病毒感染激活炎癥小體的分子機制

高澤乾，朱學亮，張志東，竇永喜

(中國農業(yè)科學院蘭州獸醫(yī)研究所,家畜疫病病原生物學國家重點實驗室,蘭州 730046)

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病毒感染激活炎癥小體的分子機制

高澤乾，朱學亮，張志東，竇永喜*

(中國農業(yè)科學院蘭州獸醫(yī)研究所,家畜疫病病原生物學國家重點實驗室,蘭州 730046)

炎癥小體是宿主細胞應對外界刺激、特殊病原或細胞損傷相關分子產生的一類多聚蛋白復合物，可以直接導致宿主細胞發(fā)生炎性壞死，即細胞焦亡。炎癥小體復合物主要由炎癥信號識別受體、凋亡相關點樣蛋白(ASC)和含半胱氨酸的天冬氨酸水解酶1(caspase-1)組成。炎癥信號識別受體識別刺激信號后，自身發(fā)生寡聚化，并募集ASC和caspase-1，活化的caspase-1切割促炎癥因子前體(pro-IL)-1β和IL-18，產生成熟的促炎細胞因子IL-1β和IL-18。根據炎癥信號識別受體的種類，炎癥小體主要分為兩類，即核苷酸結合寡聚化結構域樣受體(NLR)炎癥小體和黑色素瘤缺乏因子2樣受體(ALR)炎癥小體。宿主細胞可以識別病毒的不同結構，如離子通道蛋白、非結構蛋白和病毒核酸等，并產生相應的炎癥小體，進而激活后續(xù)炎癥和免疫相關反應導致細胞焦亡。作者從病毒結構的角度出發(fā)，闡述了宿主細胞是如何應對病毒不同結構的刺激并產生相應的炎癥小體。

病毒；細胞焦亡；炎癥小體；NLRP3；AIM2；IFI16

1 炎癥小體概述

炎癥小體的產生是宿主細胞應對外界病原入侵的重要手段。宿主細胞識別病原炎癥刺激信號后，炎癥小體進行組裝并激活含半胱氨酸的天冬氨酸水解酶1(caspase-1)和促進促炎細胞因子白細胞介素(interleukin, IL)-1β和IL-18的成熟。促炎細胞因子促進炎癥細胞因子產生并誘發(fā)一系列免疫反應，導致細胞發(fā)生炎性壞死，即細胞焦亡。細胞焦亡概念最早由A. Zychlinsky等于1992年提出，其本質上是一種細胞程序性死亡。焦亡早期細胞膜或細胞器膜等質膜上會形成小陽離子滲透空隙(即質膜孔)，引起質膜兩側離子梯度消失，造成滲透溶脹和裂解，最終細胞釋放內容物并造成強烈的炎癥反應，還會引起多種自身免疫炎癥和自身免疫病[1]。經典炎癥小體的組裝主要依賴兩種炎癥信號識別分子，即核苷酸結合寡聚結構域(nucleotide binding oligomerization domain, NOD)樣受體和黑色素瘤缺乏因子2(absent in melanoma 2, AIM-2)樣受體[2]。人類基因組編碼22個NOD樣受體(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor，NLR)，但只有核苷酸結合寡聚化結構域樣受體1 (NOD-like receptor family pyrin domain-containing 1, NLRP1)、NLRP3、NLRP6、NLRP7、NLRP12和NAIP/NLRC4被證實參與相應炎癥小體組裝[3-8]。其他NOD樣受體的生物學功能仍不清楚。AIM2樣受體主要包括AIM2和干擾素誘導蛋白16(interferon inducible protein 16, IFI16)，均可組裝成炎癥小體，尤其是在宿主細胞識別病毒核酸炎癥信號過程中發(fā)揮作用[9-10]。

