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    中國人群常見惡性腫瘤遺傳風險預測模型研究進展

    2016-12-09 09:04:32田劍波繆小平林東昕
    合成生物學 2016年6期
    關(guān)鍵詞:肺癌模型研究

    田劍波繆小平林東昕

    (1 華中科技大學同濟醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學系,武漢 430030;2 中國醫(yī)學科學院中國協(xié)和醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所病因及癌變研究室,癌發(fā)生及預防分子機理北京市重點實驗室,北京 100730)

    中國人群常見惡性腫瘤遺傳風險預測模型研究進展

    田劍波1繆小平1林東昕2

    (1 華中科技大學同濟醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學系,武漢 430030;2 中國醫(yī)學科學院中國協(xié)和醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所病因及癌變研究室,癌發(fā)生及預防分子機理北京市重點實驗室,北京 100730)

    田劍波,碩士,研究方向為流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計。

    E-mail:tianjianbo1992@126.com

    腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個涉及多基因、多階段、多步驟的過程。由于腫瘤表型的高度異質(zhì)性以及腫瘤病因的復雜性,其風險預測模型構(gòu)建一直是研究的熱點和難點之一。全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome wide association studies, GWAS)是分子流行病學研究的重要策略,迄今發(fā)現(xiàn)了大量與腫瘤風險相關(guān)的易感基因與遺傳位點。在傳統(tǒng)腫瘤風險預測模型基礎(chǔ)上納入遺傳信息,對腫瘤高危人群早期識別、精準預防以及個體化干預具有重大的公共衛(wèi)生轉(zhuǎn)化意義。文章主要介紹中國人群常見惡性腫瘤遺傳風險預測模型的研究現(xiàn)狀,以及所面臨的機遇和挑戰(zhàn)。

    WELTER D, MACARTHUR J, MORALES J, et al. The NHGRI GWAS Catalog, a curated resource of SNP-trait associations. Nucleic Acids Research, 2014, 42(Database issue):D1001-1006.

    HE J, HU N, ZUO X B, et al. Genomewide association study identifies common variants in SLC39A6 associated with length of survival in esophageal squamous-cell carcinoma. Nature Genetics, 2013, 45(6):632-638.

    WEI Q, YU D, LIU M, et al. Genome-wide association study identifies three susceptibility loci for laryngeal squamous cell carcinoma in the Chinese population. Nature Genetics, 2014, 46(10): 1110-1114.

    1 中國人群常見惡性腫瘤的全基因組關(guān)聯(lián)研究進展

    隨著人類基因組計劃、人類單倍型計劃、千人基因組計劃的相繼完成,以及全基因組關(guān)聯(lián)研究方法和高通量測序技術(shù)的日益成熟,人類已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多個與疾病相關(guān)的易感基因和遺傳位點。據(jù)美國國家人類基因組研究所(National Human Genome Research Institute, NHGRI)統(tǒng)計,目前GWAS已經(jīng)應用于200余種疾病和400余類性狀研究,鑒定了1.5萬余個與疾病或性狀相關(guān)的遺傳易1。在腫瘤GWAS研究領(lǐng)域,我國科學家也獨立開展了許多具有開創(chuàng)性的工作,并取得了豐碩的原創(chuàng)性成果。中國醫(yī)學科學院腫瘤研究所林東昕教授課題組在中國人群食管鱗癌、胰腺癌、淋巴瘤和喉癌等常見腫瘤中開展多項GWAS研究,發(fā)現(xiàn)多個與腫瘤風險 及預后相關(guān)的易感基因和區(qū)域感位點7;南京醫(yī)科大學沈洪兵教授課題組在肺癌、肝癌和胃癌的研究中發(fā)現(xiàn)多個易感區(qū)域2~10;同時,中國科研工作者還在鼻咽癌、宮頸癌以及前列腺癌等常見腫瘤中開展了GWAS研究,并取得了重要發(fā)現(xiàn)8~11~14。

