CA-125、CA19-9在卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫并發(fā)自發(fā)性破裂中的臨床意義

黃敏，林鳳，鄭飛云

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 婦科，浙江 溫州 325027；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 婦科，浙江溫州 325015）

CA-125、CA19-9在卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫并發(fā)自發(fā)性破裂中的臨床意義

黃敏1，2，林鳳2，鄭飛云2

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 婦科，浙江 溫州 325027；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 婦科，浙江溫州 325015）

目的：評價血清CA-125、CA19-9在自發(fā)性卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫并發(fā)自發(fā)性破裂患者中的臨床意義。方法：回顧性分析2006年1月-2015年10月于溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科確診的50例卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫并發(fā)自發(fā)性破裂患者（破裂組）及同期70例未破裂卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者（對照組）的臨床病例資料及血清CA-125、CA19-9水平。結(jié)果：①破裂組患者血清CA-125與CA19-9水平均較對照組明顯升高（P＜0.05），且CA-125與CA19-9聯(lián)合檢測水平均明顯升高（P＜0.05）；②CA-125的受試者工作特征曲線下面積（AUC）值為0.966（95%CI：0.937～0.995），敏感性和特異性分別為86.8%和95.4%；CA19-9的AUC值為0.939（95%CI：0.884～0.994），敏感性和特異性分別為93.5%、89.4%，而CA-125、CA19-9聯(lián)合檢測的AUC值為0.992（95%CI：0.981～1.000），具有更高的敏感性和特異性，分別為99.9%和93.6%；③破裂組囊腫直徑為（7.78±3.12）cm，大于對照組的（5.80±1.63）cm（P＜0.05）。結(jié)論：自發(fā)性卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫破裂患者CA-125以及CA19-9水平均明顯升高，聯(lián)合檢測CA-125及CA19-9有助于自發(fā)性卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫破裂的早期診斷。

自發(fā)性破裂；CA-125；CA19-9；卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫

卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫并發(fā)自發(fā)性破裂是卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的一種罕見并發(fā)癥，可引起急腹癥，其癥狀與異位妊娠、黃體破裂出血、卵巢囊腫蒂扭轉(zhuǎn)及闌尾炎等類似，臨床上常被忽視或誤診，誤診率高達(dá)36%～50%[1-2]。該并發(fā)癥若不能及時正確診斷及處理，嚴(yán)重者可造成腹腔內(nèi)大量出血，甚至失血性休克[3]。更重要的是，由于它的罕見性，以及缺乏特異性的檢測手段，該疾病的早期診斷仍是一個棘手的難題。對于子宮內(nèi)膜異位囊腫破裂的早期診斷生物標(biāo)志物仍然未知。本研究對50例自發(fā)性破裂的卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫病例進(jìn)行回顧性分析，并與同期未破裂患者相比較，旨在尋找有助于臨床早期診斷的指標(biāo)。

1　對象和方法

1.1研究對象 選擇自2006年1月至2015年10月間在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院經(jīng)開腹手術(shù)或腹腔鏡手術(shù)治療的卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫并發(fā)自發(fā)性破裂患者共50例為破裂組，另選取同期未破裂卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者70例作為對照組。根據(jù)由美國社會生殖醫(yī)學(xué)（ASRM）修訂后的分類標(biāo)準(zhǔn)，將這些患者分為輕微階段（I期和 II期）和中度至重度階段（ III期和IV期）。破裂組納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)中描述見囊腫破裂口，術(shù)后組織標(biāo)本經(jīng)2位有經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)師診斷證實(shí)為卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫。對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)中提示完整的卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有任何其他婦科腫瘤；②有子宮腺肌病病史；③有盆腔炎性疾?。虎茉谶^去3個月曾接受激素治療。

