李　明(綜述)　詹　成　代曦煜　楊新宇　馮明祥△(審校)

(1復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院2014級臨床醫(yī)學(xué)八年制　上海　200032; 2 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胸外科　上海　200032)

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間充質(zhì)干細胞臨床應(yīng)用的研究進展

李明1(綜述)詹成2代曦煜1楊新宇1馮明祥2△(審校)

(1復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院2014級臨床醫(yī)學(xué)八年制上海200032;2復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胸外科上海200032)

間充質(zhì)干細胞(mesenchymal stem cells,MSCs)屬多能干細胞的一種,其具有高度的自我更新能力、多向分化潛能、低免疫原性和免疫調(diào)節(jié)能力,且來源方便,易于分離、培養(yǎng)、擴增和純化,經(jīng)多次傳代培養(yǎng)后仍具有多向分化潛能,因此在臨床上有重大的研究與應(yīng)用價值。本文結(jié)合MSCs的生物學(xué)特性對其應(yīng)用在肺及呼吸系統(tǒng)疾病、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病以及再生醫(yī)學(xué)與組織工程等方面的國內(nèi)外最新研究進展及目前所存在的問題進行綜述。

間充質(zhì)干細胞;臨床應(yīng)用;再生醫(yī)學(xué);組織工程

間充質(zhì)干細胞(mesenchymal stem cells,MSCs)是一類來源于中胚層和神經(jīng)外胚層且不表達造血系相關(guān)標志的具有多項分化潛能的成體多能干細胞[1]。MSCs來源廣泛,最早發(fā)現(xiàn)于骨髓,后經(jīng)長期研究發(fā)現(xiàn)從脂肪、肌肉、肺、肝、滑膜、牙髓、牙周等組織以及羊水、臍帶血中均可以提取分離出MSCs。其具有極強的自我更新和多向分化潛能,在適宜的體內(nèi)或體外環(huán)境下,其具有分化為成骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞、肌細胞、表皮細胞、肝細胞、神經(jīng)細胞、基質(zhì)細胞等多種細胞的能力,并且在體外培養(yǎng)至數(shù)十代之后仍能夠保持這種多向分化潛能[2-3]。除此之外,MSCs還具有低免疫原性和免疫調(diào)節(jié)性,通過細胞-細胞相互作用和旁分泌作用幾乎可以影響到免疫系統(tǒng)的每一種細胞[4]?；谶@些特殊的生物學(xué)特性,MSCs有著重大的基礎(chǔ)研究價值和廣闊的臨床應(yīng)用前景。

MSCs在肺部疾病治療的應(yīng)用迄今,國內(nèi)外學(xué)者對MSCs在治療肺部疾病上的應(yīng)用已經(jīng)進行了大量的基礎(chǔ)和臨床研究,證實MSCs在維持肺和氣管等組織的更新及損傷修復(fù)中起著重要作用。MSCs可以表達HLA-I、HLA-Ⅱ及其他共刺激分子,從而使MSCs成功避免機體的免疫監(jiān)測。此外,MSCs具有定向選擇性,可以通過表達組織受損后釋放的大量炎性因子受體,從而使得自身受到局部高濃度的炎性因子的影響。體外實驗證明,影響MSCs遷移的有血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、胰島素樣生長因子-1 (insulin-like growth factor-1,IGF-1)以及趨化因子受體2 (chemokine receptor 2,CCR2)、趨化因子受體3 (CCR3)、趨化因子受體4 (CCR4)或者趨化因子配體5 (chemokine ligand 5,CCL5)等[5]153。這些使得MSCs可以選擇性地歸巢到受損的肺組織。在相應(yīng)受損部位,MSCs受到微環(huán)境影響誘導(dǎo)分化為肺泡上皮和支氣管上皮細胞等結(jié)構(gòu)細胞[6-7]。Rojas等[8]在小鼠體內(nèi)證實,MSCs在遷移到肺組織損傷部位后可以分化為肺泡上皮細胞,表達氣管及支氣管上皮、肺泡上皮細胞標記,并且還可以表達HLA-I、HLA-Ⅱ等共刺激分子。另一方面,MSCs還可以通過調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)來修復(fù)受損的肺組織。研究表明,MSCs可以減少促炎性細胞因子IL-l、MIP-2、INF-γ和TNF-α的釋放,上調(diào)抗炎性細胞因子IL-10、IL-lra和IL-13的分泌,進而減輕炎性細胞反應(yīng),為損傷修復(fù)提供有利環(huán)境[9]。此外,移植到慢阻肺患者體內(nèi)的MSCs還可以通過減少氧化應(yīng)激來減少肺組織的損傷[10]。

