大數(shù)據(jù)時代的生物過程研究

張嗣良

［華東理工大學(xué)生物反應(yīng)器工程國家重點實驗室，國家生化工程技術(shù)研究中心（上海），上海 200237］

大數(shù)據(jù)時代的生物過程研究

張嗣良

［華東理工大學(xué)生物反應(yīng)器工程國家重點實驗室，國家生化工程技術(shù)研究中心（上海），上海 200237］

張嗣良，教授，博士生導(dǎo)師。現(xiàn)任國家生化工程技術(shù)研究中心副主任、國家生化工程技術(shù)研究中心（上海）主任、生物反應(yīng)器工程國家重點實驗室學(xué)術(shù)委員會委員。主要從事發(fā)酵工程工業(yè)生產(chǎn)研究。

E-mail:siliangz@ecust.edu.cn

在討論實現(xiàn)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化時，認為由于從基因、細胞到生物反應(yīng)器操作的生物過程高度復(fù)雜性，必須改變傳統(tǒng)的數(shù)據(jù)處理思維方式。建議采用大數(shù)據(jù)分析方法和工業(yè)4.0，打破生命科學(xué)上游研究到生物制造下游研究的多學(xué)科技術(shù)壁壘，其大數(shù)據(jù)分析的4V特征和3個觀念轉(zhuǎn)變是生物過程研究的基本出發(fā)點。總結(jié)了筆者研究組近幾十年的研究成果，分析了發(fā)酵過程多尺度理論方法與大數(shù)據(jù)分析理念，由此探索形成新的概念、理論、方法與裝備技術(shù)。其中最重要的技術(shù)進展標(biāo)志是生物反應(yīng)器由原來的參數(shù)自動控制演變?yōu)閷崿F(xiàn)過程優(yōu)化與放大決策的智能控制，以及“數(shù)據(jù)超載”情況下的“信息→相關(guān)→因果→知識”的研究過程。

1 前 言

20世紀(jì)50年代，遺傳物質(zhì)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了從分子水平研究生命活動的新紀(jì)元。從此，生物學(xué)經(jīng)歷了由宏觀到微觀的發(fā)展過程，由形態(tài)、表型的描述逐步分解、細化到生物體的各種分子及其功能的研究，生物技術(shù)由依賴于傳統(tǒng)的生物學(xué)知識發(fā)展到以分子生物學(xué)研究為依據(jù)。后基因組時代的各種組學(xué)技術(shù)又把生物學(xué)帶入了系統(tǒng)科學(xué)的時代。但當(dāng)其用于生物過程研究解決實際生產(chǎn)問題時，面對細胞內(nèi)高度分支研究的海量數(shù)據(jù)和反應(yīng)器過程中所獲得的各種傳感器數(shù)據(jù)，以及發(fā)酵過程具有生命系統(tǒng)的復(fù)雜性、時變性、全局性等特點，遇到極大困難。人們習(xí)慣于以系統(tǒng)生物學(xué)研究的思路，在預(yù)先設(shè)立的少量假設(shè)或知識的基礎(chǔ)上，把注意力放在因果關(guān)系的發(fā)現(xiàn)和使用上。于是，生物過程研究所面臨的問題，就是研究系統(tǒng)的復(fù)雜性與已掌握知識的局限性間不可逾越的矛盾。即表現(xiàn)在“數(shù)據(jù)超載”的情況下，如何將信息轉(zhuǎn)化為因果關(guān)系的知識追求，由此解決生物過程中的優(yōu)化問題。要真正做到這點是很困難的，事實證明以上研究大多只是停留在特定條件下的模式生物學(xué)研究上，在實際工業(yè)生產(chǎn)過程研究中進展不大。是否需要尋找新的理念和數(shù)據(jù)處理方法就成為人們思考的問題。

