果德安：中藥國際化的“拓荒者”

左妍

2016年8月，在哥本哈根舉行的第9屆國際聯(lián)合天然產(chǎn)物大會上，中科院上海藥物研究所研究員果德安獲得由美國生藥學(xué)會頒發(fā)的2016年Varroe Tyler獎。Varroe Tyler獎旨在獎勵那些在草藥或植物藥研究領(lǐng)域做出杰出貢獻(xiàn)的科學(xué)家，每年在全球范圍內(nèi)表彰一人，果德安是目前唯一獲得該獎的亞洲和華人學(xué)者。

數(shù)年砥礪，碩果競成。如今，中藥以及草藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不再是國外科學(xué)家一統(tǒng)天下，中國科學(xué)家已開始掌握話語權(quán)：丹參、靈芝等9種中藥標(biāo)準(zhǔn)首次被美國藥典收錄；鉤藤等中藥標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入歐洲藥典。這些成果，都來自中國科學(xué)院上海藥物研究所的上海中藥現(xiàn)代化研究中心團(tuán)隊(duì)。團(tuán)隊(duì)帶頭人果德安研究員，回想起這些年來的研究之路感慨萬千，“中藥標(biāo)準(zhǔn)不能讓外國來主導(dǎo)，這一次，我們中國人沒再被落下”。

四年鑿開堅(jiān)冰

2012年4月一個陽光明媚的春日，位于美國馬里蘭州的美國藥典委員會（USP）會議室傳出一陣熱烈的掌聲，中國學(xué)者果德安研究員提交的丹參藥材標(biāo)準(zhǔn)以全票通過了26個專家組成的USP食品補(bǔ)充劑及草藥專業(yè)委員會的最后評審程序，從而成為由中國學(xué)者制訂的、第一個進(jìn)入美國藥典的中藥標(biāo)準(zhǔn)。繼而美國藥典會明確提出“將果德安團(tuán)隊(duì)制定的丹參的標(biāo)準(zhǔn)作為今后中藥標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入美國藥典的模板與典范”。這是中藥國際化具有歷史意義的時刻，果德安團(tuán)隊(duì)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)鑿開了國際藥典的第一塊堅(jiān)冰。

復(fù)方丹參滴丸是許多中老年人熟悉的藥物，其中的丹參作為我國常用的傳統(tǒng)中藥，全國大部分地區(qū)都有分布，具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰之功效。但是，丹參和我國大多數(shù)中藥材的生產(chǎn)一樣，長期以來一直處于較原始的自然狀態(tài)，中藥產(chǎn)品加工生產(chǎn)水平低、規(guī)范不統(tǒng)一、缺乏科學(xué)統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及中藥安全性評價體系尚不完善等問題嚴(yán)重阻礙了中藥的發(fā)展。果德安清醒地認(rèn)識到，中藥復(fù)雜體系活性成分不清、缺乏系統(tǒng)分析方法是制約中藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)代化發(fā)展和國際化的關(guān)鍵問題。

2008年，中美在國家層面上簽訂了藥典工作合作備忘錄。在與國際藥典標(biāo)準(zhǔn)對接的過程中，國內(nèi)藥品標(biāo)準(zhǔn)化自身存在的問題也在逐一顯現(xiàn)。在果德安看來，國際上植物藥標(biāo)準(zhǔn)相對成熟，國際上有140多個國家應(yīng)用美國藥典藥品標(biāo)準(zhǔn)，評審過程也相對嚴(yán)格，但嚴(yán)格不等同于標(biāo)準(zhǔn)高，而是在方法學(xué)上更趨科學(xué)、合理和嚴(yán)謹(jǐn)，利于甄別真?zhèn)蝺?yōu)劣。