目前,MSCs在肺氣腫、慢阻肺、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征以及哮喘等肺部疾病的臨床應(yīng)用上已經(jīng)取得了一定的成果:Guan等[11]在吸煙誘導(dǎo)的肺氣腫大鼠模型中,成功證明MSCs可以通過下調(diào)TNF-α、IL-1β、IL-6和MCP-1等促炎性介質(zhì)來抑制肺氣腫的炎性反應(yīng)。Chang等[12]報道了首例通過氣道內(nèi)注射臍帶血MSCs治療重癥急性呼吸窘迫綜合征的病例,患者的精神狀況、肺順應(yīng)性以及胸部X平片和CT檢查顯示均有明顯改善。而Zheng等[13]則通過臨床隨機對比試驗研究了同種異體脂肪MSCs在急性呼吸窘迫綜合征治療上的作用效果和不良反應(yīng)。其研究結(jié)果表明通過同種異體脂肪MSCs治療急性呼吸窘迫綜合征是可靠且安全的,并且在臨床試驗過程中觀察到在使用MSCs治療5天后,肺表面活性蛋白D(surfactant protein D,SP-D)和促炎性介質(zhì)IL-6有明顯的下調(diào)[13]。此外,Zeng等[14]通過小鼠哮喘模型證明MSCs可以通過靶向調(diào)控肺髓樣樹突狀細胞來抑制哮喘,哮喘患者通過MSCs移植可以明顯減緩哮喘所引發(fā)的肺炎、氣管重塑以及支氣管高敏等癥狀。

MSCs在心血管疾病治療的應(yīng)用MSCs的應(yīng)用將解決以往當(dāng)心臟組織損傷時,只能通過適當(dāng)肥大來代償相應(yīng)的心肌功能需求的困境。前期研究證實,MSCs可以在體外或體內(nèi)環(huán)境下誘導(dǎo)分化為心肌細胞和血管內(nèi)皮細胞[15]。將人的骨髓MSCs移植入梗死的心肌后,這些細胞可以共表達心肌細胞、平滑肌細胞以及內(nèi)皮細胞的標志[16-17]。此外,植入心肌組織的骨髓MSCs還可以高表達血管生成因子和抗凋亡因子,上調(diào)機體內(nèi)皮細胞和心肌細胞的增殖活性[18-19]。因此可以推測,MSCs之所以可以用于心血管疾病的治療、促進心肌功能,可能不僅是由于其極強的成肌和成血管作用,而且也是抗凋亡、促進分裂以及抑制心肌纖維化的綜合作用結(jié)果。

近年來,對于MSCs在急性心肌梗死、缺血性心肌病、心臟移植后出現(xiàn)的缺血/再灌注損傷(ischemia/reperfusion injury,I/R)以及其他心血管疾病治療的應(yīng)用上,研究人員做了很多努力和嘗試,進行了大量的基礎(chǔ)研究和動物實驗[20-23],同時也報道了一些臨床上的應(yīng)用。Montanari等[24]通過大鼠異位心臟移植后I/R模型研究了MSCs對異位心臟移植術(shù)后I/R損傷的作用,實驗組大鼠靜脈注射骨髓MSCs,移植后對實驗組和對照組進行了免疫組化分析和心臟核磁成像。實驗結(jié)果顯示,MSCs在心臟移植受體內(nèi)具有增強心臟功能,促進心室重構(gòu),減少心肌纖維化,促進新血管形成和抑制心肌細胞凋亡的作用[25]。Golpanian等[29]在臨床上通過隨訪評分、統(tǒng)計計算以及1年后影像學(xué)檢查的方法對比了不同年齡缺血性心肌病患者在接受MSCs移植后的治療效果,證明了MSCs對于缺血性心肌病的治療作用不會受到年齡的影響,即使在老年患者體內(nèi)也同樣具有治療效果。 Lee等[26]通過開放、隨機的臨床試驗研究了骨髓MSCs對急性心肌梗死患者的安全性和有效性,實驗結(jié)果和隨訪調(diào)查表明靜脈注射骨髓MSCs治療急性心肌梗死安全、溫和、有效且療效持續(xù)時間較長。

