高歌， 馬帥， 王霄英

·影像信息學(xué)專題·

計算機(jī)輔助診斷在醫(yī)學(xué)影像診斷中的基本原理和應(yīng)用進(jìn)展

高歌， 馬帥， 王霄英

計算機(jī)輔助診斷(CAD)技術(shù)可以自動提取圖像特征并應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)算法進(jìn)行病變檢出和診斷，目前已廣泛應(yīng)用于多種疾病的多模態(tài)影像圖像的分析，從而提高醫(yī)學(xué)影像檢查的價值。本文對CAD基本原理及其在乳腺癌、肺結(jié)節(jié)、結(jié)腸息肉及前列腺癌診斷等領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

診斷，計算機(jī)輔助； 多模態(tài)磁共振成像； 醫(yī)學(xué)圖像； 人工智能

隨著影像技術(shù)的快速發(fā)展，X線、CT、MRI以及超聲等影像技術(shù)已逐漸成為腫瘤檢出、分期及隨訪的重要手段。大量影像數(shù)據(jù)和功能成像數(shù)據(jù)分析在提高疾病診斷準(zhǔn)確性的同時，增加了疾病診斷的復(fù)雜性和對醫(yī)師經(jīng)驗的依賴性。1966年Lodwick[1]提出利用計算機(jī)進(jìn)行醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)分析，即計算機(jī)輔助診斷(computer-aided diagnosis,CAD)這一概念，但受技術(shù)水平的限制，此后十幾年對CAD的研究發(fā)展較慢。直到20世紀(jì)80～90年代，隨著計算機(jī)技術(shù)、數(shù)學(xué)算法及統(tǒng)計學(xué)的發(fā)展，CAD在醫(yī)學(xué)影像診斷領(lǐng)域獲得了快速發(fā)展，針對不同疾病的CAD研究大量涌現(xiàn)。根據(jù)輸出結(jié)果的不同，CAD分為兩種類別，包括計算機(jī)輔助檢出(computer-aided detection，CADe)和計算機(jī)輔助診斷(computer-aided diagnosis,CADx)[2]。本文將分別對CAD基本原理和主要應(yīng)用領(lǐng)域進(jìn)行綜述。

CAD基本原理

理論上，CAD可以應(yīng)用于多種影像技術(shù)對疾病進(jìn)行檢出和診斷，雖然不同CAD的數(shù)據(jù)模態(tài)和診斷效度存在很大差別，但CAD系統(tǒng)的工作流程基本相同，即數(shù)據(jù)預(yù)處理-圖像分割-樣本采集-特征提取-分類器-結(jié)果輸出。

1.數(shù)據(jù)預(yù)處理

大多數(shù)CAD系統(tǒng)需要對輸入數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，包括矯正由于設(shè)備和/或檢查環(huán)境所致圖像灰度值的不均勻性、降低圖像噪聲和數(shù)據(jù)再抽樣等，其目的在于去除不同類型或不同來源數(shù)據(jù)間的差異。數(shù)據(jù)預(yù)處理并非CAD系統(tǒng)的必要組成結(jié)構(gòu)，但若不對數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，不同數(shù)據(jù)間的差異將會導(dǎo)致CAD系統(tǒng)的誤判。

2.圖像分割

將圖像分割為不同解剖區(qū)域，對圖像中特定目標(biāo)特征識別和提取，決定了CAD系統(tǒng)對病灶檢出和識別的準(zhǔn)確性。圖像分割方法包括人工分割和自動分割，由于人工分割較為耗時，且存在主觀性強(qiáng)、重復(fù)性差、不易實現(xiàn)三維分割等缺陷，因此自動分割技術(shù)是目前醫(yī)學(xué)影像圖像分析領(lǐng)域的研究熱點之一。目前，自動分割算法主要包括基于閾值選取的圖像分割方法、基于區(qū)域的圖像分割方法、基于邊緣檢測的分割方法以及基于特定理論的分割方法等。由于醫(yī)學(xué)圖像的復(fù)雜性和多樣性，上述算法的精度都有待提高，仍處于研究階段，實現(xiàn)真正臨床應(yīng)用的案例較少。

3.樣本采集

對需要CAD分析的區(qū)域進(jìn)行識別和采樣，主要包括腫瘤疾病的可疑癌灶、乳腺微鈣化灶、結(jié)腸息肉等可疑異常區(qū)域。樣本采集要求CAD系統(tǒng)具有較高的敏感性，而對特異性要求較低。后續(xù)對所采集樣本的圖像特征提取和分析將提高CAD系統(tǒng)的特異性。