以中藥當(dāng)歸為例，傳統(tǒng)方法是測定阿魏酸含量，但是大量證據(jù)顯示，揮發(fā)油中的藁本內(nèi)酯類成分才是“命門”，是藥物發(fā)揮療效的主要特征性成分。果德安發(fā)現(xiàn)類似情況還有很多，對于建立科學(xué)合理的中國中藥標(biāo)準(zhǔn)具有很好的借鑒意義。

由于美國藥典的收錄原則是敞開式的，從提交的方案里優(yōu)中選優(yōu)。中藥標(biāo)準(zhǔn)走進(jìn)美國藥典一直是中國學(xué)者在努力的事情，中國學(xué)者此前曾提交過積雪草、穿心蓮標(biāo)準(zhǔn)，但因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)制訂的理念和起草的方式與美國藥典差別較大，未被采納。而后來印度專家制定的這兩個中藥的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)卻最終被《美國藥典》采納。

當(dāng)時果德安正在美國藥典委開會，得知到這一消息，他下定決心，一定要實(shí)現(xiàn)國務(wù)院提出的“中藥標(biāo)準(zhǔn)主導(dǎo)國際標(biāo)準(zhǔn)制訂”的戰(zhàn)略目標(biāo)，讓中國學(xué)者制訂的中藥標(biāo)準(zhǔn)來主導(dǎo)和引領(lǐng)國際植物藥標(biāo)準(zhǔn)?！拔覈侵兴幍陌l(fā)源地，在中藥標(biāo)準(zhǔn)這件事上，中國不能缺席?！庇谑撬麕ьI(lǐng)團(tuán)隊(duì)首先啃下了美國藥典磚頭厚的技術(shù)指南，并指導(dǎo)團(tuán)隊(duì)基于已有的深入的基礎(chǔ)研究結(jié)果，從丹參這味傳統(tǒng)的中藥入手，開始了國際質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草制定工作。

在研究團(tuán)隊(duì)夜以繼日、齊心協(xié)力的攻關(guān)下，丹參的美國藥典標(biāo)準(zhǔn)在很短的時間內(nèi)破繭化蝶，完成了。

丹參質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和起草說明在提交到美國藥典委不久，中國國家藥典委員會首席科學(xué)家錢忠直教授就收到了美國藥典委員會Maged Sharaf 博士的來信，信中稱贊了中科院上海藥物所果德安研究員領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)在丹參標(biāo)準(zhǔn)方面所做的工作，指出丹參的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究工作非常優(yōu)秀，丹參標(biāo)準(zhǔn)將作為今后中藥標(biāo)準(zhǔn)收載入美國藥典的典范與模板。丹參標(biāo)準(zhǔn)也趕在印度專家之前成為第一個進(jìn)入美國藥典的中藥標(biāo)準(zhǔn)，隨后又有靈芝、三七、五味子、紅參、薏苡仁等多種中藥標(biāo)準(zhǔn)被美國藥典收錄。

再戰(zhàn)歐洲

丹參標(biāo)準(zhǔn)成功帶來的蝴蝶效應(yīng)，一發(fā)而不可收。果德安團(tuán)隊(duì)參照丹參標(biāo)準(zhǔn)的做法，趁熱打鐵提交了靈芝、三七、五味子等多種中藥標(biāo)準(zhǔn)，均順利被美國藥典收錄。

他很快將下一個中藥標(biāo)準(zhǔn)國際化的目標(biāo)瞄準(zhǔn)了歐洲藥典。然而，歐洲對中醫(yī)藥進(jìn)入持相當(dāng)謹(jǐn)慎的態(tài)度。

果德安說，歐洲藥典的專家委員會沒有來自歐盟成員國以外的專家，也不允許歐盟成員國以外的專家主持制定中藥標(biāo)準(zhǔn)，因此進(jìn)程相當(dāng)緩慢，一些難度比較大的中藥如附子標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)做了快10年，仍然沒有進(jìn)展。果德安多次往返美國和歐洲，建立了長期的合作機(jī)制，又被選為美國藥典委員會草藥專家委員會副主席，并擔(dān)任歐洲藥典委員會委員，直接參與到標(biāo)準(zhǔn)的制定過程中。于是他自告奮勇，主動承擔(dān)了中藥附子標(biāo)準(zhǔn)的起草工作。他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開展了系統(tǒng)攻關(guān)，中間克服了樣品的收集、對照品的制備以及有效成分及有毒成分同時質(zhì)控等各種問題與困難，不到半年就交了一份漂亮答卷，獲得了歐洲藥典委全體專家的認(rèn)可。