MSCs在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的應(yīng)用神經(jīng)組織的自我修復(fù)能力極低,一般認為中樞或周圍神經(jīng)的損傷是不可逆的。早在2000年,Woodbury等[27]就已經(jīng)在體外成功誘導(dǎo)大鼠和人的骨髓MSCs分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞。此后,Shakhbazau等[28]又通過體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)骨髓MSCs可在體內(nèi)神經(jīng)組織中分化為神經(jīng)元樣細胞,并表達特異性標志。由此認為,MSCs在修復(fù)和治療中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)損傷、疾病上有很好的應(yīng)用前景。MSCs修復(fù)神經(jīng)組織損傷的機制可能是:(1) MSCs可使腦組織的神經(jīng)生長因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、血管內(nèi)皮生長因子、膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)生長因子等)的水平增加,從而對受損的神經(jīng)細胞起到修復(fù)、保護作用。(2) MSCs通過促進局部新生血管生成、血管重建、吞噬作用以及免疫調(diào)控作用來抑制細胞凋亡等,從而對損傷的脊髓起到修復(fù)作用。

曾有研究表明MSCs可以減少腦缺血所引起的腦梗死面積,并改善腦缺血動物的腦功能[29-31]。近年來,在MSCs修復(fù)受損神經(jīng)組織、治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面的研究取得了較大突破和進展。Lee等[32]通過大鼠卒中模型研究發(fā)現(xiàn),早期的MSCs移植有利于中風(fēng)后的腦功能恢復(fù),并且在實驗過程中探究了MSCs的最佳移植時機以及移植后在缺血皮質(zhì)區(qū)單核細胞趨化蛋白(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)和基質(zhì)細胞衍生因子(stromal cell-derived factor-1,SDF-1)的差異性表達。 Bhasin等[33]在臨床上證明了通過靜脈注射自體MSCs修復(fù)中風(fēng)患者受損腦神經(jīng)組織是一種安全可行的方法,這為MSCs在神經(jīng)系統(tǒng)疾病或損傷上的臨床應(yīng)用提供了支持和依據(jù)。 Matsushita等[34]通過大鼠模型對MSCs用于脊髓損傷治療的效果和機制進行了研究,脊髓損傷的大鼠模型靜脈注射MSCs后,通過減少血脊屏障(blood spinal cord barrier,BSCB)損傷而起到一定的治療效果。Matsushita等[34]還提出了MSCs治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷可能的機制,包括分泌神經(jīng)及血管促生長因子,促進神經(jīng)軸突的新生和構(gòu)建以及新生血管的形成等。Dai等[35]在臨床上證實了骨髓MSCs對脊髓損傷治療的積極作用。在隨訪的6個月時間里,對照組和移植組之間存在明顯差異,這就為MSCs在完全性或慢性脊髓損傷的治療上提供了臨床依據(jù)。對于MSCs在其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病和損傷的臨床治療上也有一些報道,例如肌萎縮性側(cè)索硬化癥等[36]。

