1例左氧氟沙星致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)病例分析

李春紅（廣東省深圳市福田區(qū)中醫(yī)院藥劑科　深圳　518034）

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1例左氧氟沙星致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)病例分析

李春紅（廣東省深圳市福田區(qū)中醫(yī)院藥劑科深圳518034）

摘要：1例47歲男性患者，確診為“慢性支氣管炎并感染，肺氣腫”，聯(lián)合使用左氧氟沙星注射液加強(qiáng)抗感染后出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，停用左氧氟沙星注射液后，患者恢復(fù)正常，無(wú)明顯不適?，F(xiàn)對(duì)左氧氟沙星注射液與本例患者不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行分析討論，為臨床合理用藥提供參考。

關(guān)鍵詞：左氧氟沙星中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)氨茶堿

左氧氟沙星注射液系氟喹諾酮類抗菌藥，生物利用度高，組織滲透性好，能迅速分布到各組織，抗菌譜廣，殺菌力強(qiáng)，對(duì)革蘭陰性菌和革蘭陽(yáng)性菌均有抗菌作用，尤其對(duì)革蘭陰性桿菌具有強(qiáng)大抗菌作用。在治療銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌等感染以及社區(qū)獲得性肺炎等指南與共識(shí)中均推薦左氧氟沙星。然而在廣泛應(yīng)用的同時(shí)，左氧氟沙星的安全性日益受到關(guān)注，現(xiàn)將一例左氧氟沙星致中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）異常病例進(jìn)行分析匯報(bào)，為臨床安全、有效、合理用藥提供參考。

1　病情介紹

患者，男性，47歲，因“反復(fù)咳嗽、咳痰、氣促20余年，再發(fā)1d”入院。入院診斷：慢性支氣管炎并感染，肺氣腫。予抗感染、解痙平喘、能量支持、化痰等治療，患者癥狀改善，病情好轉(zhuǎn)，辦理出院。

2　主要治療方案

低流量吸氧（2L·min-1）。

d1～d14：頭孢哌酮他唑巴坦（2.0g靜脈滴注bid）抗感染；d1～d7：氨茶堿（0.25g靜脈滴注qd）解痙平喘；癥狀改善不明顯，d6～d7：聯(lián)合乳酸左氧氟沙星注射液（0.3g靜脈滴注bid，湖南康源制藥，批號(hào)：1312100）加強(qiáng)抗感染；因懷疑左氧氟沙星與氨茶堿引起的不良反應(yīng)，停用氨茶堿，d8～d13：夫西地酸鈉注射液（0.25g靜脈滴注q8h）；其他予改善氣道、祛痰（氨溴索30mg靜脈推注bid）、補(bǔ)液（維生素C 2g靜脈滴注qd、維生素B60.2g靜脈滴注qd、10%氯化鉀注射液10mL靜脈滴注qd）、退熱（賴氨匹林1g靜脈推注臨囑）等對(duì)癥支持治療。

3　主要不良反應(yīng)

d8：患者在聯(lián)合應(yīng)用左氧氟沙星注射液d2凌晨出現(xiàn)情緒激動(dòng)、亢奮狀態(tài)，急查電解質(zhì)四項(xiàng)：正常。急查血?dú)夥治觯雅懦涡阅X病。急查氨茶堿血藥濃度?；颊叱科鹎榫w仍激動(dòng)，訴咳嗽，咳黃黏痰，量多，易咳出，氣促減輕，活動(dòng)后加重，無(wú)夜間陣發(fā)性呼吸困難。查體：體溫：37.6℃，咽充血，雙側(cè)扁桃體無(wú)腫大。桶狀胸，肋間隙稍寬，雙肺呼吸音增粗，左下肺可聞及少許濕性啰音。心界大小正常，心率100次/min，心律齊，A2＞P2，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音。雙下肢無(wú)水腫。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)14.35× 109·L-1，中性粒細(xì)胞比值88.30%，淋巴細(xì)胞比值5.70%，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.69×1012·L-1，血紅蛋白濃度103g·L-1，紅細(xì)胞比容31.20%，血小板計(jì)數(shù)301×109·L-1。腎功四項(xiàng)：尿素氮2.28mmol· L-1，血葡萄糖5.26mmol·L-1。CRP192.90mg·L-1。

d9：患者無(wú)神志異常，無(wú)精神亢奮，咳嗽減輕，咳黃黏痰，量少，活動(dòng)后氣促，心臟彩超：三尖瓣微量返流。安靜狀態(tài)下左室整體收縮功能正常。EF60%。氨茶堿血藥濃度回報(bào)：0.54μg/mL。