4.圖像特征提取

基本所有CAD系統(tǒng)均使用向量空間模型對采集樣本進(jìn)一步分析，即對上一步采集的所有病灶的圖像特征進(jìn)行提取和選擇。常用圖像特征包括圖像信號強(qiáng)度相關(guān)統(tǒng)計量、邊緣特征、紋理特征及分形維度等，反映圖像信號強(qiáng)度、病灶邊緣以及組織紋理等特征，反映血管或病灶灌注情況的動態(tài)增強(qiáng)成像的定量和半定量參數(shù)也是常用的圖像特征。圖像特征的提取和選擇是CAD分析中的關(guān)鍵步驟，直接影響CAD系統(tǒng)的診斷效能。提取圖像特征并非越多越好，與之相反，選擇性地利用高效參數(shù)可減少CAD系統(tǒng)的運行時間，提高病灶檢出和診斷效率。

5.分類器

CAD將提取的圖像特征用向量進(jìn)行表示，即特征向量。CAD使用分類器對目標(biāo)病灶的圖像特征向量進(jìn)行分類，通過對機(jī)器學(xué)習(xí)算法的培訓(xùn)和測試對其分類，最終建立某種疾病的CAD系統(tǒng)。

近年來，隨著機(jī)器學(xué)習(xí)理論的發(fā)展，機(jī)器學(xué)習(xí)算法獲得了長足地進(jìn)步。根據(jù)算法功能和形式的類似性，可以將機(jī)器學(xué)習(xí)算法分為回歸算法、基于實例的算法、正規(guī)化算法、決策樹學(xué)習(xí)、貝葉斯方法、基于核的算法、聚類算法、關(guān)聯(lián)規(guī)則學(xué)習(xí)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、深度學(xué)習(xí)、降低維度算法和集成算法。其中，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artificial neural network,ANN)具有自學(xué)習(xí)、自適應(yīng)等特點，同時還具有并行處理、分布式存儲和容錯性等優(yōu)勢，是目前應(yīng)用較為廣泛的學(xué)習(xí)算法[3]。但是人工學(xué)習(xí)ANN網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練時間較長，同時可解釋性相對較差。支持向量機(jī)(support vector machine,SVM)和隨機(jī)森林(random forest,RF)技術(shù)被逐漸應(yīng)用于CAD研究，并獲得滿意結(jié)果，前者在解決小樣本、非線性和高維的機(jī)器學(xué)習(xí)問題中表現(xiàn)出優(yōu)勢[4]，而后者無需對輸入變量進(jìn)行過多處理，因此在處理大數(shù)據(jù)集時顯現(xiàn)出明顯優(yōu)勢[5]。

然而，上述學(xué)習(xí)方法均屬于淺層機(jī)器學(xué)習(xí)算法，雖然多數(shù)研究取得了較為滿意的研究結(jié)果，但是淺層學(xué)習(xí)方法由于用于分類器訓(xùn)練的樣本有限，使其對復(fù)雜分類問題的泛化能力受到限制。2006年Hinton等[6]在《Science》發(fā)表了一篇關(guān)于深度學(xué)習(xí)的研究，探索了深度學(xué)習(xí)算法在CAD系統(tǒng)的應(yīng)用，后續(xù)有研究團(tuán)隊嘗試應(yīng)用深度學(xué)習(xí)來解決醫(yī)學(xué)圖像的分析問題。

CAD主要應(yīng)用領(lǐng)域

CAD可應(yīng)用于多種影像技術(shù)的疾病診斷，主要集中在乳腺鉬靶檢查、胸部CT肺結(jié)節(jié)檢出及CT虛擬結(jié)腸內(nèi)鏡(CT colonography,CTC)息肉檢出等領(lǐng)域[7]。隨著計算機(jī)算法的不斷發(fā)展，前列腺多參數(shù)MR成像(multiparametric MRI,mpMRI)、乳腺MRI及肝臟CT等領(lǐng)域的CAD應(yīng)用正逐漸成為計算機(jī)醫(yī)學(xué)圖像分析的新研究熱點。

