腫瘤的進(jìn)化與異質(zhì)性及其在轉(zhuǎn)移中的意義

魏金旺　盛媛媛(綜述)　欽倫秀△(審校)

(1復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院　上?！?00032; 2復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院普外科　上海　200040; 3復(fù)旦大學(xué)腫瘤轉(zhuǎn)移研究所　上?！?00040)

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腫瘤的進(jìn)化與異質(zhì)性及其在轉(zhuǎn)移中的意義

魏金旺1,2,3盛媛媛1,2,3(綜述)欽倫秀1,2,3△(審校)

(1復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院上海200032;2復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院普外科上海200040;3復(fù)旦大學(xué)腫瘤轉(zhuǎn)移研究所上海200040)

【摘要】腫瘤轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最主要的生物學(xué)特性之一,也是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。腫瘤的轉(zhuǎn)移潛能是腫瘤異質(zhì)性的表現(xiàn)之一,而異質(zhì)性則起源于腫瘤細(xì)胞本身及宿主微環(huán)境在進(jìn)化上的差異。這些進(jìn)化上的差異除了傳統(tǒng)理論所認(rèn)為的基因突變之外,還包括表觀基因組學(xué)調(diào)控、蛋白質(zhì)修飾等非基因水平方面的改變。本文將結(jié)合“種子與土壤”理論,從腫瘤進(jìn)化與異質(zhì)性的角度,綜述腫瘤細(xì)胞自身和癌周環(huán)境對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的影響,以期推動(dòng)腫瘤轉(zhuǎn)移的研究及拓展診療思路。

【關(guān)鍵詞】腫瘤轉(zhuǎn)移;進(jìn)化;異質(zhì)性

惡性腫瘤是威脅人類健康最嚴(yán)重的疾病之一[1],而具有局部浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的能力是惡性腫瘤最主要的生物學(xué)特性之一,也是導(dǎo)致患者死亡的主要原因[2]。

腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移過程是腫瘤細(xì)胞與宿主微環(huán)境之間相互作用的動(dòng)態(tài)連續(xù)過程,這個(gè)過程是復(fù)雜的、多步驟的,對(duì)其機(jī)制的研究也經(jīng)歷了漫長的過程[3]。Paget提出的“種子與土壤”經(jīng)典轉(zhuǎn)移理論已經(jīng)在基礎(chǔ)和臨床研究中得到充分驗(yàn)證[4-5]?；谶@一理論,本文將從“種子”和“土壤”兩個(gè)方面,重點(diǎn)介紹進(jìn)化和異質(zhì)性與腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系,對(duì)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)機(jī)制進(jìn)行綜述,以期推動(dòng)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的研究及拓展診療思路。

腫瘤進(jìn)化和異質(zhì)性的起源:兩種假說

在從正常細(xì)胞發(fā)展到腫瘤細(xì)胞的過程中,進(jìn)化和異質(zhì)性是一直互相伴隨的。在正常細(xì)胞中就存在異質(zhì)性,表現(xiàn)為各個(gè)體之間遺傳背景的差異,以及同一個(gè)體不同器官之間的分化狀態(tài)差異[6-7]。在發(fā)生一系列的致瘤事件之后,所形成的腫瘤之間具有腫瘤間異質(zhì)性。隨著腫瘤的進(jìn)展,進(jìn)一步形成了腫瘤內(nèi)異質(zhì)性,即同一腫瘤內(nèi)存在基因與表型不同的亞克隆,原發(fā)瘤與轉(zhuǎn)移灶之間、轉(zhuǎn)移灶與轉(zhuǎn)移灶之間也可能存在差異[8]。除了上述的空間異質(zhì)性之外,腫瘤在發(fā)生之初與進(jìn)展之后也存在時(shí)間異質(zhì)性[6]。由此可知,侵襲能力的出現(xiàn)是腫瘤進(jìn)化過程中產(chǎn)生的異質(zhì)性之一。關(guān)于腫瘤異質(zhì)性的來源,目前存在兩種假說模型,即克隆進(jìn)化模型和腫瘤干細(xì)胞模型[8-9]。

