華蟾素聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌的療效與安全性Meta分析

田懷平 高蕙敏 楊 萍 唐躍年

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院，上海，200092)

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華蟾素聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌的療效與安全性Meta分析

田懷平 高蕙敏 楊 萍 唐躍年

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院，上海，200092)

目的：采用Meta分析的方法，評(píng)價(jià)華蟾素聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌的療效及安全性。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、VIP、WanFang Data、CBM和CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為從建庫(kù)至2015年10月，收集華蟾素聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌的臨床試驗(yàn)。由兩位研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取和評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析，并對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行檢驗(yàn)。結(jié)果：共納入19項(xiàng)研究，1 481例肝癌患者。Meta分析結(jié)果顯示：華蟾素聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌，可以提高近期療效和遠(yuǎn)期療效，改善生活質(zhì)量，部分減少不良反應(yīng)。結(jié)論：華蟾素聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌優(yōu)于單純TACE治療。

肝癌；原發(fā)性肝癌；華蟾素；肝動(dòng)脈化療栓塞；Meta分析

原發(fā)性肝癌(Primary Liver Cancer，PLC)是惡性程度最高的腫瘤之一，每年全球新發(fā)病例約75萬(wàn)人，死亡病例約70萬(wàn)人，中國(guó)人占半數(shù)以上[1]。PLC起病隱匿，大多數(shù)患者晚期確診，喪失了手術(shù)機(jī)會(huì)，經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞(Transcatheter Arterial Chemoembolization，TACE)等介入療法是晚期肝癌公認(rèn)的首選治療[1-2]。TACE使化療藥物直接進(jìn)入腫瘤組織，抗腫瘤作用增強(qiáng)但并發(fā)癥較多，易造成肝、腎功能損害，機(jī)體免疫力下降等，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量降低甚至治療中斷[3]。尋找增強(qiáng)療效，降低不良反應(yīng)，改善患者生存質(zhì)量的聯(lián)用藥物是目前的研究熱點(diǎn)之一[3]。

華蟾素是中華大蟾蜍或黑眶蟾蜍的表皮中的提取成分，對(duì)多種腫瘤具有明顯的治療作用，能夠延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，提高機(jī)體免疫力，同時(shí)對(duì)放化療具有一定的增效減毒作用[4]。華蟾素聯(lián)合TACE或通過(guò)TACE給藥治療肝癌，獲得了較好的療效[5-6]。樊新星和周昕等人曾對(duì)華蟾素應(yīng)用于肝癌分別進(jìn)行Meta分析，但由于論文發(fā)表較早，納入研究數(shù)量較少，評(píng)價(jià)指標(biāo)不夠完整，難以對(duì)臨床進(jìn)行系統(tǒng)性的指導(dǎo)[5-6]。本研究納入近年新研究成果，對(duì)華蟾素聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌進(jìn)行較為全面的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床決策提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料檢索 檢索PubMed、Medline、The Cochrane Library、EMbase、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，收集所有華蟾素聯(lián)合TACE治療PLC的臨床試驗(yàn)。采用主題詞、關(guān)鍵詞檢索，結(jié)合文獻(xiàn)追溯等方法。英文檢索詞：liver cancer、hepatocellular carcinoma、cinobufacini、huachansu、transcatheter arterial chemoembolization、TACE、clinical trail組合。中文檢索詞：肝癌、原發(fā)性肝癌、華蟾素、肝動(dòng)脈介入化療栓塞、肝動(dòng)脈化療栓塞等。文種限中、英文，檢索時(shí)限為從建庫(kù)至2015年10月。同時(shí)，手工追索納入研究的參考文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 所有病例為經(jīng)臨床、超聲、CT或MRI以及血清甲胎蛋白檢測(cè)和經(jīng)皮肝穿刺活檢確診為原發(fā)性肝癌患者。無(wú)年齡、性別限制，無(wú)重要臟器功能障礙及遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，近1個(gè)月未接受抗腫瘤治療。

1.3 干預(yù)措施與結(jié)局指標(biāo) 干預(yù)措施：試驗(yàn)組為常規(guī)TACE聯(lián)合華蟾素注射液全身給藥的治療方案；對(duì)照組為常規(guī)TACE治療方案。主要結(jié)局指標(biāo)：近期療效和遠(yuǎn)期療效、生活質(zhì)量。次要結(jié)局指標(biāo)：不良反應(yīng)發(fā)生情況。近期療效按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)判斷完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和惡化。以完全緩解人數(shù)+部分緩解人數(shù)統(tǒng)計(jì)有效率，完全緩解人數(shù)+部分緩解人數(shù)+穩(wěn)定人數(shù)之和計(jì)算疾病控制率。遠(yuǎn)期療效指標(biāo)為生存率。生活質(zhì)量評(píng)定采用卡氏評(píng)分法。治療前及治療后查血甲胎蛋白(α-fetoprotein，AFP)。不良反應(yīng)按WHO統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。

表1 納入研究的基本情況和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)分

表2 近期療效、遠(yuǎn)期療效和AFP下降率的Meta分析結(jié)果

注：*P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 生活質(zhì)量和不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