1.肺結(jié)節(jié)CAD

胸片影像分析是CAD最早應(yīng)用的領(lǐng)域[8]。然而，由于胸片上支氣管血管束、肋骨等正常解剖結(jié)構(gòu)的重疊，容易導(dǎo)致對早期肺癌病變和小結(jié)節(jié)灶等病變的漏診。隨著多排螺旋CT的發(fā)展，美國國家肺癌篩查試驗(national lung screening trial,NLST)等多項隨機(jī)對照研究證實：相對于胸片，對特定人群進(jìn)行低劑量CT(low-dose CT,LDCT)肺癌篩查能夠顯著降低肺癌的死亡率[9]。然而胸部LDCT產(chǎn)生的大量影像數(shù)據(jù)，增加了肺癌篩查的臨床工作量；同時，早期肺癌的檢出具有很強(qiáng)的經(jīng)驗依賴性，因此基于胸部LDCT的肺結(jié)節(jié)CAD成為近幾年研究的熱點。

由于部分實性結(jié)節(jié)和磨玻璃結(jié)節(jié)的CAD檢出仍然有技術(shù)難度[10]，因此目前肺結(jié)節(jié)CAD主要用于實性肺結(jié)節(jié)的篩查檢出和診斷預(yù)測。提高肺結(jié)節(jié)檢出敏感性、降低假陽性率、結(jié)節(jié)類型診斷以及系統(tǒng)算法優(yōu)化是目前肺結(jié)節(jié)CAD研究的重點[7]。研究證實，聯(lián)合CAD系統(tǒng)可顯著提高肺結(jié)節(jié)檢測的敏感性，但伴隨而來的假陽性率增高成為該技術(shù)的難點。導(dǎo)致假陽性的原因主要包括肺部正常結(jié)構(gòu)(血管、支氣管等)和呼吸運動偽影等。近幾年，機(jī)器算法的改進(jìn)明顯提高了肺結(jié)節(jié)CAD的效能，可在保持一定敏感性的前提下有效降低假陽性率[11]。除此之外，應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)算法對肺結(jié)節(jié)的紋理特征、邊緣特征和形態(tài)特征等參數(shù)進(jìn)行分析，可建立肺結(jié)節(jié)預(yù)測模型。

2.乳腺癌CAD

基于鉬靶的乳腺癌篩查是目前CAD最廣泛的應(yīng)用領(lǐng)域，1998年，美國R2公司研發(fā)的乳腺鉬靶CAD系統(tǒng)是首個獲得FDA批準(zhǔn)上市的CAD系統(tǒng)。目前已有多種CAD系統(tǒng)被應(yīng)用于乳腺癌鉬靶篩查，其效能已被幾個大型前瞻性研究所證實[12-13]。

乳腺CAD研究熱點主要集中在提高腫塊和鈣化灶的檢出準(zhǔn)確性，而檢出效能主要受乳腺腺體類型和腫瘤組織學(xué)類型的影響[14-15]。乳腺CAD對微鈣化灶的檢出效能較好，敏感度約為86%～99%[15-16]，而對腫塊的檢出率因受腺體密度的影響而相對較低，約83%～90%[17]，有待進(jìn)一步提高。

20世紀(jì)90年代初，隨著超聲和MR成像技術(shù)在乳腺癌檢出中的廣泛應(yīng)用，出現(xiàn)了超聲或MRI乳腺CAD。形態(tài)學(xué)分析是乳腺超聲CAD的關(guān)鍵依據(jù)，包括形狀、分葉、左右徑/前后徑以及后方聲影等參數(shù)[18]。加拿大Medipattern公司研發(fā)的B-CAD是首個商用乳腺超聲CAD軟件。相對于乳腺鉬靶和超聲CAD，乳腺MR-CAD則依據(jù)增強(qiáng)掃描時病灶攝取對比劑的藥代動力學(xué)定量和半定量參數(shù)進(jìn)行病灶的檢出和定性，而非單純的依賴形態(tài)學(xué)參數(shù)[19]。目前，2004年由Comfirma公司研發(fā)的Cadstream是首個商用的乳腺MR-CAD軟件。

3.CT結(jié)腸成像CAD

有證據(jù)顯示早期檢出并切除結(jié)腸息肉可有效降低結(jié)腸癌的發(fā)病率[20]，而CT結(jié)腸成像又稱CT虛擬結(jié)腸鏡(CTC)檢查是檢出結(jié)腸息肉的首選無創(chuàng)性檢查手段[21]。但有研究顯示CTC對于結(jié)腸息肉的檢出效能欠佳[22]，考慮可能原因是由于CTC大量的圖像數(shù)據(jù)降低了結(jié)腸息肉的檢出效能。應(yīng)用CAD系統(tǒng)可有效解決大量圖像數(shù)據(jù)對病灶檢出效能的影響，在減少CTC圖像分析時間的同時，提高結(jié)腸息肉檢出的敏感性。由于結(jié)腸息肉CAD檢出模型相對簡單，因此CTC-CAD發(fā)展迅速，已有多家公司研發(fā)出商用CTC-CAD軟件[23]。