克隆進(jìn)化模型(clonal evolution model)克隆進(jìn)化模型認(rèn)為起源于單個(gè)細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞群在增殖能力和表型上存在異質(zhì)性,正常細(xì)胞在惡性轉(zhuǎn)化時(shí)涉及始發(fā)突變、潛伏、促癌和演進(jìn)等多個(gè)步驟,而多次突變?cè)斐傻幕蛐投鄻有院捅硇投鄻有允悄[瘤異質(zhì)性存在的基礎(chǔ)[10]。2012年在一項(xiàng)具有里程碑意義的腎細(xì)胞癌研究中,Gerlinger等[11]發(fā)現(xiàn),同一原發(fā)瘤的不同取材位點(diǎn)、原發(fā)瘤與轉(zhuǎn)移灶、治療前與治療后的基因型是不一致的。這一實(shí)驗(yàn)表明在腫瘤組織的各個(gè)區(qū)域中存在不同的促癌變異,有力地支持了克隆進(jìn)化模型假說。

腫瘤干細(xì)胞模型(cancer stem cell model)即腫瘤組織中的一小部分腫瘤干細(xì)胞是異質(zhì)性的基礎(chǔ),它們可以不斷增殖,自我更新,并具有多向分化潛能,在啟動(dòng)腫瘤形成和生長中起到?jīng)Q定性作用,而其余大多數(shù)細(xì)胞經(jīng)過短暫分化,最終死亡[12]。Kreso等[13]發(fā)現(xiàn)同一病例的后代腫瘤細(xì)胞在多次種植后依然具有相同的基因組變異,但可以觀察到5種在增殖能力和化療敏感性上顯著不一致的表型。這一實(shí)驗(yàn)證明了并不是所有的表型變化都是由基因的變化產(chǎn)生的,這與腫瘤干細(xì)胞模型的觀點(diǎn)是一致的。

當(dāng)然,這兩個(gè)假說不是獨(dú)立的,是一個(gè)共存、動(dòng)態(tài)的過程,腫瘤異質(zhì)性的基因結(jié)構(gòu)與形態(tài)表現(xiàn)取決于遺傳與環(huán)境的相互作用。

“種子”的進(jìn)化與異質(zhì)性

近年來大量對(duì)腫瘤的深度測序研究試圖回答關(guān)于轉(zhuǎn)移的3個(gè)問題:轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵突變基因有哪些;轉(zhuǎn)移發(fā)生在腫瘤進(jìn)化過程的早期還是晚期;轉(zhuǎn)移是單克隆還是多克隆定植。

轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵突變基因腫瘤進(jìn)化學(xué)說中基因突變是腫瘤進(jìn)化過程所必需的,盡管隨著測序技術(shù)的發(fā)展,大量腫瘤基因突變信息的獲得已不再困難,但腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中基因突變的順序、哪些是關(guān)鍵基因突變等等依然還未得到明確解答。

為了尋找腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的關(guān)鍵突變基因,研究人員通過將腫瘤的轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶的突變信息進(jìn)行對(duì)比分析。Nadauld等[14]就在彌漫性胃癌的卵巢轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶的比對(duì)中發(fā)現(xiàn)了TGFBR2的突變?cè)谵D(zhuǎn)移發(fā)生中的重要作用,并通過體外類器官模型中的功能實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了該基因?qū)D(zhuǎn)移的關(guān)鍵作用。

而近幾年在胰腺癌、急慢性淋巴細(xì)胞瘤、黑色素瘤及乳腺癌等多種類型腫瘤中都建立了腫瘤進(jìn)化樹,從中得到腫瘤進(jìn)化過程中關(guān)鍵性的主干及分支突變。其中分支突變代表同一腫瘤中的不同亞克隆,包括轉(zhuǎn)移的亞克隆[15]。隨著這些關(guān)鍵基因突變的進(jìn)化關(guān)系逐漸被探知,為臨床靶向藥物的靶點(diǎn)選擇提供了更扎實(shí)的理論基礎(chǔ)。

轉(zhuǎn)移在腫瘤進(jìn)化中發(fā)生的時(shí)間轉(zhuǎn)移在腫瘤發(fā)展過程中發(fā)生的早晚是了解患者疾病進(jìn)展的關(guān)鍵,也是臨床治療關(guān)注的焦點(diǎn)。在腫瘤基因水平上對(duì)轉(zhuǎn)移的研究,是在建立腫瘤進(jìn)化樹的基礎(chǔ)上,從亞克隆之間的關(guān)系探討轉(zhuǎn)移發(fā)生在腫瘤進(jìn)化的早期亦或晚期。