4　分析與討論

4.1中樞神經(jīng)不良反應(yīng)相關(guān)因素分析

4.1.1氨茶堿：氨茶堿為茶堿與乙二胺的復(fù)鹽，在體內(nèi)代謝為茶堿，發(fā)揮松弛支氣管平滑肌的作用。氨茶堿的中樞神經(jīng)興奮作用可使少數(shù)患者出現(xiàn)煩躁不安、失眠、震顫、譫妄、驚厥甚至昏迷等不良反應(yīng)，尤其是短期高濃度應(yīng)用時(shí)。本例患者已連續(xù)5d靜脈滴注常用劑量的氨茶堿，易怒、暴力傾向的發(fā)生是在聯(lián)用左氧氟沙星注射液的d2。有報(bào)道，氟喹諾酮可抑制肝細(xì)胞色素（CYP-450）酶系統(tǒng)，從而顯著降低茶堿的肝清除率，消除半衰期延長(zhǎng)，血藥濃度增加，以致出現(xiàn)茶堿類的中毒癥狀[1]。但患者發(fā)作即時(shí)抽血急查氨茶堿血藥濃度，結(jié)果回報(bào)為0.54ug/mL↓（10.00-20.00μg/mL），較正常值偏低，考慮氨茶堿導(dǎo)致患者神經(jīng)異常反應(yīng)可能性不大。

4.1.2左氧氟沙星注射液導(dǎo)致的精神異常：左氧氟沙星注射液系氟喹諾酮類抗菌藥，生物利用度高，組織滲透性好，能迅速分布到各組織，抗菌譜廣，殺菌力強(qiáng)，對(duì)革蘭陰性菌和革蘭陽(yáng)性菌均有抗菌作用，尤其對(duì)革蘭陰性桿菌具有強(qiáng)大抗菌作用。隨著氟喹諾酮類藥物廣泛用于臨床，其不良反應(yīng)尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常報(bào)道日漸增多。有資料表明，氟喹諾酮類藥物對(duì)CNS的作用機(jī)制可能為其分子結(jié)構(gòu)上有疏水性氟原子，具有一定的脂溶性，易透過(guò)血腦屏障，抑制腦內(nèi)抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）與受體結(jié)合，使中樞神經(jīng)的興奮性增加，產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，其抑制作用呈劑量依賴關(guān)系[2]。

患者靜滴左氧氟沙星d2凌晨出現(xiàn)情緒激動(dòng)、亢奮狀態(tài)，停用左氧氟沙星后，未予特殊處理，患者精神恢復(fù)正常，考慮本次精神異常與左氧氟沙星注射液相關(guān)性大。

4.1.3賴氨匹林與左氧氟沙星合用：患者因?yàn)楦邿?，于入院后d5 和d15予注射用賴氨匹林1g靜脈推注。賴氨匹林為阿司匹林與賴氨酸的復(fù)鹽。有報(bào)道稱，阿司匹林與左氧氟沙星合用致神經(jīng)系統(tǒng)毒性，原因是阿司匹林與左氧氟沙星合用后，可加劇左氧氟沙星的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)，可表現(xiàn)為抽搐，建議不聯(lián)用或減量聯(lián)用[3]。d15再用賴氨匹林，患者未再發(fā)作，故不考慮賴氨匹林所致精神異常。

