氟喹諾酮類(lèi)藥物的不良反應(yīng)及合理應(yīng)用

郭　嵐　馬麗梅（內(nèi)蒙古阿拉善盟中心醫(yī)院藥劑科　阿拉善　750306）

喹諾酮類(lèi)藥物，又稱(chēng)吡啶酮酸類(lèi)，屬于化學(xué)合成類(lèi)抗菌藥

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氟喹諾酮類(lèi)藥物的不良反應(yīng)及合理應(yīng)用

郭嵐馬麗梅*（內(nèi)蒙古阿拉善盟中心醫(yī)院藥劑科阿拉善750306）

關(guān)鍵詞：氟喹諾酮類(lèi)藥物不良反應(yīng)合理應(yīng)用

氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物臨床應(yīng)用廣泛，具有高效、廣譜、安全等特點(diǎn)。隨著臨床的廣泛應(yīng)用，該類(lèi)藥物的不良反應(yīng)日益凸顯，為了患者的生命、健康，現(xiàn)將氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物的不良反應(yīng)綜述如下，加強(qiáng)臨床醫(yī)護(hù)人員對(duì)此類(lèi)藥物不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)，提高安全合理用藥水平。

1　氟喹諾酮類(lèi)藥物的發(fā)展

喹諾酮類(lèi)藥物，又稱(chēng)吡啶酮酸類(lèi)，屬于化學(xué)合成類(lèi)抗菌藥

物。第一代喹諾酮類(lèi)藥物研發(fā)于20世紀(jì)60年代，代表藥物有吡咯酸、萘啶酸，只對(duì)少數(shù)G-桿菌有效，僅用于敏感菌所致的尿路感染。第二代喹諾酮類(lèi)藥物研發(fā)于20世紀(jì)70年代，代表藥物有吡哌酸、西諾沙星。第三代喹諾酮類(lèi)藥物因在其結(jié)構(gòu)中引入氟原子稱(chēng)之為氟喹諾酮，代表藥物諾氟沙星研發(fā)于1979年，之后三代氟喹諾酮類(lèi)藥物上市品種增加，根據(jù)藥物中含氟基團(tuán)的數(shù)量分為單氟化物（左氧氟沙星等）、雙氟化物（洛美沙星等）和三氟化物（氟羅沙星等）。20世紀(jì)90年代第四代氟喹諾酮類(lèi)藥物研發(fā)成功，代表藥物是莫西沙星，因其較好的脂溶性和較廣的抗菌譜，目前已廣泛應(yīng)用于臨床。

氟喹諾酮類(lèi)藥物作用于使細(xì)菌的雙股DNA形成超螺旋的DNA回旋酶（DNA gyrase），造成染色體損害，從而抑制細(xì)菌DNA的合成復(fù)制導(dǎo)致菌體死亡。臨床適應(yīng)癥有腸桿菌科細(xì)菌等所致的尿路感染；細(xì)菌性前列腺炎、淋菌性和非淋菌性尿道炎以及宮頸炎；支原體、衣原體、肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬、假單胞菌屬等所致的下呼吸道感染；肺炎鏈球菌和溶血性鏈球菌所致的急性扁桃體炎、中耳炎等；傷寒沙門(mén)菌、志賀菌屬感染；與其他藥物聯(lián)用，作為治療耐藥結(jié)核分枝桿菌和其他分枝桿菌感染的二線用藥。

2　氟喹諾酮類(lèi)藥物的不良反應(yīng)

2.1神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)：氟喹諾酮類(lèi)藥物所致神經(jīng)毒性反應(yīng)的常見(jiàn)癥狀有頭痛、頭暈、失眠、眩暈等。嚴(yán)重可引起感覺(jué)異常（嗅覺(jué)喪失、味覺(jué)障礙等）、癲癇樣發(fā)作、痙攣、驚厥甚至死亡。癲癇樣發(fā)作多見(jiàn)于高風(fēng)險(xiǎn)病例，如有癲癇病史和合用非甾體抗炎藥的病例。彭芳[1]等報(bào)道，72歲老年男性診斷為肺部感染，使用左氧氟沙星0.5g靜滴，1次/d治療5d后發(fā)生癲癇發(fā)作持續(xù)狀態(tài)。王繼美[2]報(bào)道老年女性使用洛美沙星致抽搐1例。因此老年患者使用氟喹諾酮類(lèi)藥物時(shí)，都要注意誘發(fā)癲癇的可能，用藥期間應(yīng)嚴(yán)密觀察。另外，極少數(shù)病例尤其是老年人使用氟喹諾酮類(lèi)藥物后出現(xiàn)頭痛頭暈所致步態(tài)異常、協(xié)調(diào)失衡，可致跌倒損傷。