此外，工業(yè)生物過程大都是在生物反應(yīng)器中進行，對于生物反應(yīng)器內(nèi)的工業(yè)微生物發(fā)酵體系，微生物以及外在環(huán)境（生物反應(yīng)器內(nèi)）構(gòu)成了一個相對封閉的生態(tài)系統(tǒng)。工業(yè)發(fā)酵過程優(yōu)化就在于構(gòu)建一種外在環(huán)境，使微生物的基因表達及代謝調(diào)控最有利于某種目的產(chǎn)物（包括初級代謝產(chǎn)物或次級代謝產(chǎn)物）的生物合成，從而最大限度積累這種目的產(chǎn)物。但實際上生物反應(yīng)器內(nèi)的流場在溫度、基質(zhì)濃度（如溶解氧）、剪切等方面都是不均勻的。生物反應(yīng)器內(nèi)生物系統(tǒng)的表型取決于外界環(huán)境條件與細胞生理功能的共同作用1。

由此可見，必須將細胞生理代謝特性與生物過程的工程學(xué)研究相結(jié)合，才能實現(xiàn)生命過程全局、系統(tǒng)的高效優(yōu)化與放大。但是如何在這些紛繁而又混雜的生物過程海量數(shù)據(jù)中找出上述每項的因果關(guān)系，并作出實現(xiàn)過程優(yōu)化的科學(xué)決策，是一個艱巨、費時的研究工作。并且，即使有研究結(jié)果，也無法采用現(xiàn)有傳統(tǒng)數(shù)據(jù)庫方法在合理時間內(nèi)對內(nèi)容進行抓取、管理和處理。因此人們必須改變生物過程研究數(shù)據(jù)處理的思維方法與理念。

2 大數(shù)據(jù)時代的思維變革

如今，一個大規(guī)模生產(chǎn)、分享和應(yīng)用數(shù)據(jù)的時代正在開始?！按髷?shù)據(jù)”是一個體量特別大、數(shù)據(jù)類別特別大的數(shù)據(jù)集，且無法用傳統(tǒng)數(shù)據(jù)庫工具在合理時間內(nèi)對其內(nèi)容進行抓取、管理和處理。Viktor Mayer-Schonberger《大數(shù)據(jù)時代》指出了大數(shù)據(jù)的4V特征2，即數(shù)據(jù)體量大、數(shù)據(jù)類別大、數(shù)據(jù)處理速度快、數(shù)據(jù)真實性高。并指出了大數(shù)據(jù)處理觀念的3個轉(zhuǎn)變：要全體不要抽樣；要效率不要絕對精確；要相關(guān)不要因果。大數(shù)據(jù)這種處理觀念的轉(zhuǎn)變將引起全球科學(xué)研究的方式、規(guī)范、戰(zhàn)略的轉(zhuǎn)型，誰意識到這點，誰就能贏。它是前所未有的方式，深刻的洞見，最終將形成變革之力。

大數(shù)據(jù)時代的這種變革為生物過程優(yōu)化研究提供了新的思維方向，本文以工業(yè)生物過程研究為對象，引入大數(shù)據(jù)處理理念，討論生物過程大數(shù)據(jù)特點、數(shù)據(jù)獲得、處理方式與實際效果。

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3 生物過程大數(shù)據(jù)研究

20世紀(jì)80年代，筆者完成了發(fā)酵過程在線計算機控制應(yīng)用后，獲得了大量過程數(shù)據(jù)，認為發(fā)酵過程參數(shù)曲線的多樣性、時變性、相關(guān)耦合性與不確定性是發(fā)酵過程數(shù)據(jù)的基本特征3。面對這種紛繁的數(shù)據(jù)特性，認為采用精確的動力學(xué)模型計算實現(xiàn)過程優(yōu)化是極端困難的，只能采用數(shù)據(jù)驅(qū)動型的相關(guān)分析才能較好地解決過程優(yōu)化問題。隨著細胞內(nèi)分子水平生理特性的深入認識，筆者又提出了基因、細胞、反應(yīng)器多尺度參數(shù)相關(guān)分析4，強調(diào)了以可視化技術(shù)在實時有效時間內(nèi)研究發(fā)酵過程趨勢曲線的相關(guān)特性，為工業(yè)過程優(yōu)化提供依據(jù)。至于不同尺度的因果關(guān)系可以留待以后慢慢研究，并提出了以狀態(tài)變量作為相關(guān)分析實現(xiàn)過程優(yōu)化與放大的重要依據(jù)。這一系列技術(shù)進展，其實就是延著大數(shù)據(jù)思維方式的轉(zhuǎn)變而發(fā)展，由此取得一系列成果。