注：*P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane手冊(cè)5.0版偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[7]，兩位研究者各自獨(dú)立評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量。評(píng)價(jià)內(nèi)容：1)隨機(jī)分組方法是否正確；2)分配隱藏是否采用；3)是否盲法；4)結(jié)局指標(biāo)的評(píng)估是否盲法；5)結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整(是否描述失訪、退出人數(shù)，是否進(jìn)行了意向性分析)；6)報(bào)告結(jié)果是否存在選擇性；7)其他偏倚。以上各條目按“是”(低偏倚風(fēng)險(xiǎn))得1分、“不清楚”及“否”(高偏倚風(fēng)險(xiǎn))不得分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.2軟件，計(jì)數(shù)資料計(jì)算比值比(Odds Ratio，OR)及其95% CI；計(jì)量資料計(jì)算均數(shù)差值(Mean Deviation，MD)和標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(Standard Mean Deviation，SMD)及其95% CI。假設(shè)檢驗(yàn)采用Z檢驗(yàn)，用Z值和P值表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性分析采用χ2檢驗(yàn)。如果各研究間同質(zhì)，使用固定效應(yīng)模型(Fixed Effects Model，F(xiàn)E)；若各研究間存在異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型(Random Effects Models，RE)。并對(duì)納入研究進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般狀況及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 初檢出有關(guān)文獻(xiàn)139篇。其中Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)19篇，Cochrane圖書(shū)館1篇，中文數(shù)據(jù)庫(kù)合計(jì)119篇。經(jīng)去重、閱讀文題和摘要，初篩出36篇文獻(xiàn)。逐篇仔細(xì)閱讀全文進(jìn)一步篩選，排除空白研究、非臨床試驗(yàn)、不同干預(yù)方式、數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)。最終納入19項(xiàng)研究[8-26]進(jìn)行Meta分析，共1 481例PLC患者，其中華蟾素聯(lián)合TACE治療組729名患者，單純TACE治療組752名患者。采用Cochrane手冊(cè)5.0版RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)于納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，18項(xiàng)研究[8-25]采取了隨機(jī)方法分組，所有研究[8-26]均未描述分配隱藏情況和盲法。2項(xiàng)研究[9-26]判斷為中度偏倚風(fēng)險(xiǎn)，其余17項(xiàng)研究[8,10-25]判斷為輕度偏倚風(fēng)險(xiǎn)。納入研究的基本情況和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 近期療效和遠(yuǎn)期療效 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)通過(guò)完全緩解率、部分緩解率、穩(wěn)定率、惡化率、有效率和疾病控制率進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)。納入的17項(xiàng)研究[8-12,15-26](n=1291)報(bào)告了近期療效，各研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。華蟾素聯(lián)合TACE和單純TACE治療方案比較，完全緩解率和穩(wěn)定率2組相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但部分緩解率、有效率和疾病控制率，聯(lián)合組均高于TACE組；惡化率聯(lián)合組低于TACE組。提示華蟾素聯(lián)合TACE近期療效優(yōu)于單純TACE治療。見(jiàn)表2。

通過(guò)半年生存率、1年生存率、2年生存率和3年生存率進(jìn)行遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)。納入的14項(xiàng)研究[8-14](n=1158)報(bào)告了遠(yuǎn)期療效，各研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，半年生存率聯(lián)合組和TACE組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，1-3年生存率聯(lián)合組均高于TACE組。提示華蟾素聯(lián)合TACE遠(yuǎn)期療效優(yōu)于單純TACE治療。見(jiàn)表2。

納入的3項(xiàng)研究[10,23,25](n=248)報(bào)告了AFP的下降情況，Meta分析結(jié)果提示，華蟾素聯(lián)合TACE治療，和單純TACE組比較，AFP下降人數(shù)相當(dāng)。見(jiàn)表2。

2.2.2 生活質(zhì)量與不良反應(yīng) 評(píng)價(jià)化療方案的要素之一是患者生活質(zhì)量與不良反應(yīng)。11項(xiàng)研究[9,11-13,15-16,18-22](n=682)報(bào)告了患者生活質(zhì)量，8項(xiàng)研究[11-13,15,18-20,22](n=489)提取到有效數(shù)據(jù)，各研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性(I2≈0%，P>0.05)，采用固定效應(yīng)模型合并，結(jié)果顯示，華蟾素聯(lián)合TACE可以明顯改善患者生活質(zhì)量。11項(xiàng)研究[11-14,16-18,21-22,25-26](n=692)報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生情況，7項(xiàng)研究[11-12,16-18,25-26](n=480)提取到有效數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，在血小板下降和骨髓抑制發(fā)生方面，華蟾素聯(lián)合TACE優(yōu)于TACE組，其他不良反應(yīng)2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示聯(lián)用華蟾素并不增加不良反應(yīng)的發(fā)生，還能減少部分不良反應(yīng)。見(jiàn)表3。