1.2方法 收集臨床資料如術(shù)前血清CA-125、CA19-9、癌胚抗原（CEA）和甲胎蛋白（AFP）水平，白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平，糖尿病史和高血壓史，手術(shù)和病理結(jié)果。DXI800分析儀上采用化學(xué)發(fā)光酶免疫分析法對血清CA-125、CA19-9進(jìn)行定量檢測。WBC計(jì)數(shù)采用Sysmex XE-2100定量（日本，科爾比）血液分析儀，CRP水平由免疫率玻片法測量（VITROS 5.1化學(xué)分析儀）。CA-125、CA19-9、CEA、AFP、WBC計(jì)數(shù)及CPR的正常參考值范圍分別是：CA-125＜35 U/mL，CA19-9＜37 U/mL，CEA≤5 ng/mL，AFP≤10 ng/mL，WBC計(jì)數(shù)3.5×109～9.5×109/L，CPR≤5 mg/L，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的大小根據(jù)超聲檢查結(jié)果記錄。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS19.0軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以±s表示，用t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。受試者工作特征（ROC）曲線用來表明每個標(biāo)記物的敏感性和特異性，標(biāo)志物的最佳界值由ROC曲線下面積（AUC）根據(jù)約登指數(shù)獲得；AUC值超過0.5才有診斷價值，AUC越接近1，診斷價值越高。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.12組患者一般情況比較 本研究120例患者的平均年齡為（34.5±7.4）歲。破裂組患者的平均年齡為（32.8±8.4）歲，對照組患者的平均年齡為（35.2±6.7）歲，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在破裂組中，11例既往有腹部手術(shù)史，其中8例有剖宮產(chǎn)術(shù)史，1例1次開腹卵巢囊腫剝除術(shù)和1次腹腔鏡下卵巢囊腫剝除術(shù)史，1例2次腹腔鏡下卵巢囊腫剝除術(shù)史，1例闌尾切除術(shù)史。其中3例接受開腹手術(shù)，其余47例接受腹腔鏡手術(shù)。50例患者中，29例為單側(cè)囊腫，21例為雙側(cè)囊腫；19例分期為I- II期，31例為 III-IV期；8例因體檢發(fā)現(xiàn)盆腔腫塊入院，1例確診為不孕癥，42例患者有1～8 d不等的腹痛癥狀。

2.22組患者臨床情況比較 CEA和AFP的水平2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。破裂組的CA-125、CA19-9的平均值水平，WBC計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞百分比明顯高于對照組（P＜0.05）。破裂組卵巢囊腫直徑明顯大于對照組（P＜0.05）。破裂組患者中CA-125與CA19-9水平與囊腫單雙側(cè)無相關(guān)性（P＞0.05）；CA-125與CA19-9水平與子宮內(nèi)膜異位癥分期亦無相關(guān)性（P＞0.05）。見表1-2。

表1　2組患者臨床情況比較（±s）

表1　2組患者臨床情況比較（±s）

與對照組比：aP＜0.05

項(xiàng)目破裂組（n=50）對照組（n=70）CA-125（U/mL）762.080±1 043.650a46.430±39.610 CA19-9（U/mL）938.000±2 099.960a31.740±48.290 CEA（ng/mL） 1.240±0.670 1.240± 0.610 AFP（ng/mL） 2.100±0.910 2.630± 1.760 WBC計(jì)數(shù)（×109/L） 8.840±4.600a0.627± 0.089中性粒細(xì)胞（%） 0.703±0.153a0.627± 0.089囊腫大?。╟m） 7.780±3.120a5.800± 1.630

表2　不同類型破裂組患者CA-125與CA19-9水平比較（±s，U/mL）

表2　不同類型破裂組患者CA-125與CA19-9水平比較（±s，U/mL）

項(xiàng)目nCA-125CA19-9發(fā)生部位單側(cè)29745.96±954.09721.59±1 610.05雙側(cè)21782.81±1 172.811 219.28±2 624.18分期I期+ II期19763.92±1 056.52332.86±231.03 II I期+IV期31760.98±1 053.831 326.91±2 629.67

2.3 CA-125、CA19-9、CA-125+CA19-9及腫瘤最大直徑的敏感性、特異性和界值 CA-125單獨(dú)檢測的AUC為0.966（95%CI：0.937～0.995），敏感性為86.8%，特異性為95.4%，+LR（陽性似然比）為18.87，-LR（陰性似然比）為0.13。CA19-9單獨(dú)檢測的AUC為0.939（95%CI：0.884～0.994），敏感性和特異性分別為93.5%和89.4%，+LR和-LR分別為8.82和0.06。CA-125、CA19-9界值分別為112.65 U/mL和63.20 U/mL。 CA-125和CA19-9聯(lián)合檢測的AUC值為0.992（95%CI：0.981～1.000），敏感性和特異性分別為99.9%和93.6%，+LR為15.6，-LR為0.001，具有較高的診斷價值。囊腫最大直徑檢測的AUC為0.692（95%CI：0.588～0.795），界值為9.5 cm，表現(xiàn)出很高的特異性（為98.6%），但敏感性較低（為28.6%），見圖3。血清CA-125、CA19-9、聯(lián)合檢測和囊腫最大直徑檢測的ROC曲線，見圖1-2。