對這些成果進行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)生物過程大數(shù)據(jù)處理有如下特點。

3.1 生物過程大數(shù)據(jù)采集

要真正實現(xiàn)反應(yīng)器中進行的生物過程細胞代謝途徑的全局優(yōu)化及整個生物過程的高效優(yōu)化與放大，除了如溫度、通氣流量、攪拌速度、pH、溶解氧濃度（DO）等生物反應(yīng)器操作參數(shù)外，還必須解決下列關(guān)鍵科學(xué)問題的數(shù)據(jù)采集。①細胞培養(yǎng)過程中微觀代謝尺度的代謝特性的獲?。褐饕遣煌瑮l件下細胞內(nèi)微觀代謝流的分布，需要詳細研究細胞微觀代謝特性的測定方法。②細胞培養(yǎng)過程中代謝的宏觀生理代謝參數(shù)的獲取與分析：包括菌體氧消耗速率、呼吸強度、活菌量等信息的獲取。③反應(yīng)器內(nèi)流場特性與細胞生理代謝特性之間的耦合分析：生物過程的限制性因素不僅體現(xiàn)在細胞本身生理代謝特性，還取決于反應(yīng)器內(nèi)的混合與傳質(zhì)限制，隨著反應(yīng)器規(guī)模增加導(dǎo)致的反應(yīng)器內(nèi)混勻度、傳質(zhì)性能的差異，必須在放大過程中進行分析和考慮，還要將細胞的生理代謝特性與反應(yīng)器流場特性結(jié)合起來進行分析。

由此可見，生物過程大數(shù)據(jù)的基本特征表現(xiàn)為：數(shù)據(jù)量大、種類多、時變性和相關(guān)耦合性，反映了過程中基因、細胞、反應(yīng)器不同尺度特性的混雜性，這也是生物過程的本體特性。

3.2 生物過程大數(shù)據(jù)分析方法

大數(shù)據(jù)分析一個重要理念就是不要熱衷于尋找因果關(guān)系，或者把分析建立在早已設(shè)立的假設(shè)基礎(chǔ)上，而是強調(diào)數(shù)據(jù)的相關(guān)性，注意相關(guān)關(guān)系的發(fā)現(xiàn)和使用，只有這樣才能從生物過程的海量數(shù)據(jù)中找到與過程優(yōu)化與放大相關(guān)的關(guān)鍵參數(shù)。

在數(shù)據(jù)分析時不再依賴于樣本數(shù)據(jù)，而是要求相關(guān)的所有數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)可能不包含所有的信息，但大部分是正確的，這就是筆者提出的基因、細胞、反應(yīng)器的多尺度相關(guān)分析，它反映了生物過程不同尺度的真實本體特性。通過相關(guān)分析可以更清楚地看到樣本無法揭示的細節(jié)信息，富有延展性，可實現(xiàn)計劃外的目標(biāo)。