許多研究支持腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生在進(jìn)化早期。Hüsemann等[16]利用自發(fā)性乳腺癌小鼠模型發(fā)現(xiàn),在乳腺上皮畸變的同時(shí)已能在骨髓中發(fā)現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)移的細(xì)胞,這些細(xì)胞具有大量的細(xì)胞間異質(zhì)性。這項(xiàng)研究表明乳腺癌細(xì)胞的系統(tǒng)性擴(kuò)散可能在細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化開始后不久即已發(fā)生。隨后Campbell等[17]在對(duì)胰腺癌轉(zhuǎn)移的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn),轉(zhuǎn)移克隆與原發(fā)克隆可以處在同一甚至更早的進(jìn)化等級(jí)。Wu等[18]針對(duì)髓母細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)移的研究也同樣支持這一理論。

但同樣有很多研究支持腫瘤轉(zhuǎn)移可能發(fā)生在進(jìn)化晚期。Yachida等[19]發(fā)現(xiàn)同一患者各轉(zhuǎn)移瘤的大多數(shù)基因突變都已存在于原發(fā)瘤中,而且不同部位的轉(zhuǎn)移灶都能在原發(fā)瘤中找到對(duì)應(yīng)的腫瘤細(xì)胞亞克隆。此結(jié)果支持胰腺癌的早期診斷可能會(huì)帶來較長的有效治療時(shí)間窗口的理論。同時(shí)期在前列腺癌和乳腺癌中的測序研究也得到了相似結(jié)果[20-21]。

值得一提的是Navin等[22]利用單細(xì)胞測序技術(shù)對(duì)乳腺癌的研究結(jié)果也支持轉(zhuǎn)移在進(jìn)化上的晚期發(fā)生。該研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的單細(xì)胞測序拷貝數(shù)變異 (CNV)數(shù)據(jù)高度相似,支持轉(zhuǎn)移發(fā)生在克隆進(jìn)化晚期這一理論。

轉(zhuǎn)移的克隆定植多樣性Mcfadden等[23]在一項(xiàng)對(duì)肺癌的研究中,通過回溯腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的路徑,發(fā)現(xiàn)盡管來自肺腫瘤的多種細(xì)胞亞群可遷移到淋巴結(jié),但通常只有來自淋巴結(jié)的一種細(xì)胞亞群擴(kuò)散至肝臟。這一研究發(fā)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞的單克隆定植現(xiàn)象,也表明腫瘤內(nèi)不同克隆亞群的單克隆轉(zhuǎn)移定植可能使得轉(zhuǎn)移治療復(fù)雜化。

隨后的多項(xiàng)研究使腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的克隆定植多樣性呈現(xiàn)得更加清晰,也使得轉(zhuǎn)移的治療面臨更復(fù)雜的局面。Maddipati等[24]在胰腺癌轉(zhuǎn)基因小鼠轉(zhuǎn)移模型中發(fā)現(xiàn)從原發(fā)灶到多個(gè)轉(zhuǎn)移灶的多克隆定植的現(xiàn)象。而Gundem等[25]通過對(duì)10例腎癌患者的原發(fā)瘤及多發(fā)轉(zhuǎn)移灶的測序分析,在臨床患者身上直接找到了原發(fā)灶到轉(zhuǎn)移灶、轉(zhuǎn)移灶到轉(zhuǎn)移灶的不同途徑多克隆轉(zhuǎn)移的證據(jù),支持了多克隆定植轉(zhuǎn)移的理論。

除基因組水平外,腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移潛能的異質(zhì)性在表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組等水平上的表現(xiàn)更為復(fù)雜。Vanharanta等[26]的一項(xiàng)關(guān)于透明細(xì)胞腎癌的研究發(fā)現(xiàn),腫瘤抑制因子的突變與患者預(yù)后并無顯著相關(guān)性,但其表觀遺傳學(xué)的改變激活了CHL-HIF通路,促進(jìn)了腫瘤的轉(zhuǎn)移,且與患者預(yù)后顯著相關(guān)。而Liu等[27]也在胃癌中發(fā)現(xiàn)啟動(dòng)子區(qū)及第一外顯子區(qū)域低甲基化特征與胃癌轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

“土壤”的進(jìn)化與異質(zhì)性

癌周微環(huán)境、轉(zhuǎn)移靶器官微環(huán)境乃至宿主整體的遺傳背景也具有復(fù)雜的異質(zhì)性,對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移潛能的發(fā)揮產(chǎn)生很大的影響。