4.1.4其他藥物：患者同時(shí)使用的藥物有頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉、氨溴索、維生素C、維生素B6、10%氯化鉀注射液，以上藥物引起中樞神經(jīng)異常的報(bào)道較少，且在停用左氧氟沙星和氨茶堿后這些藥物繼續(xù)應(yīng)用，患者未再有精神異常表現(xiàn)，因此相關(guān)性不大。4.2討論與總結(jié)：依據(jù)我國(guó)藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)價(jià)的5條原則[4]，①開(kāi)始用藥時(shí)間和可疑ADR出現(xiàn)的時(shí)間有無(wú)合理的先后關(guān)系，要有用藥在前、ADR在后的關(guān)系，而且要看間隔長(zhǎng)短是否合理：本例患者使用左氧氟沙星當(dāng)日凌晨即出現(xiàn)精神亢奮，時(shí)間先后與間隔均符合評(píng)價(jià)原則；②可疑的ADR是否符合該藥品的已知ADR類型：文獻(xiàn)以及藥品說(shuō)明書(shū)均報(bào)道左氧氟沙星致失眠、頭暈、頭痛等中樞神經(jīng)不良反應(yīng)，嚴(yán)重者可有抽搐、幻覺(jué)、神志改變等[5]；③懷疑的ADR是否可以用患者的病理狀況、合并用藥加以解釋：患者既往無(wú)精神病史，本次入院所患疾病“慢性支氣管炎并感染，肺氣腫”，急查血?dú)夥治?，已排除肺性腦病，合并藥物繼續(xù)使用，患者未再出現(xiàn)精神異常；④停藥或降低劑量后，可疑ADR是否減輕或消失：停用左氧氟沙星后，未予特殊處理，患者精神自行恢復(fù)正常；⑤再次接觸可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)：患者未再用左氧氟沙星，繼續(xù)住院治療期間未再出現(xiàn)精神異常。

氨茶堿毒性是藥理作用增強(qiáng)的反應(yīng)，與血藥濃度有關(guān)，但本例患者急查茶堿濃度，較正常范圍偏低很多，不考慮氨茶堿所致精神異常。繼續(xù)治療期間再次使用賴氨匹林，患者未再出現(xiàn)精神異常，可排除。故綜合分析，本例患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，考慮很可能由左氧氟沙星引起。

臨床應(yīng)用左氧氟沙星時(shí)為減少不良反應(yīng)，須多方面考慮：年齡（60歲以上人群不良反應(yīng)發(fā)生率是60歲以下人群的2.3倍）、既往病史（既往有神經(jīng)系統(tǒng)疾病等服用此藥發(fā)生率顯著升高）、腎功能不全者（其半衰期延長(zhǎng)導(dǎo)致藥物蓄積）、非甾體抗炎藥（增加此藥不良反應(yīng)發(fā)生率）、體內(nèi)金屬陽(yáng)離子濃度變化以及其他（與藥物劑量、療程、合并用藥正相關(guān)）[6]。

參考文獻(xiàn)

[1]趙振文.左氧氟沙星所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)及其防治[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2004，31（6）：819-820.

[2]王利霞.左氧氟沙星注射液致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)1例分析[J].中國(guó)藥事，2014，28（3）：320-322.

[3]劉世萍.左氧氟沙星與阿司匹林合用致神經(jīng)毒性一例[J].中國(guó)藥物與臨床，2010，10（7）：758.

[4]孫定人.藥物不良反應(yīng)[M].第2版，北京：人民衛(wèi)生出版社，1998.

[5]“專家共識(shí)”編寫(xiě)組.喹諾酮類抗菌藥在感染病治療中的適應(yīng)證及其合理應(yīng)用專家共識(shí)[J].中國(guó)感染與化療雜志，2009，3（9）：81-88.

[6]俞忻璐，方宇瑾，唐志華.46例左氧氟沙星致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].中國(guó)藥房，2007，18（5）：372-373.

[7]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典·臨床用藥須知[S].北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：752.

Analysis of One Adverse Reaction in Central Nervous System induced by Levofloxacin Injection

Li Chunhong（Departmentof Pharmacy，TCM Hospital of Futian District，Shenzhen，Guangdong，518034）

Abstract：One 47-year-old male patient diagnosed as“chronic bronchitiswith acute infection，emphysema”was found to have adverse reaction in central nervous system after the combination of Levofloxacin injection.The ADR disappeared after Levofloxacin was stopped. To analyse and discuss the relevance of ADR in central nervous system and Levofloxacin injection，so as to provide reference for clinical rational drug use.

Key words:Levofloxacin Central nervous system Adverse reaction Aminophylline

中圖分類號(hào)：R971

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

文章編號(hào)：1672-8351（2016）01-0130-02