2.2.3 發(fā)表偏倚分析 反映近期療效的有效率在納入的17項(xiàng)研究中有報(bào)道，采用有效率為指標(biāo)，對(duì)納入研究的進(jìn)行發(fā)表偏倚研究。所得漏斗圖對(duì)稱(chēng)性尚可，并無(wú)漂移于漏斗圖之外的研究，未出現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚，提示研究結(jié)果受到發(fā)表偏倚的影響較小。見(jiàn)圖1。

圖1 2組患者有效率比較的漏斗圖

3 討論

作為一種姑息性治療手段，TACE對(duì)于原發(fā)性肝癌近期療效較好，但反復(fù)多次的肝動(dòng)脈化療栓塞可能會(huì)損害患者的肝功能，降低生活質(zhì)量[3]。近年來(lái)，TACE常聯(lián)用其他治療手段治療肝癌，如以華蟾素注射液為代表的扶正祛邪中藥，養(yǎng)正消積中藥治療等，聯(lián)合治療可以提高療效，改善患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。

TACE聯(lián)合華蟾素治療原發(fā)性肝癌，是一種常見(jiàn)的組合[5-6]。我國(guó)原發(fā)性肝癌的高發(fā)病率與慢性乙型肝炎病毒的高感染率有很大關(guān)系[27]。華蟾素對(duì)乙肝和肝癌均有效，可通過(guò)靜脈滴注、單純?nèi)A蟾素肝動(dòng)脈灌注栓塞以及聯(lián)合TACE等方式治療肝癌，取得了良好的療效[5-6]。

在療效與安全性方面，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)提示，華蟾素聯(lián)合TACE近期療效更好，惡化率更低，有效率和疾病控制率均優(yōu)于單純TACE治療。遠(yuǎn)期療效1～3年的生存率聯(lián)合組均高于單純TACE組。TACE阻斷了肝動(dòng)脈，患者極易出現(xiàn)栓塞綜合征，以發(fā)熱、惡心嘔吐、右上腹部(肝區(qū))疼痛、肝臟酶水平升高等為特征，嚴(yán)重影響了生活質(zhì)量。華蟾素聯(lián)合TACE可以增加患者生活質(zhì)量改善人數(shù)，并且生活質(zhì)量下降人數(shù)小于單純TACE治療。且聯(lián)用華蟾素并不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，還能減少部分不良反應(yīng)。

在納入研究的方法學(xué)評(píng)價(jià)方面，TACE治療肝癌，通常針對(duì)晚期患者，臨床研究實(shí)施分配隱藏和盲法有一定困難。本研究納入的所有文獻(xiàn)都沒(méi)有提及分配隱藏和盲法，影響了方法學(xué)評(píng)價(jià)，導(dǎo)致質(zhì)量普遍中等。另外，納入的研究普遍缺乏樣本含量的估算。納入研究最大樣本量為236例，最小為38例，其中大于100例者為4篇，占總數(shù)的20%。樣本含量少可能會(huì)降低試驗(yàn)結(jié)果的精確度，增加Ⅱ型錯(cuò)誤的發(fā)生率，這也是目前國(guó)內(nèi)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)普遍質(zhì)量較低的原因之一，后續(xù)研究應(yīng)該注重設(shè)計(jì)合理、嚴(yán)格執(zhí)行的大樣本隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，提供更高質(zhì)量的證據(jù)。

綜上所述，TACE聯(lián)用華蟾素治療原發(fā)性肝癌，療效優(yōu)于單純TACE治療，并有助于改善生活質(zhì)量對(duì)于肝癌的治療，是一種較好的選擇。希望更大樣本量的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

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(2015-12-18收稿 責(zé)任編輯：張文婷)

Meta-analysis on Efficacy and Safety of Cinobufacini Combined with Transcatheter Arterial Chemoembolization for Primary Liver Cancer

Tian Huaiping, Gao Huiming, Yang Ping, Tang Yuenian

(XinhuaHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200092,China)

Objective: To assess the efficacy and safety of cinobufacini combined with transcatheter arterial chemoembolization (TACE) on patients with primary liver cancer by Meta-analysis. Methods: Databases, such as PubMed, The Cochrane Library, EMbase, VIP, WanFang Data, CBM and CNKI from to October, 2015 were searched for clinical trials on cinobufacini combined with transcatheter arterial chemoembolization for primary liver cancer. Two reviewers independently screened literature according to the inclusion and exclusion criteria, extracted data, and assessed methodological quality. Meta-analysis was performed by RevMan 5.2. Results: Nineteen trials were included with a total of 1 481 patients. The results of meta-analysis showed that the treatment group was superior to the TACE group in terms of short-term efficacy and long-term efficacy, improving the quality of life and causing less adverse reaction partly. Conclusion: Cinobufacini combined with TACE are comparatively more efficient and safer for primary liver cancer.

Liver cancer; Hepatocellular carcinoma; Cinobufacini; Huachansu; Transcatheter arterial chemoembolization; Meta-analysis

田懷平(1974.07—)，女，碩士研究生，主管藥師，研究方向：臨床藥學(xué)、循證醫(yī)學(xué)，E-mail:thp1998@126.com

R285.6

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.10.058