癌周微環(huán)境癌周微環(huán)境包含了三大類細(xì)胞,即腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞[28]。腫瘤組織具有動(dòng)態(tài)的物理形態(tài),由于各種生長因子、血管供應(yīng)和免疫細(xì)胞的相互作用,即使在腫瘤內(nèi)部的同一部位,其結(jié)構(gòu)和組分都可能差異巨大[29]。免疫浸潤包括多種類型的細(xì)胞,且存在不同的活化狀態(tài)和在腫瘤內(nèi)的定位[30]。血管網(wǎng)絡(luò)在組織來源、成熟度、間隙壓力等方面各不相同。腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞也在活化狀態(tài)、組織內(nèi)定位、應(yīng)激反應(yīng)和來源上有很顯著的差異。加上細(xì)胞外環(huán)境如含氧量、基質(zhì)成分等的差異,造成了腫瘤微環(huán)境復(fù)雜的異質(zhì)性。腫瘤微環(huán)境與基因共同決定細(xì)胞表型,對(duì)腫瘤的轉(zhuǎn)移具有調(diào)控作用[31-32]。例如,Paolino等[33]研究了黑色素瘤中NK細(xì)胞與腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系,在轉(zhuǎn)基因小鼠中NK細(xì)胞本身具有抑制肺轉(zhuǎn)移的功能,但Cbl-b或其配體E3的表達(dá)可影響其抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的能力。

轉(zhuǎn)移位點(diǎn)的微環(huán)境除了原發(fā)瘤所處的微環(huán)境,轉(zhuǎn)移位點(diǎn)的微環(huán)境也能影響腫瘤的轉(zhuǎn)移,各個(gè)器官微環(huán)境的異質(zhì)性造成了腫瘤細(xì)胞的器官選擇性[3]。例如,乳腺癌傾向于轉(zhuǎn)移至肺、腦、肝和骨髓[34-37],而腸癌傾向于轉(zhuǎn)移至肝和肺[38]。腫瘤的靶向轉(zhuǎn)移,取決于腫瘤細(xì)胞自身的異質(zhì)性與靶器官微環(huán)境異質(zhì)性的相互作用。例如,乳腺癌轉(zhuǎn)移至4個(gè)不同的器官,原發(fā)瘤自身所激活的信號(hào)通路各不相同[34-37],即使同為骨轉(zhuǎn)移,乳腺癌和前列腺癌激活的信號(hào)通路也不一樣[34,39]。

關(guān)于“種子”對(duì)靶器官的選擇,Psaila等[40]提出了“轉(zhuǎn)移前壁龕 (premetastatic niche)”理論,認(rèn)為原發(fā)瘤會(huì)釋放一系列信號(hào)分子,使轉(zhuǎn)移灶周圍的成纖維細(xì)胞活化,并募集骨髓中的造血祖細(xì)胞,以及循環(huán)中的免疫抑制細(xì)胞,從而改造局部微環(huán)境,且所有這些變化都是在腫瘤細(xì)胞到達(dá)轉(zhuǎn)移位點(diǎn)前就完成的[41]。腫瘤細(xì)胞自身分泌的細(xì)胞因子,以及靶器官微環(huán)境,都會(huì)影響轉(zhuǎn)移前壁龕的形成。

在轉(zhuǎn)移的器官選擇方面,對(duì)微環(huán)境各個(gè)組分的研究也已經(jīng)很多。例如,Zhang等[42]研究了高表達(dá)Src的細(xì)胞對(duì)骨轉(zhuǎn)移的高選擇性。該研究從腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的分泌譜中篩選了CXCL12和IGF1兩個(gè)因子,用這兩個(gè)因子預(yù)處理的乳腺癌細(xì)胞表現(xiàn)出高度骨轉(zhuǎn)移,證明了癌周微環(huán)境可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的靶向轉(zhuǎn)移。

遺傳背景的異質(zhì)性另一個(gè)與轉(zhuǎn)移相關(guān)的方面是遺傳背景的異質(zhì)性[43-44]。遺傳背景指的是全基因組范圍內(nèi)的一些序列變異,這些可以穩(wěn)定遺傳的變異也構(gòu)成了對(duì)疾病易感性的差異。常見的遺傳背景改變包括單核苷酸多態(tài)性(SNP)和CNV,他們存在于個(gè)體的所有細(xì)胞當(dāng)中,所以可以同時(shí)作用于“種子”和“土壤”,在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的每一步中都發(fā)揮作用。遺傳背景的改變常常發(fā)生在非基因編碼區(qū),功能可能非常微小,一個(gè)個(gè)體中的無數(shù)改變共同決定其轉(zhuǎn)移潛能[45]。