一次次攻關(guān)，研究團(tuán)隊(duì)陸續(xù)完成了鉤藤、桔梗、牛膝、蒲黃、延胡索等十余個歐洲藥典的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。其中，鉤藤是中國學(xué)者完成的第一個進(jìn)入歐洲藥典的中藥標(biāo)準(zhǔn)。

啟蒙者

“在北大校園，他自行車騎得速度飛快。”如今已是中科院上海藥物所研究員的吳婉瑩回憶起十幾年前剛認(rèn)識的風(fēng)風(fēng)火火、意氣風(fēng)發(fā)的果德安。

果德安1962年出生于山東鄆城，哥哥是一位鄉(xiāng)村醫(yī)生，受到哥哥的啟蒙影響，果德安在高考時報(bào)考了中醫(yī)學(xué)專業(yè)，“后來陰差陽錯地被分配到了中藥學(xué)專業(yè)”，1990年，果德安從北京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院畢業(yè)后到北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部任教。

在吳婉瑩等科研團(tuán)隊(duì)伙伴眼里，團(tuán)隊(duì)的領(lǐng)頭人果德安就是一位始終意氣風(fēng)發(fā)的科研“拓荒者”。從北京大學(xué)的年輕學(xué)者到來到上海成為上海藥物所如今的科研領(lǐng)軍人物，果德安一直在丹參等中藥研究的征途上跋涉，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)伙伴們做的都是“拓荒”的事情。

作為一個科技工作者，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)不易，而拓荒則更難。在團(tuán)隊(duì)剛剛成立長達(dá)一年的時間里，科研人員的工資沒有著落，果德安天天晚上睡不著，甚至掉頭發(fā)。相比美國高達(dá)50%的科研人頭費(fèi)，當(dāng)時這個科研團(tuán)隊(duì)按規(guī)定只能拿出5%科研經(jīng)費(fèi)作為勞務(wù)費(fèi)。偏偏那時候新藥研發(fā)還沒有階段性成果，也缺乏企業(yè)的橫向經(jīng)費(fèi)支持。為了讓團(tuán)隊(duì)安心工作，果德安一個人扛下此事，“偷偷地”向所里打了一年“白條”。

果德安沒有固定休息時間，他笑說自己的工作分三個階段：上午、下午、晚上。團(tuán)隊(duì)成員深夜收到他的消息、電話是常有的事；他辦公室窗口的燈，也常常亮至次日凌晨。

果德安除了搞科研，還要學(xué)外語。這個自稱高考英語不及格的東北人，如今說著一口流利的英語?！跋驀H主流藥典委員會提交申請時，專家常常要發(fā)問甚至發(fā)難，不僅要聽得懂，還要答得出，否則就有可能因溝通不暢造成誤解。”

不唯此，果德安還是個“空中飛人”?！肮蠋煶霾睿瑫_完，立即拎包離開；回國來不及倒時差，就要投入下一項(xiàng)工作。”吳婉瑩說。

建國家中藥質(zhì)量檢測中心

果德安以研究團(tuán)隊(duì)為主要力量建成了具有國際影響力的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究平臺，并成功組建“中藥標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)國家工程實(shí)驗(yàn)室”。