2.2心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)：這類(lèi)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為血壓變化、心律失常等，嚴(yán)重者可致心肌梗死[3]、心跳停止[4]，因此，在老年心臟病患者和高血壓患者中需慎重使用此類(lèi)藥物。氟喹諾酮類(lèi)藥物引起低鉀血癥患者Q-T間期延長(zhǎng)的不良反應(yīng)較為常見(jiàn)[5]，繼而引發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)室性心動(dòng)過(guò)速（torsade de pointes，TdP），其機(jī)制與藥物阻滯心肌細(xì)胞鉀離子通道有關(guān)。在某些危險(xiǎn)因素下可能更容易使QT間期延長(zhǎng)，誘發(fā)TdP，例如：①女性。女性患者傾向于更長(zhǎng)的QT間期，可能對(duì)延長(zhǎng)QT間期的氟喹諾酮類(lèi)藥物更敏感；②老年患者；③基礎(chǔ)疾病。如低鉀血癥、心動(dòng)過(guò)緩、急性心肌缺血等；④肝功能損害。肝功能損害影響藥物代謝與排泄，使血藥濃度升高；⑤藥物。氟喹諾酮類(lèi)藥物本身可延長(zhǎng)QT間期，當(dāng)合用其他可致QT間期延長(zhǎng)的藥物（如胺碘酮、奎尼丁、索他洛爾、普魯卡因胺、西沙比利、抗精神病藥、丙咪嗪、紅霉素和克拉霉素等），可能產(chǎn)生協(xié)同作用，誘發(fā)TdP的風(fēng)險(xiǎn)增加。

2.3胃腸系統(tǒng)不良反應(yīng)：正如大部分抗菌藥物一樣，胃腸道反應(yīng)是氟喹諾酮類(lèi)藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。較輕的主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹部不適等，一般可耐受或停藥后癥狀消失。氟喹諾酮類(lèi)藥物可以減少腸道革蘭陰性需氧菌，但對(duì)厭氧菌影響較少，極少伴發(fā)艱難梭菌相關(guān)的假膜性結(jié)腸炎，目前國(guó)內(nèi)尚未有文獻(xiàn)報(bào)道。

2.4肝膽系統(tǒng)不良反應(yīng)：氟喹諾酮類(lèi)藥物的肝毒性發(fā)生率不高，較輕的可表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高和黃疸，比較嚴(yán)重的如曲伐沙星[6]，因?yàn)槠錆撛诘目赡苤旅母味拘裕拗屏伺R床應(yīng)用而撤市。加替沙星[7]致暴發(fā)性肝功能衰竭國(guó)外亦有報(bào)道。目前臨床應(yīng)用較廣泛的莫西沙星[8]，因其可能的暴發(fā)性肝炎導(dǎo)致的危及生命的肝臟衰竭，現(xiàn)禁用于肝功能?chē)?yán)重?fù)p傷的患者和轉(zhuǎn)氨酶升高大于五倍正常值以上的患者。

2.5泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)：不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為尿素氮和血清肌酐升高，多發(fā)生于經(jīng)腎臟代謝的氟喹諾酮類(lèi)藥物如（左氧氟沙星、環(huán)丙沙星等）。大量服用此類(lèi)藥物時(shí)可能出現(xiàn)血尿、結(jié)晶尿、急性腎小管壞死[9]，嚴(yán)重者可出現(xiàn)急性腎功能衰竭和間質(zhì)性腎炎[10]。因此在使用氟喹諾酮類(lèi)藥物時(shí)，應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整用藥方案，密切監(jiān)測(cè)尿常規(guī)和腎功能，尤其在高齡、腎功能損害以及合用腎毒性藥物的患者中，更需警惕腎損害的發(fā)生。

2.6內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)：氟喹諾酮類(lèi)藥物是引起糖代謝紊亂的常見(jiàn)藥物[11]。部分氟喹諾酮類(lèi)藥物造成血糖水平的單向改變，加替沙星則會(huì)造成雙向改變，即高血糖和低血糖的風(fēng)險(xiǎn)并存，該藥在2007年因此撤市。左氧氟沙星引起血糖異常的報(bào)道最多，可能與其臨床應(yīng)用廣泛相關(guān)。ChouHW[12]等研究顯示，口服左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、莫西沙星的門(mén)診糖尿病患者發(fā)生嚴(yán)重糖代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn)高于頭孢菌素類(lèi)和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)，莫西沙星組的高血糖和低血糖絕對(duì)危險(xiǎn)度分別為6.9‰和10.0‰。