CTC-CAD主要目的是減少診斷時間，同時提高對非典型形態(tài)或非好發(fā)部位病灶的檢出，從而提高CTC對結(jié)腸息肉和結(jié)腸癌的檢出效能。盡管目前已有商用CTC-CAD軟件研發(fā)成功，但軟件的臨床應(yīng)用及診斷效能仍有待大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗的驗證，尤其是對CTC-CAD臨床角色的研究，使CAD在CTC應(yīng)用領(lǐng)域的效能得到最大的發(fā)揮。

4.前列腺mpMRI-CAD

相對于上述3種應(yīng)用領(lǐng)域，CAD在前列腺癌診斷領(lǐng)域的應(yīng)用起步較晚。1994年Snow等[24]首先將ANN應(yīng)用于前列腺癌CAD的研究，但主要基于臨床數(shù)據(jù)，如年齡、直腸指診、血清前列腺特異性抗原(prostatic specific antigen，PSA)等指標(biāo)進(jìn)行預(yù)測，診斷效能欠佳，盡管后期整合入前列腺超聲數(shù)據(jù)，CAD效能仍未有明顯提高。隨著MR成像技術(shù)的發(fā)展，mpMRI在前列腺癌診斷中的地位不斷提高[25-26]，基于mpMRI的前列腺癌CAD系統(tǒng)大量涌現(xiàn)，并獲得了較為滿意的研究結(jié)果。

目前，由于對前列腺臨床顯著癌的篩查和預(yù)后評估仍缺乏有效的解決方案，隨著機(jī)器算法的發(fā)展，CAD為上述問題的解決提供了新思路。建立基于mpMRI的前列腺CADe預(yù)測模型，提高mpMRI對前列腺臨床顯著癌的檢出效能，進(jìn)而有效彌補前列腺癌傳統(tǒng)篩查手段——血清PSA特異度較低的問題；亦或是建立基于mpMRI和臨床數(shù)據(jù)的前列腺CADx系統(tǒng)，對前列腺癌的侵襲性和預(yù)后進(jìn)行預(yù)測和評估，建立前列腺癌預(yù)后預(yù)測模型，從而為前列腺癌臨床處理方案的制定提供依據(jù)。

CAD展望

總體而言，CAD目前還處于研究的初步臨床應(yīng)用階段，檢出和預(yù)測效能以及臨床應(yīng)用流程均有待進(jìn)一步探索。CAD為諸多臨床問題的解決提供了新的思路和方向，是影像信息學(xué)發(fā)展的方向之一。CAD因其可精確定量、重復(fù)性好的優(yōu)勢，未來將可能被應(yīng)用于更多疾病的診斷，其針對數(shù)據(jù)大、問題簡單的情況，做出定量診斷、建立預(yù)測模型等有重要價值。

受到輸入?yún)?shù)質(zhì)量控制、圖像分割和機(jī)器學(xué)習(xí)算法以及訓(xùn)練和測試數(shù)據(jù)的選擇的限制，CAD對于醫(yī)學(xué)圖像分析的效能尚難達(dá)到有經(jīng)驗的診斷者的效能。CAD的發(fā)展仍需要工程研發(fā)人員和醫(yī)學(xué)工作者的多方面協(xié)作，優(yōu)化圖像處理、機(jī)器學(xué)習(xí)和醫(yī)學(xué)應(yīng)用效能研究?？傊?，CAD是一個跨學(xué)科的研究領(lǐng)域，積極推動CAD發(fā)展將會促進(jìn)多領(lǐng)域多學(xué)科的發(fā)展。

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100034 北京， 北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科

高歌(1988-)，女，河南鄭州人，博士研究生，主要從事MRI新技術(shù)和影像信息學(xué)研究。

王霄英，E-mail；cjr.wangxiaoying@vip.163.com

R814.4; R445.2

A

1000-0313(2016)12-1127-03

10.13609/j.cnki.1000-0313.2016.12.004

2016-10-20

2016-10-08)