NLRP3炎癥小體是目前研究最為透徹的炎癥小體。NLRP3屬于NLR家族，含有多個功能結構域，包括熱蛋白結構域(pyrin domain，PYD)、桿狀病毒抑制因子細胞凋亡重復域(baculovirus inhibitor of apoptosis repeat domain，BIR)、中央核苷酸結合寡聚化結構域(central nucleotide-binding and oligomerization domain，NACHT)和富亮氨酸重復序列(leucine-rich repeats，LRRs)(圖1)。NLRP3通過其N端的PYD和其他含PYD形成異源多聚體，從而介導信號傳輸。NLRP3分子之間通過NACHT結構域發(fā)生寡聚化，組成炎癥小體的支持結構，該過程是炎癥小體形成的關鍵步驟。其C端的LRRs結構域負責識別病原結構成分。NLRP3接收到刺激信號后通過NACHT結構域形成同源多聚體，然后其PYD結構域直接和凋亡相關點樣蛋白(apoptosis associated speck like protein containing a C-terminal caspase recruitment domain，ASC)的PYD結構域結合。然后通過ASC的 C端半胱天冬酶募集域(C-terminal caspase recruitment domain，CARD)與caspase-1的CARD結構域結合形成異源二聚體并激活caspase-1，活化的caspase-1切割促炎因子前體pro-IL-1β和pro-IL-18轉變?yōu)槌墒斓腎L-1β和IL-18(圖2)[11]。由于NLRP3缺少CARD，所以通過ASC蛋白和caspase-1間接發(fā)生作用。NLR家族中NLRP1也參與組裝炎癥小體形成NLRP1炎癥小體。由于NLRP1 N端含有CARD結構域，因此NLRP1能以非依賴ASC方式激活caspase-1，促進促炎因子IL-1β和IL-18前體的分泌和成熟[12]。

圖1 炎癥小體復合體各蛋白質結構模式Fig.1 Domain organization of inflammasome component proteins

AIM2結構較為簡單，屬于黑色素瘤缺乏因子2樣受體(absent in melanoma 2-like receptor, ALR)家族，只有PYD和HIN-200兩個結構域。AIM2 C端HIM-200結構域識別dsDNA(double stranded DNA)行使信號識別功能，其N端PYD結構域可以和ASC蛋白的PYD直接結合。然后ASC的CARD與caspease-1的CARD結合，組成AIM2炎癥小體，促進促炎因子前體pro-IL-1β和pro-IL-18轉變?yōu)槌墒煨问絒13]。IFI16是ALR家族的另一成員，具有1個PYD結構域和2個HIN-200結構域，IFI16的HIN-200結構域可以識別病毒的DNA和RNA結構，促進IFI16炎癥小體的組裝。和AIM2炎癥小體、NLRP3炎癥小體不同，IFI16氨基酸序列中還有核定位信號，所以IFI16炎癥小體既可在細胞質中完成組裝，又可在細胞核內完成組裝[10]。

病毒入侵宿主細胞后，病毒的多種成分被相應的炎癥信號識別受體所識別，信號經多種接頭分子傳輸至炎癥小體，炎癥小體完成組裝后誘導促炎因子前體的分泌和成熟。目前已通過實驗證實，能夠激活炎癥小體組裝的病毒成分包括病毒核酸、病毒編碼離子通道蛋白和一些非結構蛋白。筆者將對病毒激活炎癥小體組裝的分子機制進行綜述，為病毒激活炎癥小體相關研究奠定基礎，并為相關藥靶篩選和新藥物開發(fā)提供新思路。