表3　CA-125、CA19-9單獨(dú)與聯(lián)合檢測以及2組囊腫最大直徑的敏感性、特異性和似然比

圖1　CA-125、CA19-9以及二者聯(lián)合檢測的ROC曲線

圖2　卵巢囊腫最大直徑檢測的ROC曲線

3　討論

CA-125是一種高分子量的糖蛋白（＞200 kDa），多在卵巢上皮性腫瘤和正常組織細(xì)胞中表達(dá)。CA-125常常被認(rèn)為是診斷卵巢惡性腫瘤的腫瘤標(biāo)志物。然而，CA-125也可以在良性子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病、卵巢和子宮肌瘤中升高[4]。CA19-9是存在于腫瘤細(xì)胞神經(jīng)節(jié)苷脂的高分子量糖蛋白（200～1 000 kDa），主要用于胰腺癌的檢測。但越來越多的研究[5-6]表明，CA19-9水平在卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫和成熟性畸胎瘤中也會升高。血清CA-125、CA19-9升高不僅與卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫有關(guān)，還與 III、IV期子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)[7]。本研究對CA-125和CA19-9水平升高在自發(fā)性卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫破裂中的臨床意義進(jìn)行分析，結(jié)果表明腫瘤標(biāo)志物CA-125和CA19-9對檢測卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫自發(fā)破裂有臨床價值，而且聯(lián)合檢測可以提高敏感性和特異性。研究還表明，子宮內(nèi)膜異位囊腫大小超過9.5 cm，發(fā)生破裂可能性高。

目前關(guān)于CA-125與CA19-9在子宮內(nèi)膜異位囊腫破裂中的臨床研究不多，有一些個案報道指出卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫破裂患者具有極高的血清CA-125、CA19-9水平[8-9]。Huang等[10]分析了11例卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫破裂，只有6例檢測了CA-125（范圍是11.4～2 844.3 IU/mL），而且都無CA19-9的結(jié)果，對子宮內(nèi)膜異位囊腫的大小沒有記錄，但認(rèn)為大的子宮內(nèi)膜異位囊腫容易導(dǎo)致破裂。Tanaka等[11]將6例子宮內(nèi)膜異位囊腫破裂和16例未破裂異位囊腫作比較，發(fā)現(xiàn)破裂組CA-125均值水平為（163.6± 126.4）U/mL，而對照組的均值水平為（86.1±87.5）U/mL，但2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]，CA19-9的水平并未予檢測。統(tǒng)計(jì)顯示血清CA-125、CA19-9水平與卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫自發(fā)破裂之間呈顯著正相關(guān)，而且血清CA-125、CA19-9聯(lián)合檢測具有更高的敏感性和特異性，這使其在診斷自發(fā)性卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫破裂具有更重要的作用。綜上所述，本研究與Tanaka等研究結(jié)果不同，可能是樣本量不同所導(dǎo)致的，本研究中50例子宮內(nèi)膜異位囊腫破裂患者，而Tanaka等研究6例子宮內(nèi)膜異位囊腫破裂患者。

CA-125和CA19-9水平在卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫破裂患者中升高的機(jī)制尚未明確。Kurata等[12]和Park等[13]提出“腹水-血清交換”假說，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫破裂的液體擴(kuò)散到腹膜表面，并進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致血清CA-125、CA19-9濃度的快速升高。因?yàn)槟乙河胸S富的腫瘤標(biāo)志物，包括CA-125、CA19-9，腹膜將囊液吸收進(jìn)入血液循環(huán)[14]，血清的腫瘤標(biāo)志物就會增加[15]。相比子宮內(nèi)膜異位囊腫液，血清中CA-125的水平較低，是因?yàn)槁殉沧訉m內(nèi)膜異位囊腫壁厚可防止大分子糖蛋白到達(dá)外周循環(huán)。一旦發(fā)生破裂，囊液會導(dǎo)致血清中腫瘤標(biāo)志物的升高。

本研究表明，CA-125、CA19-9是對卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫破裂的診斷有較高的敏感性和特異性的腫瘤標(biāo)志物，聯(lián)合檢測具有更高的敏感性、特異性，及更理想的+LR和-LR，因此建議臨床上聯(lián)合檢測。此外，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫直徑＞9.5 cm的患者具有破裂的高風(fēng)險。當(dāng)CA-125和CA19-9高水平且較大的盆腔腫塊出現(xiàn)在同一患者時，鑒別診斷時必須考慮子宮內(nèi)膜異位囊腫破裂的可能，以免發(fā)生誤診。

[1] 李潤蓮. 卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫破裂36例臨床分析[J]. 中國社區(qū)醫(yī)師(醫(yī)學(xué)專業(yè)), 2012, 14(35): 88-89.

[2] 張科. 卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫破裂21例診治分析[J]. 中國傷殘醫(yī)學(xué), 2013, 21(6): 166-167.

[3] 魯娟, 董曉明, 曹培勇, 等. 卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫破裂23例臨床分析[J]. 臨床誤診誤治, 2015, 28(5): 47-49.

[4] NEOGI S S, SRIVASTAVA L M. Elevated tumour marker CA125: Interpretations in clinical practice[J]. Cur Med Res Prac, 2014, 4(5): 214-218.