MSCs在自身免疫系統(tǒng)疾病治療的應(yīng)用自身免疫性疾病是一種由于免疫應(yīng)答紊亂造成組織器官損傷和功能障礙的疾病,臨床上尚缺乏較好的治療方法。而MSCs所具有的低免疫原性和免疫調(diào)節(jié)性為通過MSCs移植來治療自身免疫性疾病的提供了新的思路和可能[37-38]。MSCs在植入異基因個體后可以成功逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視,在局部或者系統(tǒng)移植后能夠在一段時間內(nèi)穩(wěn)定存活。大量研究證實,MSCs低表達或不表達正常組織或細胞表面表達的MHC-Ⅱ,因此無法激活CD4+T細胞。而盡管在人和大鼠體內(nèi),MSCs均可表達中等量的MHC-I,但是由于不表達B7-1、B7-2、CD40、LFA-3等協(xié)同分子,還是無法激活CD8+T細胞[5]149-151。MSCs主要發(fā)揮以下作用[39]:(1)在很多自身免疫性疾病中,輔助T淋巴細胞(helper T cells,Th)亞群之間的平衡會被打破,出現(xiàn)漂移現(xiàn)象。MSCs可以通過促進免疫系統(tǒng)中某種Th的凋亡或抑制其增殖及活性,逆轉(zhuǎn)這種漂移現(xiàn)象。(2)MSCs可將B淋巴細胞阻滯在細胞周期的G0/G1期,從而起到抑制增殖的作用;MSCs還能抑制IgM、IgG、IgA等抗體的產(chǎn)生和分泌,進而起到抑制體液免疫的效果。(3)MSCs通過抑制混合淋巴細胞培養(yǎng)體系中細胞毒性T細胞(cytotoxic T cell,CTL)的增殖效應(yīng),從而抑制CTL參與的免疫反應(yīng),MSCs還可以抑制CTL分泌細胞毒性炎性因子。(4)MSCs影響樹突狀細胞(dendritic cells,DCs)成熟,使其停留在未成熟狀態(tài),MSCs還可以抑制DCs分泌活性,例如可以抑制DCs表達IL-12。(5)MSCs可以促進調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cell,Treg)分泌免疫調(diào)節(jié)因子,從而間接調(diào)控CD4+和CD8+T細胞的活化與增殖。(6)MSCs表面表達HLA-G,與自然殺傷細胞(nature killer cells,NK cells)表面的免疫球蛋白樣受體1(kill cell immunoglobulin-like receptor 1,KIR1)和免疫球蛋白樣受體2(kill cell immunoglobulin-like receptor 2,KIR1)作用,從而抑制NK細胞的功能。

目前,大量的基礎(chǔ)和臨床研究正在利用MSCs治療一些免疫相關(guān)性疾病,例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systematic lupus erythematosus,SLE)、移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD)、系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis,SS)等。Wang等[40]對MSCs治療重癥、難治性SLE的應(yīng)用進行了長達4年的臨床研究和隨訪調(diào)查,在87例接受MSCs移植的SLE患者中進行了平均27個月的隨訪調(diào)查,結(jié)果顯示:存活率達94%,術(shù)后1年康復(fù)率為28%,術(shù)后4年康復(fù)率為50%,總復(fù)發(fā)率為23%[39]。該研究表明MSCs可以通過改善器官功能性障礙,安全應(yīng)用于難治性SLE患者的治療[40]。Gu等[40]對MSCs用于狼瘡性腎炎的治療進行了臨床試驗及為期12個月的隨訪,結(jié)果顯示,患者在MSCs移植后的12個月中,腎功能和腎小球濾過率得到明顯改善,腎臟病變活動得到明顯緩解。

MSCs在再生醫(yī)學(xué)和組織工程上的應(yīng)用再生醫(yī)學(xué)和組織工程是醫(yī)學(xué)研究和臨床上重要的領(lǐng)域,要獲得良好的再生效果,干細胞無疑是最好的移植材料。而MSCs作為干細胞家族的一員,是干細胞組織工程應(yīng)用的最佳材料。MSCs在組織工程上應(yīng)用的最大優(yōu)勢就是其可以在體外大規(guī)模擴增,并通過人為施加各種干預(yù)條件向需要的方向分化。MSCs在移植到體內(nèi)后不僅可以選擇性歸巢到受損組織附近,而且還可以分泌促生長因子和抗炎性因子,從而促進受損組織的再生[41]。由于MSCs的低免疫原性,移植的相容性也更理想。

