化學(xué)為什么要合成？

邢鴻飛/編譯

化學(xué)為什么要合成？

邢鴻飛/編譯

●菲利普·鮑爾（Philip Ball）思考了很多理由來解釋化學(xué)家們?yōu)楹我铣煞肿樱?quán)衡如若停止合成會帶來的得與失。

為什么化學(xué)家們要合成分子呢？明擺著（而且真實(shí)）的回答是：因?yàn)槲覀冃枰肿印＿@就是為什么化學(xué)合成仍然充滿著活力，并將一如既往地為21世紀(jì)提供藥物、材料以及商品。這些年年為大家?guī)砀＠?015年，化學(xué)家們公開了一種全新的合成方法研制抗癌藥物紫杉醇（紫杉酚），以及可以當(dāng)做殺蟲劑的合成物NsA A（nodulisporic acid），還有抗艾滋病的生物堿。

合成分子的功利原因并不多。一名化學(xué)家可能想研究機(jī)理問題，諸如化學(xué)鍵的構(gòu)成。另一名化學(xué)家可能出于喜歡，或者對分子復(fù)雜的結(jié)構(gòu)感到好奇。研究目的本身的多樣性決定了實(shí)現(xiàn)這些目的方法的復(fù)雜性。科學(xué)家們研制分子的根本目的在于他們要把化學(xué)與其他科學(xué)明確地區(qū)分開來：化學(xué)制造的過程是一門藝術(shù)，就其本身而言值得培養(yǎng)。

化學(xué)合成可以衍生很多東西，比如對現(xiàn)有分子結(jié)構(gòu)的細(xì)微修改，或者合成新型材料。全合成，即用簡單試劑來合成的一個結(jié)構(gòu)復(fù)雜（往往天然）的完整分子，一直以來被認(rèn)為是藝術(shù)的縮影。但有人說，合成復(fù)雜分子作為重大項(xiàng)目的時代正在慢慢消失。這些耗時又耗資的工藝可能只得到為數(shù)不多的目標(biāo)分子。目前，科學(xué)家們采用地是分子合成的自動組裝方法；往后，連合成的路線都可以自動設(shè)計(jì)。

那么，我們是否可以認(rèn)為，精密的分子合成工藝能否堪比人們在電子書籍和按需印刷的時代手工制作一本經(jīng)典珍品的紙質(zhì)書籍呢？如果合成被局限為一種例行程式，化學(xué)家們會對此感到擔(dān)心嗎？

化學(xué)家們定期討論（并斥責(zé)）關(guān)于全合成是不是走到了盡頭，但由此往往產(chǎn)生更多的爭論。這種爭辯是錯誤的。因?yàn)榛瘜W(xué)合成的方法和動機(jī)都是瞬息萬變的。于是，我們應(yīng)該關(guān)注合成是如何影響人類的。這種影響可能部分由實(shí)用主義所推動。但作為核心學(xué)科的化學(xué)合成也有教學(xué)及審美方面的訴求，這些都有賴于化學(xué)方程的功效。

通過全合成來制造復(fù)雜分子可能有諸多緣由。一個世紀(jì)以前，研究的主要目的往往是確定一個分子的結(jié)構(gòu)，正如羅伯特·羅賓遜在20世紀(jì)40年代對合成士的寧所做的研究：如果你知道反應(yīng)每一步都發(fā)生了什么，你就會知道最終的結(jié)果。然而，如今分子的結(jié)構(gòu)分析取得了諸多進(jìn)展，尤其是晶體學(xué)和核磁共振光譜學(xué)的發(fā)展，那種確定分子結(jié)構(gòu)的動機(jī)已經(jīng)不復(fù)存在。

化學(xué)家們合成天然產(chǎn)品的另一個原因是因?yàn)楫a(chǎn)品的實(shí)用性。比起從罕見的生物中煞費(fèi)苦心的提取，化學(xué)合成的成本則低了很多。19世紀(jì)70年代，染料靛藍(lán)的化學(xué)全合成的成功致使靛藍(lán)植物大面積種植的終止，這就是一個非常典型的歷史案例。

今天，化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的天然化合物的全合成方法多數(shù)太復(fù)雜，因此其合成工藝在制藥行業(yè)的作用并不大。即使是1994年著名的化學(xué)全合成得到的紫杉醇也沒有創(chuàng)造較好的經(jīng)濟(jì)效益（目前它可以通過半合成手段從天然的前體中獲得，或者通過發(fā)酵）。然而天然產(chǎn)品的全合成可以讓化學(xué)家們獲得非天然的衍生品，這些衍生品可能具有藥理作用。例如，科學(xué)家們由此發(fā)現(xiàn)了新的抗生素。