2.7肌肉骨骼系統(tǒng)：氟喹諾酮類(lèi)藥物可引起肌腱破裂、肌腱炎以及肌腱病變引起的漸進(jìn)性肌肉緊張痙攣和步態(tài)障礙等疾病。目前國(guó)內(nèi)報(bào)道病例較少，李斯達(dá)[13]報(bào)道一例84歲老年女性因肺部感染使用鹽酸洛美沙星葡萄糖注射液靜滴250mL：0.4g/次，1次/d，4d后出現(xiàn)右跟腱下部疼痛腫脹晚上加劇，因懷疑其由氟喹諾酮類(lèi)藥物引起跟腱炎給予雙氯芬酸二乙胺乳膠外涂，后請(qǐng)骨科會(huì)診確診為右跟腱損傷，繼續(xù)予以雙氯芬酸二乙胺乳膠治療5d后，腫脹疼痛消失。國(guó)外關(guān)于氟喹諾酮類(lèi)藥物致肌腱炎報(bào)道病例較多[14]，法國(guó)、澳大利亞、美國(guó)等已有上千例報(bào)道，Ganske CM[15]報(bào)道較少見(jiàn)的左氧氟沙星致臀部肌腱病近期也有報(bào)道1例，58歲男性因中耳炎使用左氧氟沙星（750mg/d）5d后引發(fā)臀部肌腱病。因此，在某些高危因素存在時(shí)（高齡、使用糖皮質(zhì)激素和他汀類(lèi)藥物等），使用氟喹諾酮類(lèi)藥物時(shí)需注意肌腱不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.8免疫系統(tǒng)及皮膚反應(yīng)：氟喹諾酮類(lèi)藥物導(dǎo)致的過(guò)敏反應(yīng)較常見(jiàn)[16]，以皮疹和皮膚瘙癢居多，嚴(yán)重者可發(fā)生Stevens-Johnson綜合征或中毒性表皮壞死松解癥（Toxic Epidermal Necrolysis，TEN），可危及生命。氟喹諾酮類(lèi)藥物中的左氧氟沙星和莫西沙星可引起過(guò)敏樣反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重低血壓、氣喘、發(fā)癢、呼吸及心跳加快，嚴(yán)重者發(fā)生休克[17～18]可危及生命。這些信息為過(guò)敏體質(zhì)的患者氟喹諾酮類(lèi)藥物的合理使用提出了警示。氟喹諾酮類(lèi)藥物另一個(gè)值得關(guān)注的皮膚反應(yīng)是光毒性，其機(jī)制與8位氟原子結(jié)構(gòu)相關(guān)。引起光毒性的常見(jiàn)氟喹諾酮類(lèi)藥物有克林沙星、氟羅沙星、司帕沙星及洛美沙星等，其體內(nèi)光毒性大小依次為洛美沙星＞司帕沙星＞環(huán)丙沙星＞莫西沙星[19]。目前已有多例文獻(xiàn)報(bào)道以上藥物的光毒性不良反應(yīng)[16，20]。這些信息提示在使用光毒性氟喹諾酮類(lèi)藥物時(shí)盡量避光。

3　氟喹諾酮類(lèi)藥物的臨床合理應(yīng)用

氟喹諾酮類(lèi)藥物臨床應(yīng)用廣泛，掌握一些合理用藥的原則可以盡可能規(guī)避一些不良反應(yīng)。這些原則包括：①不宜大劑量、長(zhǎng)療程使用；②高齡患者使用時(shí)注意監(jiān)測(cè)肝腎功能，及時(shí)調(diào)整給藥方案，避免藥物蓄積中毒；③光毒性反應(yīng)可對(duì)患者做用藥教育，在用藥期間盡量避免日光下作業(yè)；④注意聯(lián)合用藥，聯(lián)合用藥可增加肌腱炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等毒副反應(yīng)，如與氨茶堿合用增加中樞興奮、與糖皮質(zhì)激素或他汀類(lèi)藥物合用增加肌腱相關(guān)疾病、與西沙必利或胺碘酮等合用延長(zhǎng)QT間期等。

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*通訊作者

中圖分類(lèi)號(hào)：R969.3

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

文章編號(hào)：1672-8351（2016）01-0138-02