果德安科研團(tuán)隊(duì)研究制定的血栓通等數(shù)個中藥大品種質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)在應(yīng)用后近三年新增銷售額100億元以上，大大提升了產(chǎn)品的質(zhì)量可控性，從而保障了患者的用藥安全和有效。他們開展的“中藥復(fù)雜體系活性成分系統(tǒng)分析方法及其在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的應(yīng)用研究”項(xiàng)目榮獲2012年度國家自然科學(xué)獎二等獎，研究團(tuán)隊(duì)共發(fā)表與中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)SCI論文349篇，被SCI引用5377次。

正是由于果德安和他的研究團(tuán)隊(duì)在中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂以及中藥標(biāo)準(zhǔn)國際化方面做出的突出成就，果德安研究員成為國際上唯一在中國藥典、美國藥典和歐洲藥典三個國際主流藥典同時任藥典委員的學(xué)者。美國藥典委員會副總裁Gabriel Giancaspro博士稱贊該團(tuán)隊(duì)所制訂的相關(guān)植物藥標(biāo)準(zhǔn)在他們所有標(biāo)準(zhǔn)中質(zhì)量最高，因?yàn)槠涑錾ぷ?，讓美國藥典也成為全球植物藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)最新、最高的藥典；歐洲藥典委員會中藥專家組主席Gerhard Franz教授也對研究集體的工作給予高度評價，稱其大大加快了歐洲藥典中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究步伐。

果德安以研究團(tuán)隊(duì)為主要力量建成了具有國際影響力的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究平臺，并成功組建“中藥標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)國家工程實(shí)驗(yàn)室”，目前正在以此為平臺通過國家專項(xiàng)資金和自籌資金共3.3億元建立具有獨(dú)立法人資格和固定場所的國家中藥質(zhì)量檢測中心（第三方中藥質(zhì)量檢測技術(shù)平臺），健全中藥標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)服務(wù)體系，形成中藥標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)長效機(jī)制，全面推動中藥產(chǎn)品質(zhì)量的提升。

創(chuàng)新永無止境

果德安與丹參有著不解之緣，在制定中藥丹參標(biāo)準(zhǔn)之前，團(tuán)隊(duì)就對現(xiàn)代中藥丹七通脈片開展了成藥的研究。丹七通脈片是從丹參中提取出丹參總酚酸與三七中的總皂苷，經(jīng)過藥理試驗(yàn)篩選出最佳配比，通過現(xiàn)代化中藥生產(chǎn)工藝和指紋圖譜技術(shù)，使之成為質(zhì)量穩(wěn)定的原料藥，可用于治療冠心病和心絞痛，目前正進(jìn)行IIb臨床研究。

針對中藥有效成分不明、質(zhì)量難以控制、臨床療效不穩(wěn)等癥結(jié)，果德安帶領(lǐng)的中藥現(xiàn)代化研究中心還從傳統(tǒng)中藥、古方驗(yàn)方中獲取靈感。目前，研究員宣利江主持研發(fā)丹參多酚酸鹽及其粉針劑已經(jīng)上市，研究員黃成鋼主持研發(fā)抗糖尿病藥物正在開展臨床前研究。

“中藥現(xiàn)代化研究任重道遠(yuǎn)，走向國際更是一個漫長的過程?！惫掳蔡寡?，真正實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化和國際化的目標(biāo)，修煉好中藥自身的“內(nèi)功”是關(guān)鍵，應(yīng)該從安全、有效、質(zhì)量三個藥品的“金標(biāo)準(zhǔn)”入手，利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段，加強(qiáng)中藥的基礎(chǔ)研究，包括藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、構(gòu)建科學(xué)可行的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)、闡明安全適用范圍和劑量、確證臨床療效，在此基礎(chǔ)上，開展相關(guān)體內(nèi)藥代動力學(xué)以及作用機(jī)理研究，闡明其體內(nèi)運(yùn)行規(guī)律和作用機(jī)制，“開發(fā)出療效確切、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可行、安全、機(jī)理明確的現(xiàn)代中藥產(chǎn)品”。

作為“拓荒者”，他們正熱切期盼著下一個破冰之旅。