再者，通過從零開始地合成復(fù)雜的天然分子的實(shí)驗(yàn)訓(xùn)練，學(xué)生們能夠?qū)W習(xí)到行業(yè)需要的實(shí)踐技能。合成實(shí)驗(yàn)也提高了人們對化學(xué)基本原理的理解：反應(yīng)發(fā)生的條件和原因；分子形狀和功能之間的關(guān)系；等。化學(xué)合成的能力仍然是下一代化學(xué)家必須具備的非常關(guān)鍵的基本功，其合成工藝本身也是化學(xué)學(xué)科不可或缺的核心部分。同樣，缺乏繪畫技巧不會給藝術(shù)家?guī)砺闊?，但他們的發(fā)展空間則因此受到限制。

或許這就是為什么人們常說具有合成技能的化學(xué)家在制藥行業(yè)最容易找到工作。但尚未明了的是，這些技能是否能夠通過研究和制備結(jié)構(gòu)復(fù)雜的分子而獲得。事實(shí)上，馬薩諸塞州波士頓福泰制藥公司的德瑞克·羅威（Derek Lowe）則認(rèn)為，制藥公司并非看中合成技術(shù)本身，而是看中研究過程中快速解決問題的能力和面對挫折的能力。因?yàn)橄窈芏嘤袡C(jī)反應(yīng)一樣，如果沒有大量和反復(fù)的優(yōu)化，大多數(shù)的藥物根本發(fā)揮不了治療作用。

哈佛大學(xué)的喬治·懷特塞茲（George Whitesides）卻有著不同角度的擔(dān)憂。他擔(dān)心美國研究生做的且目前在中國廣泛開展的這類化學(xué)全合成實(shí)驗(yàn)會使他們徒勞無獲。因?yàn)閺墓に嚱嵌葋碚f，合成分子僅僅是尋求另一種制造工藝：如果其他合成路線的成本更低，則最好不要去嘗試競爭，外包這個業(yè)務(wù)即好。

無論如何，研究方法和研究結(jié)果僅僅是人們爭論的一小部分，但緣其涉及化學(xué)合成的目的而顯得尤為重要。21世紀(jì)中后期偉大的合成化學(xué)家，羅伯特·伍德沃德（Robert Woodward）和埃利亞斯·科里（Elias Corey）備受尊敬，并非因?yàn)樗麄兊难芯拷Y(jié)果，而是因?yàn)樗麄兊难芯窟^程，即他們精煉合成路線的方式。伍德沃德認(rèn)為，化學(xué)合成有一種天生的美：“為保證其持續(xù)力，化學(xué)合成對想象力和創(chuàng)造力形成獨(dú)特的挑戰(zhàn)，如同人類著書、繪畫以及追求時尚，或美麗或?qū)嵱?，亦或兩者兼得?！?/p>

這些概念只是該領(lǐng)域傳說中的一部分。化學(xué)合成的里程碑以英雄的口吻講述，它們的前進(jìn)道路便是作為優(yōu)化的范例接受檢閱。人們常常用國際象棋的游戲作對比：勝利被視為個人魅力和天賦的成功。一個專業(yè)的全合成團(tuán)隊(duì)最近更是對他們的執(zhí)著進(jìn)行了辯護(hù)，他們說，合成“需要在那些付諸實(shí)踐的人身上發(fā)揚(yáng)美德和培養(yǎng)優(yōu)點(diǎn)：獨(dú)創(chuàng)性、藝術(shù)品鑒、實(shí)驗(yàn)技能、堅(jiān)持以及性格……容精準(zhǔn)科學(xué)和精密工藝為一體的雙重性讓人們體驗(yàn)到過程的刺激和超高的回報(bào)”。令眾多化學(xué)期刊出彩的巴洛克式碳框架常常受到行家們的青睞。

合理建構(gòu)

盡管如此，一些化學(xué)家們認(rèn)為，結(jié)構(gòu)較復(fù)雜的天然產(chǎn)品的全合成目前已經(jīng)達(dá)到了頂峰。它們的確存在，但靠蠻力奪取頂峰就顯得毫無意義。羅威將此稱之為巨大天然產(chǎn)品制造過程中的“人浪-進(jìn)攻模式”，他開玩笑說，此模式終結(jié)于分子全合成的論文無人問津，用他的話說：“使用每個人都已經(jīng)知道的反應(yīng)和已經(jīng)可以預(yù)測結(jié)果的方法來研究自然會有效果?！?/p>

他說，有用的化學(xué)合成即創(chuàng)造新的化合物，一直以來鮮被發(fā)現(xiàn)，部分原因是由于該領(lǐng)域的競爭性太強(qiáng)。如果人們能夠使用有確定結(jié)果的方法，沒有人會浪費(fèi)時間尋找不同的方法。當(dāng)一些巨大的、復(fù)雜的天然產(chǎn)品成為下一個珠穆朗瑪峰時，簡潔便要成為研究生們追求速度和獨(dú)創(chuàng)性的犧牲品。