2 炎癥小體激活機制

炎癥小體的激活模型主要有三種。第一種，離子通道模型。離子通道模型主要分為鉀離子通道模型和鈣離子通道模型。鉀離子模型主要表現為，當細胞膜外ATP濃度上升時，可以通過P2X7 ATP依賴性離子通道和膜的泛連接蛋白1(pannexin-1)孔隙促進鉀離子外流，這樣會促進病原相關分子模式(pathogen associated molecular patterns, PAMPs)和損傷相關分子模式(damage associated molecular patterns, DAMPs)進入細胞內，進而促進NLRP3炎癥小體的組裝和激活[14]。鈣離子模型表現為，當細胞膜外Ca2+濃度升高時，磷脂酰肌醇/Ca2+信號通路被激活，鈣敏感受體(calcium sensing receptors, CaSRs)，G蛋白偶聯受體C家族6A(G protein coupled receptor family C, group6, subtype A, GPRC6A)和磷脂酶C(phospholipase C，PLC)等活化后會分解磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate，PIP2)產生二脂酰甘油(diacylglycerol，DAG)和三磷酸肌醇(inositol triphosphate，InsP3)。InsP3通過結合其在內質網(endoplasmic reticulum，ER)上的受體，促進ER中貯存的Ca2+進入細胞質，進而促進炎癥小體的組裝和IL-1β的產生[15-17]。激活的CaSRs也可以通過降低細胞內環(huán)化腺苷酸(cyclic adenosine 3′,5′-monophosphate, cAMP)促進NLRP3炎癥小體的激活[16]。第二種，線粒體模型。NLRP3炎癥小體的激活因子可以通過激活NADPH氧化酶誘導線粒體產生活性氧(reactive oxygen species，ROS)，而ROS與成熟促炎因子IL-1β的外排有緊密聯系[18]。將與ROS產生直接相關的電壓依賴性陰離子通道(voltage-dependent anion channel，VDAC)基因沉默后，發(fā)現炎癥小體的組裝激活受到抑制。細胞質中ROS的積累同樣能促進鉀離子的外流從而進一步激活NLRP炎癥小體[19]。所以線粒體產生的ROS并不是直接在炎癥小體組裝和激活中發(fā)揮作用。同時，線粒體上脂質雙磷脂酰甘油也參與調控炎癥小體組裝和激活過程，其直接結合NLRP3形成復合物，抑制NLRP3炎癥小體的組裝[20]。第三種，溶酶體破裂模型。NLRP3炎癥小體激活因子(如二氧化硅、石棉等)通過吞噬作用進入細胞內，會誘導溶酶體破裂和內容物的釋放，尤其是組織蛋白酶B(cathepsin B)，在NLRP3炎癥小體激活過程中起著重要作用[21]。

3 病毒結構成分激活炎癥小體的機制

病毒侵入宿主細胞后，將宿主細胞的核酸和蛋白質合成等系統(tǒng)為自身所用，產生新的病毒粒子。病毒復制過程中的產生的多種結構成分可以激活炎癥小體的組裝，引起宿主細胞強烈的免疫反應，造成宿主細胞焦亡。這些引起炎癥小體激活的病毒組分主要分為病毒粒子通道蛋白(Viroporin)、病毒核酸和病毒非結構蛋白。

3.1 病毒編碼Viroporin激活炎癥小體

Viroporin是病毒編碼的一種小分子，疏水，多聚化后形成孔狀結構的病毒蛋白質，在病毒入侵、復制、組裝和釋放等重要過程發(fā)揮重要作用。Viroporin基因編碼50～120氨基酸，通常包括1到2個跨膜結構域(trans-membrane domain，TM)，Viroporin穿透磷脂分子層后可以形成離子通道，暴露在細胞膜外的區(qū)域與相應的病毒或宿主蛋白質發(fā)生作用，從而改變細胞膜的通透性[22-23]。

根據TM的數量，Viroporin蛋白可以分為I和II家族。每個家族根據其N端和C端的膜穿透特性和拓撲結構又分為兩個亞家族。I家族含有1個 TM結構域，II家族含有2個TM結構域。I家族中Viroporin蛋白N端分布在細胞質內為A亞家族，而N端位于細胞外的為B亞家族。 II型Viroporin蛋白中C端和N端均位于細胞質中為A亞家族，均位于細胞膜外為B亞家族。此外還有研究報道存在III型Viroporin家族，該家族還有3個TM結構域，其生化特性有待研究。由于該結構特點，Viroporin很容易發(fā)生多聚化[22]。一旦Viroporin蛋白在細胞膜表面發(fā)生多聚化，就會和其他蛋白質共同組成離子通道蛋白復合體。通道蛋白復合體的形成是病毒入侵和釋放過程中非常重要的階段。