近年來,隨著基礎(chǔ)和臨床研究的不斷深入以及材料科學(xué)、生物工程學(xué)與計算機科學(xué)等多學(xué)科的交叉,MSCs在再生醫(yī)學(xué)和組織工程上的應(yīng)用取得了較大進展和重大突破。特別是隨著3D打印技術(shù)的興起以及3D新材料支架的應(yīng)用,MSCs的組織工程應(yīng)用更是進入一個新的階段,被廣泛應(yīng)用于骨組織工程,膀胱組織工程以及氣、食道重建等方面。Abdul 等[42]評估了骨髓MSCs在體外接種到聚乳酸-羥基乙酸/纖維蛋白(PLGA)支架后形成軟骨組織的能力,研究結(jié)果表明在體外通過3D-PLGA支架培養(yǎng)的MSCs在適宜條件下可以分化為軟骨組織細胞,并具有構(gòu)建功能型組織工程軟骨的能力。Coutu等[43]將MSCs接種于脫細胞基質(zhì),并在膀胱切除的大鼠模型中成功構(gòu)建了組織工程膀胱,且膀胱容量和恢復(fù)時間均遠優(yōu)于對照組,膀胱容量在移植6個月后幾乎可以完全恢復(fù)。Tan等[44]通過種植有骨髓MSCs的豬小腸黏膜下層脫細胞基質(zhì)(acellular porcine small intestinal submucosa,SIS)支架成功地構(gòu)建了犬的組織工程食管,并對食道缺損的犬實驗?zāi)Ｐ瓦M行了修復(fù),4周后組織學(xué)檢測結(jié)果表明骨髓MSCs重新上皮化,并無明顯炎性反應(yīng),12周后觀察到長骨骼肌束的形成,由此證明骨髓MSCs復(fù)合SIS支架能夠促進組織工程食管的上皮化、血管化以及肌肉的再生[44]。Petrella等[45]通過氣管鏡下注射骨髓MSCs的方法對1例支氣管瘺患者進行治療,60天后纖支鏡和CT檢查提示瘺口完全封閉,瘺口處活檢病理提示底層細胞為纖維固有層,上層為呼吸道上皮增生,成纖維細胞取代平滑肌纖維,免疫組化表明存在鱗狀上皮分化。Chang等[46]通過MSCs結(jié)合3D打印支架技術(shù)的方法完成了氣道重建的動物實驗,為MSCs在組織工程上的應(yīng)用提供了新的思路和方法。

結(jié)語雖然在MSCs的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用上國內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)完成了大量實驗和研究,但仍存在許多亟待解決的問題。目前尚無統(tǒng)一的、系統(tǒng)的體外誘導(dǎo)MSCs分化為不同組織細胞的方法,MSCs在體外干預(yù)誘導(dǎo)以及體內(nèi)微環(huán)境影響下定向分化的具體機制尚不明確。MSCs的其他生物學(xué)特性仍需要進一步深入的研究,比如低免疫原性、免疫調(diào)節(jié)性以及歸巢現(xiàn)象的具體作用機制和效應(yīng)。MSCs的應(yīng)用仍缺乏臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù),在臨床應(yīng)用上仍存在潛在的風(fēng)險,例如:MSCs的免疫下調(diào)作用可能會增加受體感染的機會;MSCs的致瘤性尚有爭議,其對已存在腫瘤的影響也尚不明確[47-48]。在實際操作過程中,MSCs的體外處理方式、移植體內(nèi)微環(huán)境、移植路徑、移植劑量和時間控制等方面也存在眾多問題。在倫理方面,對于MSCs的移植和應(yīng)用仍缺乏相關(guān)法律和道德規(guī)范。隨著研究的不斷深入,對MSCs將會有更為全面、深入的認識,圍繞MSCs將會有更多的臨床嘗試和研究,MSCs在臨床上的應(yīng)用范圍也將會更為廣泛?；贛SCs的修復(fù)與再生能力的醫(yī)學(xué)治療將有望解決目前所面臨的諸多醫(yī)學(xué)難題。

[1]KIM N,CHO SG.Clinical applications of mesenchymal stem cells[J].KoreanJInternMed,2013,28(4):387-402.