本文以早期研究的紅霉素發(fā)酵為例5，在分析多參數(shù)趨勢曲線時序變化的數(shù)據(jù)時，人們通常把重點放在尋找最佳的操作點或某參數(shù)（如溫度、pH）的時序變化規(guī)律，在方法上主要依據(jù)人工經(jīng)驗的試差法，由此逐漸形成作為生產(chǎn)工藝管理的工藝規(guī)程。但這種方法往往強調(diào)參數(shù)各自的時序變化，缺乏數(shù)據(jù)時序變化之間的相關(guān)分析，由于對過程內(nèi)在聯(lián)系情況缺乏了解，許多趨勢曲線的相關(guān)情況無法解釋，因而忽視了這些可以提供重要信息內(nèi)容的重要過程。紅霉素整個發(fā)酵周期約180h，圖1顯示了前50h的參數(shù)情況。隨著菌量的不斷增加，發(fā)酵液的OUR、CER明顯的同步增加，9h時，兩者同步出現(xiàn)了一個小平臺，而后OUR、CER又同時開始上升，但出現(xiàn)增長的分叉現(xiàn)象，即上升幅度的非同步性，OUR的上升幅度較CER更大，具體體現(xiàn)在此時RQ（呼吸商）出現(xiàn)了一個明顯的下降。這種“平臺”、“分叉”、“RQ值突然下降”現(xiàn)象都是發(fā)生在9～13h區(qū)間，無論每批發(fā)酵的數(shù)據(jù)情況如何變化，但以上規(guī)律基本不變，顯然這是有生物學(xué)意義的。經(jīng)過短暫的“平臺”階段后，發(fā)生了OUR與CER的二次上升，但兩者是非同步性的增長，出觀了“分叉”現(xiàn)象。這種現(xiàn)象表明另一種碳源開始被利用，這種碳源的特點是還原度較大，表現(xiàn)在被菌體利用時1當(dāng)量基質(zhì)的需氧量較葡萄糖大。相關(guān)曲線反映出兩種碳源是競爭性利用第二種碳源的酶系統(tǒng)特點，也表明了這種雙基質(zhì)利用的轉(zhuǎn)換是及時的，是抗生素生產(chǎn)過渡期的重要準(zhǔn)備，有利于整體過程優(yōu)化。然后，發(fā)酵進入了以菌體維持為主的緩慢生長期，即過渡期，從細胞經(jīng)濟和維持的能源供應(yīng)來看，最理想的碳源是葡萄糖，但相關(guān)分析證明如果此時繼續(xù)加入葡萄糖, 雖然菌體濃度可以增加，但并不利于抗生素的形成，必須利用其他一種碳源較有利。與基礎(chǔ)培養(yǎng)基配比進行比較分析結(jié)果，這種碳源實際上是利用了黃豆餅粉中的氨基酸作為碳骨架進入菌體，所以盡管OUR、CER都上升，但上升的幅度卻與利用葡萄糖作為主要碳源時的情況不一樣，即RQ出現(xiàn)了一個明顯的下降；而到了21h時，由于提供碳源的黃豆餅粉量也逐漸下降，即提供的碳源量下降，導(dǎo)致OUR與CER同步下降。在菌體生長基本完成后，此時提供的碳源主要用作菌體維持，及時補入葡萄糖作碳源，RQ又開始逐漸上升。此時表征了抗生素生產(chǎn)的開始，即初級代謝向次級代謝轉(zhuǎn)化。同時，進一步通過基因水平的RNA轉(zhuǎn)錄調(diào)控研究，發(fā)現(xiàn)這種次級代謝是一種發(fā)生在核糖體的空載tRNA的嚴(yán)謹(jǐn)響應(yīng)，其表型特征是菌絲分化并形成抗生素產(chǎn)物。

圖1 紅霉素發(fā)酵50h的趨勢曲線

由此可見，OUR與CER只是在生物反應(yīng)器尺度上觀察到的菌體有關(guān)氧的消耗與二氧化碳的生成的情況，通過簡單的數(shù)據(jù)處理即呼吸商，可以了解到一些菌體生長代謝的變化情況，進一步結(jié)合次級代謝和基因水平的研究成果，就可以對過程有深入的了解，這就是發(fā)酵過程多尺度相關(guān)分析的研究方法，對實現(xiàn)過程優(yōu)化具有重要意義。

發(fā)酵過程多尺度相關(guān)性向研究者提示這些事件正在發(fā)生，由此可以提供新穎的有價值的觀點，這“是什么”，而不是“為什么”。雖然這些過程檢測大多是環(huán)境中的狀態(tài)或操作量，但可以通過進一步分析，得到反映分子、細胞和反應(yīng)器工程水平的不同尺度問題的研究結(jié)果，實現(xiàn)跨尺度觀察和跨尺度操作，也就是讓數(shù)據(jù)發(fā)聲，讓研究者注意到很多以前從來沒有意識到的聯(lián)系的存在。