正黏病毒科A型流感病毒侵染細胞后，宿主細胞通過TLR7識別病毒基因組RNA，促進IL-1β和IL-18基因轉錄和前體的合成[24]。流感病毒編碼的M2蛋白屬于I型Viroporin，是一種質子特異性離子通道，在病毒入侵和新病毒粒子合成過程中扮演重要角色。M2蛋白主要定植于高爾基體上，可以將H+轉運出細胞器內腔，造成高爾基體和細胞質的H+濃度失衡，這與NLRP3炎癥小體激活直接相關。同時，將M2蛋白第37位氨基酸由組氨酸突變?yōu)楦拾彼岷?，M2蛋白獲得了轉運Na+和K+能力，進一步增強了細胞中炎癥小體激活的程度，這表明不僅是H+，其他離子如Na+和K+等離子濃度失衡均能引起NLRP3炎癥小體激活[25]。

微RNA病毒科成員腦心肌炎病毒(encephalomyocarditis virus，EMCV)侵入鼠樹突狀細胞和巨噬細胞后，能夠激活NLRP3炎癥小體的組裝。單獨將其以單鏈正義RNA形式的基因組轉染細胞后可以引起巨噬細胞I型干擾素的分泌，但檢測不到表達量呈顯著上升的IL-1β和IL-18。EMCV非結構蛋白2B屬于II型Viroporin，被證實定植于細胞內質網和高爾基體膜上，在鼠骨髓源巨噬細胞中進行過表達，可以使細胞器中的鈣離子濃度降低，促使NLRP3炎癥小體組裝和IL-1β的分泌。2B蛋白的過表達不能通過線粒體ROS和溶酶體組織蛋白酶B途徑引起NLRP3炎癥小體組裝和IL-1β分泌。除EMCV外，該屬其他病毒(如脊髓灰質炎病毒和腸病毒71)編碼的2B蛋白均可以引起NLRP3炎癥小體的組裝[26]。