[2]SPOLIT M,IUDICONE P,LEONE R,etal.Invitrorelease and expansion of mesenchymal stem cells by a hyaluronic acid scaffold used in combination with bone marrow[J].MusclesLigamentsTendonsJ,2013,2(4):289-294.

[3]ZHENG YH,XIONG W,SU K,etal.Multilineage differentiation of human bone marrow mesenchymal stem cells in vitro andinvivo[J].ExpTherMed,2013,5(6):1576-1580.

[4]YAGI H,SOTO-GUTIERREZ A,PAREKKADAN B,etal.Mesenchymal stem cells:Mechanisms of immunomodulation and homing[J].CellTransplant.2010,19(6):667-679.

[5]金巖.組織工程與再生醫(yī)學(xué)[M]//金巖.間充質(zhì)干細胞與再生.北京:人民衛(wèi)生出版社,2014.

[6]HAYES M,CURLEY G,LAFFEY JG.Mesenchymal stem cells-a promising therapy for acute respiratory distress syndrome[J].F1000MedRep,2012,4:2.

[7]RANKIN S.Mesenchymal stem cells[J].Chestclinic,2012,67(6):565-566.

[8]ROJAS M,XU J,WOODS CR,etal.Bone marrow-derived mesenchymal stem cells in repair of the injured lung[J].AmJRespirCellMolBiol,2005,33(2):145-152.

[9]GUAN XJ,SONG L,HAN FF,etal.Mesenchymal stem cells protect cigarette smoke-damaged lung and pulmonary function partly via VEGF-VEGF receptors[J].JCellBiochem,2013,114(2):323-335.

[10]LI J,LI D,LIU X,etal.Human umbilical cord mesenchymal stem cells reduce systemic inflammation and attenuate LPS-induced acute lung injury in rats[J].JInflamm(Lond),2012,9(1):33.

[11]GUAN XJ,SONG L,HAN FF,etal.Mesenchymal stem cells protect cigarette smoke-damaged lung and pulmonary function partly via VEGF-VEGF receptors[J].JCellBiochem,2013,114(2):323-335.

[12]CHANG Y,PARK SH,HUH J,etal.Intratracheal administration of umbilical cord Blood-derived mesenchymal stem cells in a patient with acute respiratory distress syndrome[J].JKoreanMedSci,2014,29(3):438.

[13]ZHENG G,HUANG L,TONG H,etal.Treatment of acute respiratory distress syndrome with allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells:a randomized,placebo-controlled pilot study[J].RespirRes,2014,15:39.

[14]ZENG SL,WANG LH,LI P,etal.Mesenchymal stem cells abrogate experimental asthma by altering dendritic cell function[J].MolMedRep,2015,12(2):2511-2520.

[15]GNECCHI M,DANIELI P,CERVIO E.Mesenchymal stem cell therapy for heart disease[J].VasculPharmacol,2012,57(1):48-55.

[16]LUNDE K,SOLHEIM S,AAKHUS S,etal.Intracoronary injection of mononuclear bone marrow cells in acute myocardial infarction[J].NEnglJMed,2006,355(12):1199-1209.

[18]MELUZIN J,MAYER J,GROCH L,etal.Autologous transplantation of mononuclear bone marrow cells in patients with acute myocardial infarction:the effect of the dose of transplanted cells on myocardial function[J].AmHeartJ,2006,152(5):975.

[19]GE J,LI Y,QIAN J,etal.Efficacy of emergent transcatheter transplantation of stem cells for treatment of acute myocardial infarction (TCT-STAMI)[J].Heart,2006,92(12):1764-1767.

[20]WILLIAMS AR,TRACHTENBERG B,VELAZQUEZ DL,etal.Intramyocardial stem cell injection in patients with ischemic cardiomyopathy:functional recovery and reverse remodeling[J].CircRes,2011,108(7):792-796.