    2 中國人群常見惡性腫瘤遺傳風險預測模型研究現(xiàn)狀

    在歐美國家/地區(qū),已聯(lián)合利用遺傳信息和傳統(tǒng)環(huán)境危險因素在多種疾病中構(gòu)建了風險預測模型,如冠心病、前列腺癌、膀胱癌,乳腺癌、結(jié)直腸癌等,并取得了一定的效果15。中國科研工作者也利用GWAS發(fā)現(xiàn)的易感位點在腫瘤學領(lǐng)域開展了一系列的腫瘤風險預測研究,為腫瘤的早期篩選和預防提供了策略和依據(jù)(表1)。

    2.1 消化系統(tǒng)腫瘤

    食管癌是常見的消化道惡性腫瘤之一,發(fā)病率居我國惡性腫瘤第3位,死亡率居第4位。食管癌起病隱匿,早期無明顯癥狀,確診時多數(shù)病人已屬中晚期,5年生存率僅為15%~25%16。食管鱗癌是具中國特色及地域特征的惡性腫瘤之一,也是目前我國G WAS研究較多的消化系統(tǒng)腫瘤之一。利用GWAS發(fā)現(xiàn)的遺傳易感位點結(jié)合傳統(tǒng)的危險因素嘗試構(gòu)建腫瘤風險預測模型,對食管癌的早期預防具有重要意義。筆者課題組在中國人群中利用食管鱗癌GWAS發(fā)現(xiàn)的25個易感位點聯(lián)合年齡、性別、吸煙及飲酒狀態(tài)4個傳統(tǒng)風險因素構(gòu)建了食管癌風險預測模型,用遺傳風險評分(genetic risk score,GRS)的方法計算遺傳易感位點聯(lián)合作用17。結(jié)果發(fā)現(xiàn)納入易感位點后預測模型受試者工作特征曲線下面積(評價模型預測能力指標)達到0.709,顯著優(yōu)于僅使用傳統(tǒng)風險因素建立的預測模型(AUC=0.639),其AUC水平提高了近7個百分點,顯著提高了對食管癌發(fā)病風險的預測能力。同時,筆者課題組還利用其中8個與飲酒有交互作用的易感位點單獨與傳統(tǒng)風險因素聯(lián)合來預測食管癌發(fā)病風險,盡管與傳統(tǒng)的預測模型相比,AUC水平僅提高1.2%,但通過加入基因-飲酒的交互作用,依舊可以對模型的靈敏度和特異度有所改善17。此外,筆者課題組又進一步采用了一種新的評估方法,即凈再分類改善率來評價納入GWAS發(fā)現(xiàn)的易感位點對食管癌風險預測的作用,發(fā)現(xiàn)食管癌風險預測模型由遺傳因素、非遺傳因素以及基因飲酒交互作用構(gòu)成的風險預測模型顯著優(yōu)于只包含非遺傳因素的預測模型,其凈再分類改善率達到了0.086(95% CI: 0.077~0.096)17。

    表1 中國常見惡性腫瘤遺傳標志物風險預測模型的研究結(jié)果腫瘤類型 第一預測模型AUC作者 研究類型 樣本量/(病例/對照)非遺傳標志物遺傳標志物 構(gòu)建方法 評價指標p值非遺傳 遺傳 合并食管鱗癌 常江 病例對照 9085/10 493 年齡、性別、吸煙、飲酒 25個SNP 遺傳風險評分、再分類表法 AUC、NRI0.6390.632 0.698 —消化系統(tǒng)結(jié)直腸癌 李嬌元 病例對照 1066/3880 年齡、性別、吸煙、飲酒 7個SNP 遺傳風險評分 AUC 0.567 — 0.592 —肝癌 文娟 病例對照 1507/1560 —2個SNP、HBV基因型以及突變回歸模型AUC、特異度、靈敏度— 0.84 — —訓練集(1473/1962)0.65 0.6 0.690<0.001吸煙 14個SNP 遺傳風險評分、再分類表法肺癌 朱猛 病例對照測試集(858/1115)AUC、NRI、IDI 0.61 0.61 0.650<0.001呼吸系統(tǒng)肺癌 程陽 病例對照 2331/3077 吸煙 38個SNP 遺傳風險評分 AUC 0.610 — 0.697<0.001肺癌 李歡 病例對照 2283/2785 吸煙 4個SNP 遺傳風險評分 AUC 0.6190.551 0.637<0.001訓練集(1473/1962)——測試集(858/1115)0.989肺癌 段巍巍 病例對照AUC ——570 373個SNP逐步加權(quán)遺傳得分聯(lián)合混合效應模型*0.735