3.3 數(shù)據(jù)的混雜性與精度

正如前述，生物過程要求的相關(guān)的所有數(shù)據(jù)應(yīng)包括微觀代謝參數(shù)、宏觀生理代謝參數(shù)及反應(yīng)器內(nèi)流場特性參數(shù)，表現(xiàn)了大數(shù)據(jù)的混雜性，才有可能為研究者作相關(guān)分析時注意從來沒有意識到的聯(lián)系的存在。這些過程檢測參數(shù)除了常規(guī)熱工參數(shù)如溫度、通氣流量、罐壓力等測量外，為了考察代謝物質(zhì)流的分布變化, 反映過程中的菌體細胞的生理特性或工程水平的混和傳遞特性，并根據(jù)發(fā)酵過程研究的目標(biāo)需要，迫切需要擴大測量參數(shù)數(shù)量與種類。這些參數(shù)可以是生物量、細胞形態(tài)特性、中間代謝物、代謝途徑中的酶、能量載體、基因表達的活性調(diào)控蛋白的測定，甚至是基因轉(zhuǎn)錄或翻譯過程中的DNA或RNA。這些大數(shù)據(jù)紛繁多樣，優(yōu)劣參雜，適當(dāng)忽視微觀層面上的精確度會讓研究者在宏觀擁有更好的洞察力。

因此在選配需要的數(shù)據(jù)傳感技術(shù)時要充分?jǐn)U大視野，有時寧可降低精度要求也不要輕易舍棄某一個數(shù)據(jù)源，甚至采用實驗室手工測定數(shù)據(jù)。

當(dāng)前，生物過程在線傳感技術(shù)研究的重點是活菌細胞量、培養(yǎng)液成分和代謝物的測量，開發(fā)了一些新的傳感或檢測技術(shù)。隨著生物技術(shù)的發(fā)展進入后基因組時代，基因在轉(zhuǎn)錄、翻譯和小分子物的形成等功能引起了大家的注意，由此形成了基因組學(xué)、蛋白組學(xué)和代謝組學(xué)。生物過程研究必須適應(yīng)上述技術(shù)的發(fā)展，提供大量的過程檢測數(shù)據(jù)，且檢測技術(shù)是實時和非侵害性。

并不是所有的過程參數(shù)都可以通過傳感器獲得，由于測定技術(shù)的局限性，造成研究數(shù)據(jù)的匱乏。應(yīng)考慮降低使用傳感器精度要求和不斷探索新的測量原理的傳感技術(shù)應(yīng)用。此外，離線實驗室手工測定參數(shù)也是重要的數(shù)據(jù)源。

3.4 狀態(tài)變量與本體特征的真實性

尋找相關(guān)關(guān)系的一個重要方法就是通過識別有用的關(guān)聯(lián)物，合理的關(guān)聯(lián)物可以通過相關(guān)關(guān)系發(fā)現(xiàn)問題和預(yù)測未來2。這些關(guān)聯(lián)物是建立在一定理論基礎(chǔ)上選擇形成的。筆者在生物過程研究中引用了狀態(tài)變量的概念作為相關(guān)分析的重要依據(jù)6。

狀態(tài)變量是過程研究簡化的重要手段，它反映過程本體特性，但是它不是通過因果關(guān)系的研究得到，而是建立在一定抽象理論基礎(chǔ)上，通過大數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)分析獲得，因而不需要太多的內(nèi)在機理的假設(shè)。按照多尺度關(guān)聯(lián)與調(diào)控的要求，以狀態(tài)變量為核心，研究宏觀細胞生理狀態(tài)、反應(yīng)器流場狀態(tài)特征與微觀機制（包括生化代謝網(wǎng)絡(luò)）的關(guān)聯(lián)。由此可見，上述各不同尺度領(lǐng)域研究結(jié)果的因果關(guān)系研究將轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的狀態(tài)變量的相關(guān)聯(lián)研究，因而在合理的時間內(nèi)對其內(nèi)容進行抓取和處理，作為過程優(yōu)化與放大的基本依據(jù)，這種以狀態(tài)變量為核心的生物過程研究，將更準(zhǔn)確、更快，且不易受各種因果關(guān)系偏見的影響。