[21]HARE JM,TRAVERSE JH,HENRY TD,etal.A randomized,double-blind,placebo-controlled,dose-escalation study of intravenous adult human mesenchymal stem cells (PROCHYMAL) after acute myocardial infarction[J].JAmCollCardiol,2009,54(24):2277-2286.

[22]LEISTNER DM,FISCHER-RASOKAT U,HONOLD J,etal.Transplantation of progenitor cells and regeneration enhancement in acute myocardial infarction (TOPCARE-AMI):final 5-year results suggest long-term safety and efficacy[J].ClinResCardiol,2011,100(10):925-934.

[23]HENDRIKX M,HENSEN K,CLIJSTERS C,etal.Recovery of regional but not global contractile function by the direct intramyocardial autologous bone marrow transplantation:results from a randomized controlled clinical trial[J].Circulation,2006,114(1 Suppl):I101-I107.

[24]MONTANARI S,DAYAN V,YANNARELLI G,etal.Mesenchymal stromal cells improve cardiac function and left ventricular remodeling in a heart transplantation model[J].JHeartLungTransplant,2015,34(11):1481-1488.

[25]GOLPANIAN S,EL-KHORAZATY J,MENDIZABAL A,etal.Effect of aging on human mesenchymal stem cell therapy in ischemic cardiomyopathy patients[J].JAmCollCardiol,2015,65(2):125-132.

[26]LEE J,LEE S,YOUN Y,etal.A randomized,open-label,multicenter trial for the safety and efficacy of adult mesenchymal stem cells after acute myocardial infarction[J].JKoreanMedSci,2014,29(1):23-31.

[27]WOODBURY D,SCHWARZ EJ,PROCKOP DJ,etal.Adult rat and human bone marrow stromal cells differentiate into neurons[J].JNeurosciRes,2000,61(4):364-370.

[28]SHAKHBAZAU AV,GONCHAROVA NV,KOSMA-CHEVA SM,etal.Plasticity of human mesenchymal stem cell phenotype and expression profile under neurogenic conditions[J].BullExpBiolMed,2009,147(4):513-516.

[29]LI Y,CHEN J,CHEN XG,etal.Human marrow stromal cell therapy for stroke in rat:neurotrophins and functional recovery[J].Neurology,2002;59(4):514-523.

[30]CHEN J,LI Y,WANG L,etal.Therapeutic benefit of intravenous administration of bone marrow stromal cells after cerebral ischemia in rats[J].Stroke,2001,32(4):1005-1011.

[31]HONMA T,HONMOU O,IIHOSHI S,etal.Intravenous infusion of immortalized human mesenchymal stem cells protects against injury in a cerebral ischemia model in adult rat[J].ExpNeurol,2006,199(1):56-66.

[32]LEE SH,JIN KS,BANG OY,etal.Differential migration of mesenchymal stem cells to ischemic regions after middle cerebral artery occlusion in rats[J].PLoSOne,2015,10(8):e134920.

[33]BHASIN A,PADMA SRIVASTAVA MV,MOHANTY S,etal.Stem cell therapy:A clinical trial of stroke[J].ClinNeurolNeurosurg,2013,115(7):1003-1008.

[34]MATSUSHITA T,LANKFORD KL,ARROYO EJ,etal.Diffuse and persistent blood-spinal cord barrier disruption after contusive spinal cord injury rapidly recovers following intravenous infusion of bone marrow mesenchymal stem cells[J].ExpNeurol,2015,267:152-164.

[35]DAI G,LIU X,ZHANG Z,etal.Transplantation of autologous bone marrow mesenchymal stem cells in the treatment of complete and chronic cervical spinal cord injury[J].BrainRes,2013,1533:73-79.

[36]KIM HY,KIM H,OH KW,etal.Biological markers of mesenchymal stromal cells as predictors of response to autologous stem cell transplantation in patients with amyotrophic lateral sclerosis:an investigator-initiated trial andinvivostudy[J].StemCells,2014,32(10):2724-2731.

[37]HERRERO C,PEREZ-SIMON JA.Immunomodulatory effect of mesenchymal stem cells[J].BrazJMedBiolRes,2010,43(5):425-430.