全合成的倡導(dǎo)者們反駁說，優(yōu)先權(quán)的爭奪和攀比誰能在最短的時間合成出最難的分子這種事，現(xiàn)在不常見了。研究的目的不再僅僅是建立理想的結(jié)構(gòu)，而是建立合理的結(jié)構(gòu)。例如，化學(xué)家們在產(chǎn)生少量廢料以及產(chǎn)生少量副反應(yīng)的合成路線中尋找一種經(jīng)濟(jì)的方法，既環(huán)保又可持續(xù)。英國劍橋大學(xué)的史蒂文·萊（Steven Ley）辛辛苦苦花費(fèi)22年完成了復(fù)雜天然殺蟲劑印楝素（azadirachtin）的合成，在2007年他說：“我不必要做第一，方法的簡潔才是吸引我的東西?！倍嗵澚撕铣深I(lǐng)域過往巨頭們的努力，現(xiàn)在從理論上說幾乎任何結(jié)構(gòu)的分子都可以制備出來。問題在于，它的合成是否實(shí)用并有推廣意義。

共同復(fù)雜性

對于一些化學(xué)家們，為了分子而合成分子似乎不再是工藝的頂峰。這大概也反映出化學(xué)這一學(xué)科整體目標(biāo)上的變化。懷特塞茲曾經(jīng)提出，如果化學(xué)作為原子和單個分子的科學(xué)，那么其通過實(shí)驗(yàn)?zāi)苋菀撰@得的目標(biāo)就消失了。按照他的說法，化學(xué)的未來在于能夠研發(fā)在一定尺度的范圍內(nèi)具有選擇性和功能性的復(fù)雜分子系統(tǒng)?；蛟S這就是化學(xué)能夠在醫(yī)學(xué)、材料、能源和信息領(lǐng)域中發(fā)揮其功能的唯一途徑。

再說說藥物研制流程中令人扼腕的停滯。盡管原因很復(fù)雜，其中一個因素可能是通過篩選和臨床試驗(yàn)來優(yōu)化單一藥物分子的漫長的研發(fā)舊方法不再是最佳選擇。分子醫(yī)學(xué)的未來可能在于相關(guān)的分子在“反應(yīng)場所”（化學(xué)空間）發(fā)揮的作用，正如細(xì)胞中的生物分子所作的一樣。畢竟，這是CRISPR-Cas9的基因編輯技術(shù)帶來的變革。與建筑異曲同工，化學(xué)在設(shè)計(jì)和應(yīng)用上都需要簡潔。

此外，生命分子的復(fù)雜性和多功能性并非來自大量的合成基質(zhì)和反應(yīng)，而是來自相當(dāng)小部分的組合——通過有限的連接反應(yīng)過程同時遵循自然選擇的規(guī)律來組合。當(dāng)然，他們最終會得到結(jié)構(gòu)相當(dāng)復(fù)雜的天然產(chǎn)品。但是“化學(xué)空間”（可能產(chǎn)生的分子的反應(yīng)系統(tǒng)）的理論和試驗(yàn)因?yàn)樗旧磉€是未知“黑箱”才顯得重要或獨(dú)特。

有著合成挑戰(zhàn)框架的復(fù)雜天然產(chǎn)品并不傾向于制造或轉(zhuǎn)換能量、不傾向于復(fù)制、不傾向于信息加工，更不傾向于位移或其他的什么。像大衛(wèi)·劉和哈佛的合作者們所進(jìn)行的工作表明，耦合變異和選擇的信息導(dǎo)向模式的自然合成機(jī)理，可能是制造有用合成分子的有效方法。事實(shí)上，那種方法又會產(chǎn)生新的組合方法：成鍵化學(xué)的出現(xiàn)是人們故意在尋找的，而不是希望它會在擴(kuò)展分子Eiger的過程中出現(xiàn)。這樣的研究工作說明，即使分子制造是化學(xué)企業(yè)的一個重要部分，傳統(tǒng)的有機(jī)合成并非是唯一，或者最好的方法。

自動化的藝術(shù)

對于全合成常見的批判是說它極少在化工或制藥行業(yè)提供有用的工藝路線：它耗時太久，程序步驟太復(fù)雜，產(chǎn)出低效并且成本高昂。如果你想制造一個復(fù)雜的分子，你真的需要一大批專門的研究生整夜工作嗎？或者還是由機(jī)器來完成呢？

自動合成在多肽和核酸方面已經(jīng)成為可能，可以通過郵購獲得任何序列。低聚糖的合成也可以采用這種方法。因此，我們獲得了利潤豐厚的肽和低核苷酸藥物。與此同時，糖蛋白藥物也在研制當(dāng)中。伊利諾伊大學(xué)香檳分校的馬丁·伯克（Martin Burke）所做的研究提出，大量種類繁多的小型和中型有機(jī)分子也可以這樣制備出來。

