較(x±s)

Tab2 Comparison of plaque area of carotid atherosclerosis and IMT among three groups(x±s)

組別IMT/mm斑塊面積/mm2治療前治療后治療前治療后A組(n=34)1 58±0 611 53±0 5417 06±8 9215 63±5 62?B組(n=34)1 57±0 581 34±0 38?#16 84±8 2614 38±4 50?#C組(n=34)1 61±0 571 13±0 15?#◇17 31±7 9510 39±3 81?#◇F1 2646 3921 9627 228P0 3510 0420 3370 035

注：與治療前比較，*P<0.05；與A組比較，#P<0.05；與B組比較，◇P<0.05

Note：vs. before treatments，*P<0.05；vs. the A group，#P<0.05；vs. the B group，◇P<0.05

表3 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

Tab 3 Comparison of incidence of adverse drug reactions[cases(%)]

組別肝功能異常腎功能異常消化道反應(yīng)失眠合計(jì)A組(n=34)2(5 88)1(2 94)4(11 76)2(5 88)9(26 47)B組(n=34)3(8 82)2(5 88)6(17 65)1(2 94)12(35 29)C組(n=34)3(8 82)2(5 88)5(14 71)3(8 82)13(38 24)

其病理機(jī)制較為復(fù)雜，既往研究認(rèn)為缺血早期細(xì)胞急性壞死和遲發(fā)型神經(jīng)元損傷凋亡是急性腦梗死的2個(gè)重要病理階段[4]，炎性因子作為機(jī)體重要的免疫遞質(zhì)參與再灌注損傷和炎癥反應(yīng)，在急性腦梗死病理進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。IL-6由血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞及成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，促進(jìn)B細(xì)胞分化增殖。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，IL-6等炎性因子可激活局部血管內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞[5]，誘導(dǎo)細(xì)胞表面黏附因子上調(diào)，造成微血管阻塞，加快腦組織損傷進(jìn)程。IL-17作為炎癥反應(yīng)的微調(diào)因子，能刺激成纖維細(xì)胞釋放IL-6，加重神經(jīng)元損傷?；|(zhì)金屬蛋白酶是降解細(xì)胞外基質(zhì)的主要蛋白水解酶[6-7]，能促使纖維帽變薄，誘發(fā)斑塊破裂或產(chǎn)生裂隙。

阿托伐他汀屬于3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA)，通過(guò)抑制單核細(xì)胞過(guò)氧化物酶的表達(dá)和激活過(guò)氧化物增殖活化劑受體γ的基因表達(dá)[8]，達(dá)到降低IL-6、IL-17等炎性因子分泌的作用。朱風(fēng)俊等[9]認(rèn)為，阿托伐他汀改變巨噬細(xì)胞大小，抑制細(xì)胞黏附因子-1的mRNA表達(dá)，使其降低IL-6、hs-CRP等炎性因子分泌，以抑制炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，治療后，3組患者的hs-CRP、MMP-9、IL-6及IL-17水平均顯著低于治療前，且C組患者顯著低于A、B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示阿托伐他汀具有良好的抗炎效果，且其抗炎療效呈劑量依賴性。胡方方等[10]認(rèn)為大劑量阿托伐他汀能減少脂質(zhì)沉積和炎性因子釋放，抑制氧化性低密度脂蛋白膽固醇對(duì)腦組織的損傷。張全新[11]探討了常規(guī)劑量組與大劑量阿托伐他汀對(duì)急性腦梗死患者神經(jīng)功能的改善作用，結(jié)果顯示，大劑量組患者腦卒中評(píng)分改善率顯著優(yōu)于常規(guī)劑量組，與本研究結(jié)果相近。

頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是急性腦梗死獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[12]，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊可通過(guò)多種途徑誘發(fā)急性腦梗死，隨著斑塊直徑和面積增大，血管管徑逐漸變窄，直接導(dǎo)致其支配區(qū)域腦組織缺血性壞死。而血管狹窄所致的遠(yuǎn)端灌注壓下降是邊緣帶腦梗死和低灌注性腦梗死的重要誘因[13]。另外，不穩(wěn)定的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊受血流沖擊破裂后易栓塞遠(yuǎn)端血管，激活血小板，形成血栓。阿托伐他汀通過(guò)阻斷HMG-CoA向甲羥戊酸轉(zhuǎn)化，抑制膽固醇合成，達(dá)到良好的降脂作用，延緩斑塊進(jìn)展。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)阿托伐他汀能降低環(huán)氧化酶-2，改變動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中膽固醇結(jié)晶形狀和結(jié)構(gòu)[14]，溶解膽固醇結(jié)晶，減少斑塊破裂發(fā)生率，縮小斑塊脂核，對(duì)穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，治療后，C組患者IMT和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示大劑量阿托伐他汀逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展的作用顯著。楊華清[15]認(rèn)為，大劑量阿托伐他汀能更有效阻斷可溶性CD40配體信號(hào)傳導(dǎo)通路，降低基質(zhì)金屬蛋白酶活性，抑制炎性因子表達(dá)，達(dá)到更佳的治療效果。此外，本研究結(jié)果顯示，3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且未發(fā)生呼吸神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重不良反應(yīng)，與以往文獻(xiàn)結(jié)果相近[16]，提示大劑量組阿托伐他汀治療急性腦梗死的安全性高。

綜上所述，大劑量阿托伐他汀治療急性腦梗死，可顯著降低炎性因子表達(dá)，穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

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Effects of Different Doses of Atorvastatin on Anti-inflammatory Effects and Atherosclerotic Plaque Stability of Acute Cerebral Infarction

SHEN Youjin, WANG Dan, WAN Tingyu

(Dept.of Neurology, Jiangmen People’s Hospital, Guangdong Jiangmen 529000, China)

OBJECTIVE：To probe into the effects of different doses of atorvastatin on anti-inflammatory effects and atherosclerotic plaque stability of acute cerebral infarction. METHODS: 102 patients with acute cerebral infarction admitted into Jiangmen People’s Hospital from Jun. 2013 to Jun. 2015 were selected to be divided into group A, group B and group C via the lot drawing method, with 34 cases in each. Group A were given 10 mg atorvastatin, group B were treated with 20 mg atorvastatin and group C received 40 mg atorvastatin, qd. Changes of hs-CRP, MMP-9, IL-6, IL-17 were compared among three groups before and after treatment, changes of IMT and carotid atherosclerotic plaque area, incidence of adverse drug reactions of three groups were observed. RESULTS: After treatment, hs-CRP, MMP-9, IL-6, IL-17 levels of group C were significantly lower than those of group A and group B, with statistically significant difference(P<0.05). After treatment, IMT and carotid atherosclerotic plaque area of group C were significantly lower than those of before treatment, also were significantly lower than those of group A and group B after treatment， with statistically significant difference(P<0.05). There was no statistically significant difference among three groups in the incidence of adverse drug reactions(P>0.05). CONCLUSIONS: High doses of atorvastatin in treatment of acute cerebral infarction can effectively reduce the expression of inflammatory cytokines and stable the effects of atherosclerotic plaque without any severe adverse drug reactions.

Atorvastatin; Acute cerebral infarction; Anti-inflammatory; Atherosclerotic plaque； Stability

R972

A

1672-2124(2016)11-1489-03

2016-08-25)

*主治醫(yī)師，碩士研究生。研究方向：神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷與治療。E-mail：shen_youjin@qq.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2016.11.016