[38]FRANQUESA M,HOOGDUIJN MJ,BESTARD O,etal.Immunomodulatory effect of mesenchymal stem cells on B cells[J].FrontImmunol,2012,3:212.

[39]WANG D,ZHANG H,LIANG J,etal.Allogeneic mesenchymal stem cell transplantation in severe and refractory systemic lupus erythematosus:4 years of experience[J].CellTransplant,2013,22(12):2267-2277.

[40]GU F,WANG D,ZHANG H,etal.Allogeneic mesenchymal stem cell transplantation for lupus nephritis patients refractory to conventional therapy[J].ClinRheumatol,2014,33(11):1611-1619.

[41]JADALANNAGARI S,ALJITAWI OS.Ectodermal differentiation of wharton′s jelly mesenchymal stem cells for tissue engineering and regenerative medicine applications[J].TissueEngPartBRev,2015,21(3):314-322.

[42]ABDUL RAHMAN R,MOHAMAD SUKRI N,MD NAZIR N,etal.The potential of 3-dimensional construct engineered from poly (lactic-co-glycolic acid)/fibrin hybrid scaffold seeded with bone marrow mesenchymal stem cells forinvitrocartilage tissue engineering[J].TissueCell,2015,47(4):420-430.

[43]COUTU DL,MAHFOUZ W,LOUTOCHIN O,etal.Tissue engineering of rat bladder using marrow-derived mesenchymal stem cells and bladder acellular matrix[J].PLoSOne,2014,9(12):e111966.

[44]TAN B,WEI R,TAN M,etal.Tissue engineered esophagus by mesenchymal stem cell seeding for esophageal repair in a canine model[J].JSurgRes,2013,182(1):40-48.

[45]PETRELLA F,SPAGGIARI L.Airway fistula closure after stem-cell infusion[J].NEnglJMed,2015,372(1):96-97.

[46]CHANG JW,PARK SA,PARK J,etal.Tissue-engineered tracheal reconstruction using three-dimensionally printed artificial tracheal graft:preliminary report[J].ArtifOrgans,2014,38(6):E95-E105.

[47]MODIANO JF,LINDBORG BA,MCELMURRY RT,etal.Mesenchymal stromal cells inhibit murine syngeneic antitumor immune responses by attenuating inflammation and reorganizing the tumor microenvironment[J].CancerImmunolImmunother,2015,64(11):1449-1460.

[48]DO EK,KIM YM,HEO SC,etal.Lysophosphatidic acid-induced ADAM12 expression mediates human adipose tissue-derived mesenchymal stem cell-stimulated tumor growth[J].IntJBiochemCellBiol,2012,44(11):2069-2076.

E-mail:feng.mingxiang@zs-hospital.sh.cn

Advances on mesenchymal stem cells in clinical application

LI Ming1, ZHAN Cheng2, DAI Xi-yu1, YANG Xin-yu1, FENG Ming-xiang2△

(1Eight-yearProgramClinicalMedicine,Gradeof2014,ShanghaiMedicalCollege,FudanUniversity,Shanghai200032,China;2DepartmentofThoracicSurgery,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

Mesenchymal stem cells (MSCs),a kind of pluripotent stem cells,have great value in clinical research and practice because of its high degree of self-renewal,multi differentiation potential,low immunogenicity and immune regulation ability as well as its convenient source,easy to separate,culture,amplification and purification,and still having pluripotent it after several subculture.In this article,we reviews the latest research progress and the existing problems in the development of lung and respiratory,cardiovascular,nervous system and autoimmune diseases,as well as regenerative medicine and tissue engineering.

mesenchymal stem cells;clinical application;regenerative medicine;tissue engineering

R318

Bdoi: 10.3969/j.issn.1672-8467.2016.04.016

2015-09-06;編輯:段佳)

國家自然科學(xué)基金(81370587,81401875);復(fù)旦大學(xué)本科生學(xué)術(shù)研究資助計劃(15016)

*This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81370587,81401875) and the Fudan′s Undergraduate Research Opportunities Program (15016).