    注:AUC(area under the receiver operating characteristic curve,受試者工作特征曲線下面積);SNP(single nucleotide polymorphism,單核苷酸多態(tài)性);NRI(net reclassification improvement,凈再分類改善率);IDI(integrated discrimination improvement,綜合判別優(yōu)值); AR(absolute risk,絕對危險度);OR(odds ratio,比值比);HBV(hepatitis B virus,乙型肝炎病毒);*代表數(shù)據(jù)集或者方法之一。

    WU C, KRAFT P, ZHAI K, et al. Genomewide association analyses of esophageal squamous cell carcinoma in Chinese identify multiple susceptibility loci and gene-environment interactions. Nature Genetics, 2012, 44(10):1090-1097.

    WU C, MIAO X, HUANG L, et al. Genomewide association study identifies five loci associated with susceptibility to pancreatic cancer in Chinese populations. Nature Genetics, 2012, 44(1):62-66.

    WU C, WANG Z, SONG X, et al. Joint analysis of three genome-wide association studies of esophageal squamous cell carcinoma in Chinese populations. Nat Genet, 2014, 46(9):1001-1006.

    WU C, XU B, YUAN P, et al. Genome-wide interrogation identifies YAP1 variants associated with survival of small-cell lung cancer patients. Cancer Research, 2010, 70(23):9721-9729.

    JIN G, MA H, WU C, et al. Genetic variants at 6p21.1 and 7p15.3 are associated with risk of multiple cancers in Han Chinese. American Journal of Human Genetics, 2012, 91(5):928-934.

    在其他消化道腫瘤,如結(jié)直腸癌、肝癌等,我國科學家也嘗試利用遺傳易感位點建立相應的腫瘤風險預測模型。筆者課題組在中國人群中運用7個與中國人群結(jié)直腸癌相關(guān)的易感位點聯(lián)合年齡、性別、吸煙、飲酒等傳統(tǒng)危險因素構(gòu)建結(jié)直腸癌風險預測模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn)納入易感位點可顯著提高模型對結(jié)直腸癌的風險預測能力(AUC=0.592),優(yōu)于由單一的傳統(tǒng)風險因素構(gòu)建的預測模型(AUC=0.567),提示在腫瘤風險預測模型中納入遺傳標志物對結(jié)直腸癌發(fā)病風險評估有較大的改善18。此外,南京醫(yī)科大學胡志斌教授課題組利用HLA區(qū)域上的遺傳變異(rs9272105、rs92753)慢性乙型肝炎病毒的基因型及突變對肝細胞癌發(fā)病進行風險評估,達到較好的預測效果(AUC=0.840)19。