[5] 賀龍風(fēng), 米淑玲, 尹利榮, 等. 糖抗原199在卵巢成熟畸胎瘤中的表達(dá)及意義[J]. 廣東醫(yī)學(xué), 2012, 33(2): 221-222.

[6] SAGI-DAIN L, LAVIE O, AUSLANDER R, et al. CA19-9 in evaluation of adnexal mass: retrospective cohort analysis and review of the literature[J]. Int J Bio Markers, 2015, 30 (3): e333-e340.

[7] 程蘭, 譚國勛. 子宮內(nèi)膜異位癥患者中醫(yī)證型及CA125, CA199與手術(shù)分期的相關(guān)性[J]. 廣東醫(yī)學(xué), 2008, 29(3): 512-513.

[8] 焦艷紅, 韓詰平, 林蓓. 血清CA125測定診斷卵巢巧克力囊腫破裂30例分析[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報, 2007, 4(8): 137-138.

[9] JOHANSSON J, SANTALA M, KAUPPILA A. Explosive rise of serum CA 125 following the rupture of ovarian endometrioma[J]. Hum Reprod, 1998, 13(12): 3503-3504.

[10] HUANG Y H, LIOU J D, HSIEH C L, et al. Long-term follow-up of patients surgically treated for ruptured ovarian endometriotic cysts[J]. Taiwan J Obstet Gynecol, 2011, 50(3): 306-311.

[11] TANAKA K, KOBAYASHI Y, DOZONO K, et al. Elevation of plasma D-dimer levels associated with rupture of ovarian endometriotic cysts[J]. Taiwan J Obstet Gynecol, 2015, 54 (3): 294-296.

[12] KURATA H, SASAKI M, KASE H, et al. Elevated serum CA125 and CA19-9 due to the spontaneous rupture of ovarian endometrioma[J]. Eur J Obstet Gynecol Repro Biol, 2002, 105(1): 75-76.

[13] PARK B J, KIM T E, KIM Y W. Massive peritoneal fluid and markedly elevated serum CA125 and CA19-9 levels associated with an ovarian endometrioma[J]. J Obstet Gynaecol Res, 2009, 35(5): 935-939.

[14] KRISTJANSDOTTIR B, PARTHEEN K, FUNG E T, et al. Ovarian cyst fl uid is a rich proteome resource for detection of new tumor biomarkers[J]. Clin proteomics, 2012, 9(1): 14.

[15] AMARAL V F, FERRIANI R A, Sá M F, et al. Positive correlation between serum and peritoneal fl uid CA-125 levels in women with pelvic endometriosis[J]. Sao Paulo Med J, 2006, 124(4): 223-227.

（本文編輯：吳彬）

Clinical signif cance of CA-125 and CA19-9 levels in spontaneous ruptured ovarian endometrioma

HUANG Min1,2, LIN Feng2, ZHENG FeiYun2. 1.Department of Gynecology, the Second Aff liated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325027; 2.Department of Gynecology, the First Aff liated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325015

Objective: To explore the clinical roles of serum CA-125 and CA19-9 in women with spontaneous ruptured ovarian endometriomas. Methods: Retrospective data were collected from 50 women who were diagnosed as spontaneous ruptures ovarian endometriomas from January 2006 to October 2015. In addition, 70 women diagnosed with unruptured ovarian endometriomas were chosen to serve as control subjects. Serum CA-125 and CA19-9 levels, together with the clinical materials, were collected. Results: Serum CA-125, CA19-9, and the combined biomarkers were shown to be obviously elevated in the spontaneous ruptured ovarian endometrioma group (P＜0.05). The AUC value of CA-125 was 0.966 (95%CI: 0.937-0.995), the sensitivity and specifi city were 86.8%, 95.4%, and AUC value of CA19-9 was 0.939 (95%CI: 0.884-0.994), the sensitivity and specifi city were 93.5% and 89.4%, respectively. The AUC value for the combined biomarkers was 0.992 (95%CI: 0.981-1.000), with a high sensitivity and specifi city of 99.9% and 93.6%, respectively. Moreover, The diameter of the tumor in the rupture group (7.78±3.12) cm was greater than that in the non rupture group (5.80±1.63) cm (P＜0.05). Conclusion: Serum CA-125 and CA19-9 are signifi cantly increased in the patients with spontaneous ruptured ovarian endometriomas. Moreover, the combined CA-125 with CA19-9 is better than alone in the diagnosis of a spontaneous ruptured ovarian endometrioma.

spontaneous rupture; CA-125; CA19-9; ovarian endometrioma

R711.71

B

10.3969/j.issn.2095-9400.2016.11.015

2015-11-23

黃敏（1989-），男，浙江蒼南人，住院醫(yī)師，碩士。

鄭飛云，主任醫(yī)師，Email：zfy5710@163.com。