Viroporin除了可以造成離子濃度失衡外，還有研究推測其可能通過線粒體活性氧ROS產生來激活炎癥小體組裝，但具體機制還不清楚，需要進一步探索[27-28]。

3.2 病毒核酸激活炎癥小體的分子機制

病毒入侵宿主細胞后，其基因組釋放到細胞質中，病毒基因組會被相應的炎癥信號識別受體識別，激活相應炎癥小體的組裝。

A型流感病毒除編碼Viroporin外，其基因組RNA同樣可以激活NLRP3炎癥小體。將病毒RNA類似物poly(I:C)接種于野生鼠鼻腔內可引起溫和的炎癥反應，對比將poly(I:C)接種于NLRP3缺陷型小鼠鼻腔，IL-1β呈顯著下調趨勢。采用shRNA方法發(fā)現PYCARD和NLRP3蛋白對于poly(I:C)誘導IL-1β產生是必需的。用富含GU的單鏈RNA(ssRNA40)刺激細胞同樣可以引起NLRP3和PYCARD依賴性的IL-1β分泌。這表明細胞可以針對RNA病毒基因組產生炎癥反應。通過采用藥物拮抗劑阻斷特殊信號通路的方法，發(fā)現DAMP和組織蛋白酶B與NLRP3介導的細胞死亡和IL-1β分泌直接相關。采用同樣的方法發(fā)現線粒體ROS的產生也是炎癥小體激活的必需步驟，但病毒核酸激活NLRP3炎癥小體的具體機制仍不清楚[29]。流感病毒RNA可以激活NLRP3炎癥小體組裝，但NLRP3炎癥小體的任何組分都不能直接結合病毒核酸，因此存在相應的核酸信號識別分子協助誘導NLRP3炎癥小體的組裝，如DDX19A可以直接結合動脈炎病毒RNA，協助激活NLRP3炎癥小體的組裝[30]。將丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)的RNA基因組polyU/UC區(qū)段刺激THP1細胞，同樣可以促進IL-1β mRNA的表達，但其具體的炎癥小體激活機制仍不清楚[31-32]。除RNA病毒基因組可以激活炎癥小體外，DNA病毒基因組也可以激活炎癥小體。如痘苗病毒等正痘病毒屬病毒侵入宿主細胞后，其基因組dsDNA可被細胞質中的炎癥信號識別受體AIM2識別，促進AIM2炎癥小體組裝與IL-18和IL-1β促炎細胞因子的產生(圖2)[33]。同樣，細胞核中的病毒核酸也可以被相應的炎癥信號識別受體識別，在細胞核中組裝和激活相應的炎癥小體。如，ALR家族的IFI16不僅在細胞質中識別單純性皰疹病毒(herpes simplex virus，HSV)-1和卡波西肉瘤相關皰疹病毒(Kaposi′s sarcoma-associated herpesvirus, KSHV)的基因組DNA，同時也在細胞核中識別其基因組DNA，激活IFI16炎癥小體[34-35]。病毒核酸是通過哪些接頭蛋白將刺激信號傳遞至相應炎癥信號識別受體的機制仍然不清楚，仍需進一步探索。

圖2 病毒各組分激活炎癥小體示意Fig.2 Inflammasome activation by diverse viral components

3.3 病毒非結構蛋白激活炎癥小體

病毒編碼的非結構蛋白也可以激活炎癥小體。有研究發(fā)現，A型流感病毒編碼的PB1-F2蛋白可以激活NLRP3炎癥小體。該研究證實PB1-F2蛋白通過溶酶體破裂模型激活NLRP3炎癥小體，誘導成熟IL-1β的產生[36]。病毒非結構蛋白激活炎癥小體的研究非常少，有待進一步探索。

4 病毒結構抑制炎癥小體激活的分子機制

病毒入侵宿主細胞后，宿主細胞為應對病毒感染，在持續(xù)的進化壓力下，產生了多種炎癥信號識別受體，它們能夠識別病毒的不同結構，獲得識別信號后激活相應的炎癥小體，產生促炎癥細胞因子，誘發(fā)細胞焦亡，從而抑制病毒繁殖和擴散。但是，病毒同樣進化出相應的防護機制，主要途徑是通過其非結構蛋白來抑制炎癥小體的激活。病毒編碼的多種非結構蛋白直接抑制炎癥小體激活途徑中的關鍵蛋白質，造成抑制效應。

病毒非結構蛋白可以和炎癥小體激活途徑關鍵蛋白質直接結合來抑制炎癥小體的產生。如人巨細胞病毒(human cytomegalovirus，HCMV)編碼的pUL83蛋白可以通過自身的PAD結構域直接和IFI16 PYD結構域結合，阻止IFI16多聚化，進而抑制IFI16炎癥小體的產生[37]；痘苗病毒編碼的F1L蛋白也會直接結合NLRP1抑制其功能；麻疹病毒V蛋白可以直接抑制NLRP3蛋白，抑制IL-1β的產生[38]。病毒非結構蛋白通過泛素化降解來抑制炎癥小體的激活。如，HSV-1編碼一種E3泛素化連接酶ICP0，該蛋白質可以直接靶向IFI16，造成IFI16的泛素化降解[39]。由于炎癥小體的炎癥信號識別受體在細胞中的定位可通過乙?；蛄姿峄瘺Q定，所以病毒的非結構蛋白也可以通過對激活途徑中的關鍵蛋白質進行乙?；蛄姿峄瘉砀淖冃盘栕R別受體的細胞定位，造成炎癥小體抑制。例如，HCMC編碼的激酶pUL97可以磷酸化IFI16，造成IFI16由細胞核內轉運至細胞質，因此IFI16不能識別細胞核中HCMC的病毒DNA，無法激活IFI16炎癥小體[40]。