    2.2 呼吸系統(tǒng)腫瘤

    肺癌是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一,由于早期診斷率低,5年生存率不到10%。早期發(fā)現(xiàn)與早期治療是提高肺癌診治效果、降低死亡率、提高生存率的有效途徑。構(gòu)建肺癌發(fā)病風險預測模型,實現(xiàn)肺癌的早期預防和干預成為一個亟待解決的醫(yī)學挑戰(zhàn)。自2008年以來,國內(nèi)外已開展了多項肺癌GWAS研究21,鑒別出了20多個易感區(qū)域和40多個易感位點,為肺癌遺傳風險預測模型的構(gòu)建提供了有利條件2023。在我國,南京醫(yī)科大學沈洪兵教授課題組利用兩個獨立的研究人群分別作為訓練集和驗證集,前者進行參數(shù)的估計和模型的構(gòu)建,后者對模型進行評估,結(jié)果表明聯(lián)合14個易感位點可以將吸煙預測肺癌風險的效能(評價指標為AUC)從0.60提高到0.65,同時另兩個評價風險預測能力的指標,凈分類指數(shù)和整體鑒別指數(shù)也有一定程度的提高,較單純依據(jù)吸煙量因素顯著提高肺癌預測能力2224。李歡、程陽等也分別在中國人群中利用遺傳風險評分的方法評價遺傳易感位點對肺癌發(fā)病風險的預測能力,結(jié)果發(fā)現(xiàn),相比傳統(tǒng)肺癌風險預測模型,納入易感位點均可不同程度提高模型的AUC值,提高模型的預測效能26。此外,針對因GWAS易感位點篩選統(tǒng)計檢驗標準過嚴,導致一些低效應易感位點未被充分挖掘,南京醫(yī)科大學陳峰教授課題組對肺癌易感位點進行深度處理,形成一個多階段的風險預測分析策略,在兩個獨立人群中25比較了6種新的模型構(gòu)建方法,其中發(fā)現(xiàn)逐步加權(quán)遺傳得分(stepwise weighted GRS, sGRS)和混合效應模型(linear mixed models, LMMs)效果最為明顯,sGRS-LMMs聯(lián)合的方法可將肺癌風險預測模型曲線下面積在訓練集提高到0.989,在驗證集中也達到了0.735,大幅度提高了肺癌的預測能力和準確度27。這幾項研究都提示聯(lián)合遺傳易感位點可在不同程度上提高、改善肺癌風險預測模型的預測效能。

    2.3 其他常見惡性腫瘤

    SHI Y, HU Z, WU C, et al. A genome-wide association study identifies new susceptibility loci for non-cardia gastric cancer at 3q13.31 and 5p13.1. Nature Genetics, 2011, 43(12):1215-1218.

    10 參考文獻

    HU Z, WU C, SHI Y, et al. A genome-wide association study identifies two new lung cancer susceptibility loci at 13q12.12 and 22q12.2 in Han Chinese. Nature Genetics, 2011, 43(8):792-796.

    11 參考文獻

    ZHANG H, ZHAI Y, HU Z, et al. Genomewide association study identifies 1p36.22 as a new susceptibility locus for hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B virus carriers. Nature Genetics, 2010, 42(9):755-758.

    12 參考文獻

    BEI J X, LI Y, JIA W H, et al. A genome-wide association study of nasopharyngeal carcinoma identifies three new susceptibility loci. Nature Genetics, 2010, 42(7):599-603.

    13 參考文獻

    SHI Y, LI L, HU Z, et al. A genome-wide association study identifies two new cervical cancer susceptibility loci at 4q12 and 17q12. Nature Genetics, 2013, 45(8):918-922.

    14 參考文獻

    XU J, MO Z, YE D, et al. Genome-wide association study in Chinese men identifies two new prostate cancer risk loci at 9q31.2 and 19q13.4. Nature Genetics, 2012, 44(11):1231-1235.

    15 參考文獻

    CHATTERJEE N, SHI J, GARCIA-CLOSAS M. Developing and evaluating polygenic risk prediction models for stratified disease prevention. Nature Reviews Genetics, 2016, 17(7):392-406.

    16 參考文獻

    CHEN W, ZHENG R, BAADE P D, et al. Cancer statistics in China, 2015. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2016, 66(2):115-132.

    17 參考文獻

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    18 參考文獻

    李嬌元, 繆小平, 林東昕. 中國常見腫瘤的全基因組關(guān)聯(lián)研究進展. 自然雜志, 2015, 37(1):1-7.