伯克使用單元反應(yīng)來制備具有模塊的碳結(jié)構(gòu)。他利用鈴木耦合，在靶催化劑催化基礎(chǔ)上，使在一個碳上的有機(jī)硼酸替代物與另一個碳上的鹵素替代物反應(yīng)。關(guān)鍵的技巧是：首先要控制這個過程進(jìn)行逐步的反應(yīng)，其次通過捕獲二氧化硅上的每個反應(yīng)的產(chǎn)物并使其程序自動化，最后是在下一個步驟釋放它們。但這種方式不能建構(gòu)萬物。只能按動按鈕，快速廉價(jià)地獲得一系列分子。伯克和他的同事們已經(jīng)用這樣的方法制造出了抗真菌（天然兩性霉素B）的且毒性不強(qiáng)的衍生產(chǎn)品。

自動化并非新鮮事。微流體流動過程進(jìn)行多步驟合成不需要在每一步提純，而此過程已經(jīng)使用了至少十年。在固有的一定溫度壓力和催化劑條件下可靠的成鍵反應(yīng)，即使是合成路線本身目前也能夠用機(jī)器來制定。

認(rèn)為合成會成為日常慣例的想法會令任何從小到大把它當(dāng)作藝術(shù)的人不安。這似乎類似于另一個說法，人工智能終有一天會作曲，會寫小說。然而國際象棋的“藝術(shù)”已經(jīng)被蠻力的數(shù)字計(jì)算所取代。至于化學(xué)合成為什么必須有所不同，人們沒有根本的答案，其實(shí)，為什么有一天“運(yùn)轉(zhuǎn)中的機(jī)器”會不會發(fā)現(xiàn)更優(yōu)越、更流暢和更有效的合成策略這個問題同樣沒有答案。

如果此言擊中，一些魔力將會消失。但可能會有實(shí)際的收益。今天我們需要快速地制造分子，來超越抗生素耐藥性的崛起。這一點(diǎn)得到了2010年由英國工程和物理科學(xué)研究委員會資助的“撥號分子”項(xiàng)目的承認(rèn)。該委員會旨在擴(kuò)大低核苷酸合成的流水線原則，以適用于合成小的有機(jī)分子。

項(xiàng)目的愿景是“在20到40年之間，科學(xué)家們將能夠使用安全、經(jīng)濟(jì)并可持續(xù)的過程在有用的時間范圍內(nèi)對終端客戶傳播任何所需分子”。其目的在于使用計(jì)算機(jī)算法設(shè)計(jì)制作目標(biāo)分子的最佳路線，要有一系列的“點(diǎn)擊”反應(yīng)，有效、可預(yù)測并且可靠。其目標(biāo)是在幾天之內(nèi)可以制造任何給定的分子。

更輕松的合成可以讓化學(xué)家們自由思考分子設(shè)計(jì)：將問題集中在我們值得做些什么。這是目前有效藥物開發(fā)的另一個重大障礙。伯克解釋道，我們還不知道自然如何使用規(guī)則來“設(shè)計(jì)”復(fù)雜的天然產(chǎn)物，很大程度上“因?yàn)樵谶@個復(fù)雜的化學(xué)空間里，試驗(yàn)和犯錯的過程會因?yàn)楹铣烧系K而進(jìn)展緩慢”。

人類的努力

化學(xué)，與傳統(tǒng)制造業(yè)殊路同歸：它通過設(shè)計(jì)新工藝和制造新產(chǎn)物這種創(chuàng)新模式來改變未來。今天的汽車和電視機(jī)制造方式已不同于過去，那么為什么分子制造應(yīng)有不同呢？我們需要避免將想象中過去的年代浪漫化，而這種浪漫化就像設(shè)計(jì)師威廉·莫里斯（William Morris）重溫虛構(gòu)的中世紀(jì)的民間工藝品一樣。

與制造更復(fù)雜更大的分子相比，提高它們的實(shí)用性和有效性更重要。與建筑學(xué)一樣，化學(xué)在設(shè)計(jì)和應(yīng)用上都需要簡潔。然而，科學(xué)界對此至今沒有足夠的討論：它們?nèi)绾沃匾绾误w現(xiàn)及如何激勵。就以自動合成為例吧，這讓人聯(lián)想到數(shù)學(xué)中的比較。此番爭辯是關(guān)于一個數(shù)學(xué)證明是否應(yīng)該因其本身而知名，而忽略其方法，或者出于簡潔和形式，即完成的方式。機(jī)器的證明重要嗎？這樣的問題成為了科學(xué)的核心。我們告訴自己，雖然目標(biāo)是知識和能力，但其實(shí)還有其他需要我們珍惜的東西。

[資料來源：Nature][責(zé)任編輯：遙醒]