5 總結與展望

病毒感染宿主細胞和炎癥小體的組裝激活是一個極其復雜的生物學過程。宿主細胞通過識別病毒的不同結構成分，激活相應的炎癥小體和免疫反應，造成細胞焦亡，從而抑制病毒的繁殖。同時，病毒可以利用自身非結構蛋白來抑制炎癥小體的組裝和激活，以逃避宿主細胞的防御機制。病毒炎癥小體的激活途徑非常復雜，且各激活模型之間并不是獨立發(fā)揮激活炎癥小體作用，而是相互聯系和相互影響。例如，病毒感染過中，線粒體模型中ROS的積累可以促進NLRP3炎癥小體的激活，也可以通過離子通道模型促進鉀離子外流的方式進一步激活NLRP3炎癥小體[41]。但各個激活途徑之間相互聯系的研究仍處于起步階段，需深入研究。同時，病毒炎癥信號識別受體和相應接頭分子的鑒定是炎癥小體研究中非常重要的環(huán)節(jié)。這對于理解不同病毒炎癥信號激活相應炎癥小體以及各個炎癥小體激活之間的相互聯系非常重要。如人類NLR家族有22個成員，小鼠NLR家族有34個成員，大部分成員在炎癥小體激活過程中的功能是未知的，需要進一步探索。病毒激活炎癥小體的研究加深了我們對于宿主細胞抵抗外界病原的理解，為疾病治療和藥物開發(fā)提供新的思路。

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(編輯 白永平)

The Mechanisms of Inflammasomes Activation by Viral Components

GAO Ze-qian, ZHU Xue-liang, ZHANG Zhi-dong, DOU Yong-xi*

(ViralDiseasesinGrazingAnimalsProgramme,StateKeyLaboratoryofVeterinaryEtiologicalBiology,LanzhouVeterinaryResearchInstitute,ChineseAcademyofAgriculturalSciences,Lanzhou730046,China)

Inflammasomes are multiprotein complexes that induce downstream immune responses to environmental stimuli, specific pathogens and host cell damage, leading to the pyroptotic cell death of host cells. Inflammasomes mainly consist of recognition receptors of inflammatory signals ASC (the adapter apoptosis-associated speck-like protein containing a C-terminal caspase recruitment domain) and pro-caspase-1. Once activated, inflammasomes can induce the activation of caspase-1 and maturation of inflammatory cytokines, including IL-1β and IL-18. Inflammasomes can be classed into the NLR (nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor family pyrin domain-containing 3) inflammasome and the ALR (absent in melanoma 2 like receptor) inflammasome on the basis of the types of inflammatory signals recognition receptors. Host cells can recognize different viral components, including viroporins, non-structural proteins, viral double-stranded DNA and viral single stranded RNA, by different inflammatory signals recognition receptors and promote the formation of responding inflammasomes. Herein, we outlined the mechanisms of inflammasome formation activated by diverse viral components, and therefore provide a reference for future research and development of novel antiviral drugs.

viruses; pyroptosis; inflammasomes; NLRP3; AIM2; IFI16

10.11843/j.issn.0366-6964.2016.11.003

2016-06-13

中國農業(yè)科學院創(chuàng)新工程基金；公益性行業(yè)(農業(yè))科研專項(201303059)

高澤乾(1988-)，男，河北邯鄲人，碩士，主要從事分子生物學與免疫學的研究，E-mail：zeqian_gao@sina.cn

*通信作者：竇永喜，副研究員，碩士生導師，博士，E-mail:douyongxi@caas.cn

S852.4

A

0366-6964(2016)11-2167-08