    中國科學家還在其他惡性腫瘤中嘗試應用GWAS發(fā)現(xiàn)的易感位點構(gòu)建遺傳風險預測模型。乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率呈快速增長趨勢。Zheng等28在中國人群中利用易感位點預測乳腺癌的發(fā)病風險,該研究包括3039例乳腺癌病例和3082例對照,結(jié)果顯示,單純利用初潮年齡、首胎活產(chǎn)年齡、腰臀比、乳腺癌腫瘤家族史和乳腺良性疾病史等傳統(tǒng)因素構(gòu)建模型,其對乳腺癌發(fā)病風險的預測能力為0.618(AUC),在增加了8個遺傳易感位點的信息后,預測能力提高至0.630(AUC)。戴俊程等29利用與中國人群乳腺癌風險相關(guān)的5個GWAS易感位點,聯(lián)合乳腺癌傳統(tǒng)危險因素(初潮年齡、首次活產(chǎn)年齡)構(gòu)建并評價風險預測模型,結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)在模型中納入易感位點能夠改善傳統(tǒng)風險預測模型30介紹了在我國人群中進行乳腺癌遺傳風險評價的研究思路、實施流程以及研究現(xiàn)狀。同時,復旦大學徐劍鋒教授課題組的預測能力。黃育北等31在膀胱癌中構(gòu)建了遺傳風險預測模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn)納入GWAS易感位點能顯著改善模型對膀胱癌的預測能力。總體而言,目前利用易感位點來輔助傳統(tǒng)危險因素預測乳腺癌或者膀胱癌等惡性腫瘤發(fā)病風險,盡管有一定的提升,但效果不明顯,還有很大的上升空間。

    19 參考文獻

    WEN J, SONG C, JIANG D, et al. Hepatitis B virus genotype, mutations, human leukocyte antigen polymorphisms and their interactions in hepatocellular carcinoma: a multi-centre casecontrol study. Scientific Reports, 2015, 5:16489.

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    ZHENG W, WEN W, GAO Y T, et al. Genetic and clinical predictors for breast cancer risk assessment and stratification among Chinese women. Journal of the National Cancer Institute, 2010, 102(13):972-981.

    此外,上海復旦大學盧大儒教授課題組32利用與中國人群神經(jīng)膠質(zhì)瘤相關(guān)的GWAS易感位點,聯(lián)合家族史等傳統(tǒng)危險因素構(gòu)建了膠質(zhì)瘤風險預測模型。采用了3種不同的方法,即計數(shù)遺傳風險評分、權(quán)重遺傳風險評分以及l(fā)ogistic回歸風險評分來計算易感位點的聯(lián)合作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)利用logistic回歸風險評分方法聯(lián)合易感位點和膠質(zhì)瘤家族史構(gòu)建的預測模型對膠質(zhì)瘤的風險預測能力最強,AUC值達到0.646,研究結(jié)果對神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的早期識別具有一定的意義。

    3 總結(jié) 和展望

    綜合現(xiàn)有的研究成果,在原有傳統(tǒng)風險預測模型的基礎(chǔ)上加入遺傳易感因素,確實可以提高某些腫瘤風險模型的預測能力,但提高的幅度仍十分有限。這一方面是由于腫瘤的遺傳易感因素尚未徹底闡明,納入的疾病易感位點不夠系統(tǒng)全面,另一方面也與模型的構(gòu)建、評價方法不夠優(yōu)化、系統(tǒng)有關(guān)。此外,人群的異質(zhì)性,以及目前的模型構(gòu)建主要是基于病例對照研究,這些都可能在一定程度上存在流行病學偏倚,從而造成遺傳預測效果的不可重復性和失真。同時,目前的遺傳風險預測模型尚未充分考慮基因-基因以及基因-環(huán)境之間的交互作用。我國常見惡性腫瘤遺傳風險預測模型的研究仍存在以下機遇與挑戰(zhàn)。

