乳腺癌的分子生物學(xué)指標(biāo)與臨床病理特征分析

郭艷風(fēng)周紅艷韓芳毅

（1 河南省新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院，河南 新鄉(xiāng) 453000；新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院，河南 新鄉(xiāng) 453003）

乳腺癌的分子生物學(xué)指標(biāo)與臨床病理特征分析

郭艷風(fēng)1周紅艷1韓芳毅2

（1 河南省新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院，河南 新鄉(xiāng) 453000；新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院，河南 新鄉(xiāng) 453003）

目的 探討分析乳腺癌分子生物學(xué)指標(biāo)的表達(dá)及臨床病理特征之間的相關(guān)性。方法 回顧性分析180例乳腺癌患者分子生物學(xué)指標(biāo)PR、ER、HER-2、Ki-67等的測(cè)定結(jié)果和臨床病理特征，探討二者之間的相關(guān)性。結(jié)果 和淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移組相比，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組PR、ER陽(yáng)性表達(dá)率明顯較低（P＜0.05），HER-2、Ki-67陽(yáng)性表達(dá)率明顯較高（P＜0.05）；和腫瘤大小的關(guān)系：和腫瘤＜20 mm的患者相比，腫瘤＞20 mm的患者PR、ER陽(yáng)性表達(dá)率明顯較低（P＜0.05），HER-2、Ki-67陽(yáng)性表達(dá)率明顯較高（P＜0.05）；PR、ER和HER-2、Ki-67的表達(dá)呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系（P＜0.05）。結(jié)論 乳腺癌分子生物學(xué)指標(biāo)PR、ER、HER-2、Ki-67等的表達(dá)變化在乳腺癌患者預(yù)后評(píng)估及個(gè)體化治療的提供等方面具有重要意義。

乳腺癌；分子生物學(xué)；臨床病理；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、腫瘤大小作為傳統(tǒng)的乳腺癌臨床分期，在預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面具有重要作用，是很有價(jià)值的臨床預(yù)后指標(biāo)[1]。隨著科技的進(jìn)步，對(duì)乳腺癌的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)分子生物學(xué)指標(biāo)逐漸適應(yīng)腫瘤學(xué)研究的發(fā)展需求[2]，主要包括孕激素受體（PR）、雌激素受體（ER）、人類表皮生長(zhǎng)因子相關(guān)基因（HER-2）和增殖細(xì)胞核抗原（Ki-67）等。這些指標(biāo)不僅可以將乳腺癌進(jìn)行分型，而且還可以對(duì)乳腺癌預(yù)后判斷及預(yù)測(cè)治療效果提供重要依據(jù)，已成為臨床研究的重要方向。本文回顧性分析了180例乳腺癌患者PR、ER、HER-2、Ki-67等分子生物學(xué)指標(biāo)的表達(dá)情況，同時(shí)結(jié)合臨床病理特征，分析二者之間的相關(guān)性，探討其在乳腺癌預(yù)后判斷及治療療效上的指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 資料：本文研究對(duì)象均為女性，年齡在21～65歲，平均年齡42歲，其中＜40歲的有105例（58.3%），40歲以上的有75例（41.7%）；有18例已經(jīng)絕經(jīng)（10%），有162例未絕經(jīng)（90%）。患者具體臨床資料及病理情況見(jiàn)表1。

1.2 病理檢測(cè)及結(jié)果判斷：標(biāo)本在10%的中性緩沖福爾馬林中固定，然后石蠟包埋，每個(gè)蠟塊切3張切片，厚度為4 μm。常規(guī)免疫組化染色，DAB（二硝基聯(lián)苯胺）顯色，PBS（磷酸鹽緩沖液）代替一抗作陰性對(duì)照，以已經(jīng)確定PR、ER、HER-2、Ki-67均為陽(yáng)性的乳腺癌組織切片作陽(yáng)性對(duì)照。

結(jié)果判斷：其中HER-2染色是根據(jù)細(xì)胞膜染色情況分為陽(yáng)性和陰性：當(dāng)腫瘤細(xì)胞細(xì)胞膜完全未著色或著色＜10%時(shí)記為陰性；＞10%且腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)微弱、中度、強(qiáng)的細(xì)胞著色均記為陽(yáng)性，當(dāng)HER-2染色被認(rèn)為陽(yáng)性時(shí)繼續(xù)行Fish方法再次檢測(cè)，如Fish檢測(cè)結(jié)果同樣為陽(yáng)性，則認(rèn)為HER-2陽(yáng)性，否則為陰性。Ki-67是一種與RNA轉(zhuǎn)錄有關(guān)的核蛋白[3]，代表癌細(xì)胞增殖活躍程度。病理結(jié)果指數(shù)高度與腫瘤分化、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移和預(yù)后等密切相關(guān)。Ki-67定位于細(xì)胞核，呈現(xiàn)棕黃色，可以根據(jù)陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)目所占的比例判斷表達(dá)情況[4]。根據(jù)St.Gallen 的乳腺癌分子分型作為參考指標(biāo)：著色比例＞14%認(rèn)為是陽(yáng)性，不著色或者著色≤14%認(rèn)為是陰性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：本研究采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，其中計(jì)數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，分子生物學(xué)指標(biāo)各組間進(jìn)行相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)性分析，認(rèn)為P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1 乳腺癌中PR、ER、HER-2、Ki-67等表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系：結(jié)果顯示，180例乳腺癌組織標(biāo)本中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中PR、ER陽(yáng)性表達(dá)率明顯低于未轉(zhuǎn)移組（P＜0.05）；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中HER-2、Ki-67陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于未轉(zhuǎn)移組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 乳腺癌中PR、ER、HER-2、Ki-67等陽(yáng)性表達(dá)與腫瘤大小的關(guān)系：和腫瘤≤20 mm組相比，腫瘤＞20 mm組PR、ER陽(yáng)性表達(dá)率較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；HER-2、Ki-67的陽(yáng)性表達(dá)較高（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表1 180例乳腺癌患者臨床資料（例，%）