Lifsted等[46]用一個(gè)經(jīng)典的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ妥C實(shí)了遺傳背景對(duì)轉(zhuǎn)移的影響。他將雄性PyMT小鼠與不同遺傳背景的自交系小鼠雜交,發(fā)現(xiàn)F1子代轉(zhuǎn)移潛能不同。在這一實(shí)驗(yàn)中,致瘤事件一致,所以轉(zhuǎn)移潛能的差異來自于親代的遺傳背景異質(zhì)性。在這一動(dòng)物模型的基礎(chǔ)上,科學(xué)家們鑒定出了Sipa這一轉(zhuǎn)移相關(guān)基因,并發(fā)現(xiàn)該基因上攜帶的SNP位點(diǎn)能夠影響患者的預(yù)后[47-48]。

對(duì)遺傳背景研究的最經(jīng)典工具是全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS),這一技術(shù)在2005年首次用于人類疾病的研究,通常一張GWAS芯片能夠一次性檢測50～100萬個(gè)SNP位點(diǎn)。Mirabello等[49]在轉(zhuǎn)移組和非轉(zhuǎn)移組骨肉瘤之間尋找到2個(gè)差異較為顯著的SNP位點(diǎn),可能是潛在的轉(zhuǎn)移易感位點(diǎn),并發(fā)現(xiàn)其中一個(gè)位點(diǎn)與患者的預(yù)后關(guān)系十分顯著。該位點(diǎn)所在的基因被證明能夠影響腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力。

結(jié)語

在臨床上,腫瘤內(nèi)異質(zhì)性給患者的診斷和分型,以及據(jù)此產(chǎn)生的靶向治療方案帶來了挑戰(zhàn)。近來對(duì)CTC和ctDNA的研究發(fā)展也許能夠解決這一問題[50～51],同時(shí)影像學(xué)的發(fā)展也是解決這個(gè)問題的途徑之一[52～53]。

腫瘤轉(zhuǎn)移的基因水平研究無疑為腫瘤靶向藥物治療提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。靶向治療的耐藥問題一直困擾著腫瘤臨床治療,從腫瘤異質(zhì)性的角度來說,耐藥機(jī)制主要有兩種理論模型[54]。從腫瘤進(jìn)化理論的角度,是對(duì)已存在的優(yōu)勢克隆的環(huán)境選擇,該觀點(diǎn)著眼于基因水平的突變。而從腫瘤干細(xì)胞理論來看,則是靜息腫瘤干細(xì)胞的激活,該論點(diǎn)側(cè)重于表觀以及信號(hào)通路等非基因水平。

腫瘤“種子”和“土壤”的雙重異質(zhì)性給人類戰(zhàn)勝腫瘤帶來了挑戰(zhàn),相信隨著研究的深入,這些性質(zhì)將使人類增加了解它的途徑并找到戰(zhàn)勝它的靶點(diǎn)。

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Cancer metastasis:From the perspective of evolution and heterogeneity

WEI Jin-wang1,2,3, SHENG Yuan-yuan1,2,3,QIN Lun-xiu1,2,3△

(1InstituteofBiomedicalSciences,FudanUniversity,Shanghai200032,China;2DepartmentofGeneralSurgery,HuashanHospital,FudanUniversity,Shanghai200040,China;3CancerMetastasisInstitute,FudanUniversity,Shanghai200040,China)

【Abstract】Metastasis is one of the biological hallmarks of malignancy and the principal cause of death of patients.Recent years,metastatic potential is thought at least to be due to tumor heterogeneities which origin from the differences generated in the evolution process of cancer itself as well as host microenvironment.Derived from traditional theories,tumor heterogeneity includes more than gene mutations.The changes of non-genetic levels like epigenetic regulation and post-translational modification are widely considered.Based on the “seed and soil” theory about metastasis,this review summarizes the advances of studies in cancer metastasis from the perspective of evolution and heterogeneity,hoping to promote the study of metastasis and clinical control application.

【Key words】metastasis;evolution;heterogeneity

【中圖分類號(hào)】R73-37

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi:10.3969/j.issn.1672-8467.2016.01.022

(收稿日期:2015-11-10;編輯:沈玲)

△Corresponding authorE-mail:qinlx@fudan.edu.cn