    3.1 遺傳易感位點的系統(tǒng)深度挖掘

    GWAS是基于常見疾病常見變異(common disease-common variant, CDCV)假設的研究方法,所涉及的遺傳變異的MAF一般大于5%,尚未充分發(fā)現(xiàn)一些與疾病相關(guān)的低頻變異或者罕見變異,這可能會造成疾病的遺傳度部分丟失33。對全基因組或者全外顯子組深度測序以及對某些有潛在功能的特定區(qū)域的重測序和精細定位分析可能是GWAS下一階段的重要任務3435。此外,目前GWAS研究策略通常選用較為嚴格的標準(p≤10-7)去篩選出具有統(tǒng)計學差異的SNP進行第二階段的驗證。這在降低第一階段篩選假陽性的同時,也可能會丟失一批遺傳易感位點。適當放寬SNP的篩選標準,擴大驗證范圍,可能會發(fā)現(xiàn)更多疾病易感位點。

    3.2 基因-環(huán)境交互作用

    腫瘤等復雜疾病大多不是單純由遺傳因素或者環(huán)境因素決定的,基因-基因以及基因-環(huán)境之間的交互作用在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。筆者課題組曾結(jié)合飲酒數(shù)據(jù)在中國漢族人群中進行了食管鱗狀細胞癌的全基因組基因-環(huán)境交互效應分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)相比于不攜帶變異基因型的飲酒者,同時攜帶ADH1B和ALDH2基因特定位點變異的飲酒者,其罹患食管鱗癌的風險增加了4倍5。因此,對交互作用的研究探討有助于認識復雜疾病或性狀的遺傳機制,對建立有效的風險預測模型有著重大的意義。但目前在大部分腫瘤風險預測模型中并沒有考慮基因-基因和基因-環(huán)境之間的交互作用,這部分效應的缺失在很大程度上會影響模型的預測效能和準確性,所以在構(gòu)建風險預測模型時這是尤其需要注意以及提高的一個方向。

    3.3 前瞻性隊列人群驗證

    目前腫瘤風險預測模型大部分基于病例對照研究。根據(jù)疾病結(jié)局來構(gòu)建的模型并不是嚴格意義上的預測模型,同時病例對照研究有一定的局限性,如危險因素和疾病結(jié)局無法確定因果,選擇研究對象時可能存在選擇偏倚,在疾病影響因素的收集過程可能存在回憶偏倚等。這些局限均可能在一定程度上影響預測模型的準確性和可靠性。因此,在大規(guī)模多中心的前瞻性隊列研究中對風險預測模型進行驗證,或者直接在隊列研究中構(gòu)建風險預測模型才能更準確地獲知模型的實際預測效果,也是今后的研究方向。

    雖然目前腫瘤遺傳風險預測模型發(fā)展還不夠成熟,但其也成功應用于對某些腫瘤高危人群的篩選,能夠在發(fā)病前對不同風險人群采取差異化的干預策略。如Kader等36在對前列腺癌的癌前篩選時,依據(jù)遺傳風險評分把對象劃分為不同的風險等級,確定是否需要前列腺穿刺。結(jié)果發(fā)現(xiàn)依據(jù)風險評分來判斷是否需要前列腺穿刺與單純依據(jù)傳統(tǒng)臨床因素相比,降低了15%的過度穿刺,避免了醫(yī)療資源的浪費,這在一定程度上反映了遺傳風險預測模型在腫瘤防治領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化醫(yī)學意義。

    總之,以中國人群為對象的常見惡性腫瘤GWAS研究取得了豐碩的成果,不僅有利于更全面地解讀腫瘤遺傳病因和致病機制,同時也為構(gòu)建更有效的腫瘤遺傳風險預測模型提供了新的線索和依據(jù)。但是,中國人群的腫瘤遺傳易感因素尚未徹底闡明,基因-環(huán)境交互作用有待進一步挖掘,構(gòu)建具有轉(zhuǎn)化意義的常見惡性腫瘤遺傳風險預測模型仍需要中國科學家持續(xù)不斷的努力和創(chuàng)新。

    [本研究獲得國家自然科學基金(81222038)、霍英東青年教師基金(131038)、國家重點研發(fā)計劃(2016YFC1302702)資助。]

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