表2 乳腺癌中PR、ER、HER-2、Ki-67等陽(yáng)性表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系 [n（%）]

表3 乳腺癌中PR、ER、HER-2、Ki-67等陽(yáng)性表達(dá)與腫瘤大小的關(guān)系 [n（%）]

2.3 PR、ER、HER-2、Ki-67四者之間的相關(guān)性分析：由以上結(jié)果可以看出，PR、ER與HER-2、Ki-67的表達(dá)分別呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系。

3 討 論

乳腺癌的發(fā)生與發(fā)展具有廣泛的病理形態(tài)學(xué)和分子生物學(xué)特征[5]。根據(jù)基因表達(dá)的研究結(jié)果，至今可確定的乳腺癌分型有4種亞型：Luminal A型、HER-2過(guò)表達(dá)型、Luminal B型及Basal-like型，這四種分子亞型分別隨著疾病進(jìn)展、預(yù)后和療效而有所不同[6-7]。免疫組化檢測(cè)由于簡(jiǎn)易可行，在病理及PR、ER與HER-2、Ki-67的檢測(cè)中得到各界專家共識(shí)，而以分子生物學(xué)指標(biāo)PR、ER與HER-2、Ki-67對(duì)乳腺癌分型，可以近似代替?zhèn)鹘y(tǒng)分型。

乳腺細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、發(fā)育均受到雌激素和孕激素的影響，是性激素依賴性器官，其通過(guò)雌激素和孕激素結(jié)合乳腺細(xì)胞上相應(yīng)受體發(fā)揮調(diào)控作用[8]。PR的合成必須有雌激素的參與，同時(shí)，PR的存在也驗(yàn)證了ER的活力。可以根據(jù)PR和ER的表達(dá)情況預(yù)判乳腺癌患者內(nèi)分泌治療療效，此外，PR和ER結(jié)合使用可提高預(yù)判準(zhǔn)確性，由ER單獨(dú)預(yù)判的55%提高到75%～80%[9]。PR和ER陽(yáng)性表達(dá)率降低提示著乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[10]。本研究中180例乳腺癌組織標(biāo)本中，PR和ER的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，表現(xiàn)為淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移組陽(yáng)性表達(dá)率分別為69.7%和70.8%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組陽(yáng)性表達(dá)率分別為49.1%和51.9%，由此可以看出，淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移組陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（P＜0.05）。腫瘤大小是乳腺癌臨床分期的主要依據(jù)之一，也是判斷預(yù)后的主要因素之一。本文研究結(jié)果顯示，腫瘤大?。?0 mm 組PR和ER陽(yáng)性表達(dá)率顯著低于腫瘤大小≤20 mm組（P＜0.05）。由此可以看出，PR和 ER表達(dá)呈現(xiàn)陽(yáng)性的乳腺癌患者預(yù)后較好。

HER-2又被稱為人類表皮生長(zhǎng)因子相關(guān)基因，與乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展具有密切關(guān)系，HER-2陽(yáng)性越強(qiáng)，腫瘤侵襲性越強(qiáng)[11]。本文研究結(jié)果顯示，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者HER-2陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移者，提示HER-2陽(yáng)性表達(dá)較強(qiáng)的患者預(yù)后較差。同時(shí)，腫瘤大小＞20 mm 組患者HER-2陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于腫瘤大小≤20 mm組患者（P＜0.05），也提示HER-2陽(yáng)性表達(dá)較強(qiáng)的患者預(yù)后較差。Ki-67是檢測(cè)癌細(xì)胞增殖活性的最可靠指標(biāo)[12]，乳腺癌患者中Ki-67高表達(dá)，提示對(duì)乳腺癌預(yù)后是不利的。本文研究結(jié)果顯示，Ki-67在乳腺癌中的陽(yáng)性表達(dá)率為58.9（106/180），其中在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的陽(yáng)性表達(dá)率為56.6%，在淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移組的陽(yáng)性表達(dá)率為39.3%，前者明顯高于后者（P＜0.05）；同時(shí)腫瘤大?。?0 mm組Ki-67陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于腫瘤大小≤20 mm組（P＜0.05）。由此可以看出，Ki-67表達(dá)較高時(shí)，乳腺癌患者預(yù)后較差。

4 結(jié) 論

乳腺癌分子生物學(xué)指標(biāo)PR、ER、HER-2、Ki-67等的表達(dá)變化在乳腺癌患者預(yù)后評(píng)估及個(gè)體化治療的提供等方面具有重要意義。重視乳腺癌分子生物學(xué)指標(biāo)，完善乳腺癌分子分型對(duì)更好的指導(dǎo)乳腺癌預(yù)后及合理配備治療方案具有重要作用。

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