3.5 生物過程大數(shù)據(jù)處理與相關(guān)分析程序

生物過程大數(shù)據(jù)不是簡單的數(shù)據(jù)大的事實，重要的是對大數(shù)據(jù)進行分析。大數(shù)據(jù)不是如何定義，而是如何使用。即哪些技術(shù)能更好地使用數(shù)據(jù)以及大數(shù)據(jù)的應(yīng)用。

為此，筆者設(shè)計了數(shù)據(jù)處理與相關(guān)分析程序。這些程序包括：數(shù)據(jù)采集；數(shù)據(jù)整理；基于全體、混雜、精度不高的反映過程本體特性的數(shù)據(jù)相關(guān)分析與相關(guān)特性的發(fā)現(xiàn)；相關(guān)特性的解釋；正在發(fā)生的本體特性識別，由此形成過程操作變量，最終解決工程問題，實現(xiàn)過程優(yōu)化與放大。

3.6 數(shù)據(jù)處理軟件包與Internet聯(lián)網(wǎng)

根據(jù)生物過程大數(shù)據(jù)的相關(guān)分析要求，筆者設(shè)計了名為BIOSDAR軟件包數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)7，主要具有如下特點。

①該系統(tǒng)是根據(jù)細胞大規(guī)模培養(yǎng)生物過程多尺度理論設(shè)計的專用軟件。以微生物發(fā)酵為例，生物過程實際上是在分子水平的遺傳特性、細胞水平的代謝調(diào)節(jié)和工程水平的傳遞特性3個不同尺度上發(fā)生調(diào)控的，細胞代謝物質(zhì)流所引起的生物反應(yīng)器物料流變化的相關(guān)特性是研究上述3個尺度問題。該軟件包的軟件結(jié)構(gòu)設(shè)計就是實現(xiàn)過程大數(shù)據(jù)處理，為用戶提供包括可視化趨勢曲線在內(nèi)的相關(guān)分析，是生物過程優(yōu)化與放大的有力手段。

②為便于參數(shù)相關(guān)分析的用戶界面的創(chuàng)建和顯示；生物反應(yīng)器中基因、細胞和生物反應(yīng)器等不同的時間尺度所決定的采樣頻率從輸入模塊采集數(shù)據(jù)；過程分析到的數(shù)據(jù)對代謝流、反應(yīng)器物料流以及狀態(tài)參數(shù)進行分析，同時把在線數(shù)據(jù)和異常事件等數(shù)據(jù)儲存到數(shù)據(jù)庫，便于曲線相關(guān)、歷史數(shù)據(jù)相關(guān)或發(fā)酵批間數(shù)據(jù)曲線相關(guān)等的查詢和分析，以及其他工作站或遠程通訊等第三方應(yīng)用程序的使用。

③該系統(tǒng)有多種適應(yīng)于跨尺度分析的可視化人機界面，包括圖形視圖和報表視圖的創(chuàng)建、顯示和打印，各種配置對話框的創(chuàng)建和顯示。以上述內(nèi)容為目標(biāo)，根據(jù)現(xiàn)場數(shù)據(jù)采集，進行在線參數(shù)、離線參數(shù)、間接參數(shù)、實驗室手工參數(shù)以及現(xiàn)場操作記錄、意外情況等數(shù)據(jù)的二次處理。強調(diào)組合成有利于跨尺度觀察的數(shù)據(jù)群或曲線，因此該軟件在趨勢曲線或列表顯示時，在時間軸長短（分、小時、天）、時間起始點、顯示參數(shù)選擇與撤消、顏色選擇、顯示量程選揮、數(shù)據(jù)平滑密集度、坐標(biāo)軸顏色、背景顏色、標(biāo)尺線設(shè)計與顏色、發(fā)酵開車予設(shè)定、歷史批數(shù)據(jù)比較、不同批次數(shù)據(jù)的同一畫面顯示等作了精心設(shè)計。在上述軟件包指導(dǎo)下的實時數(shù)據(jù)曲線圖可以很方便地實現(xiàn)以細胞代謝流所引起的參數(shù)相關(guān)研究。

④運行時發(fā)生的各種事件保存，包括各種手工實驗室參數(shù)、菌體細胞顯微形態(tài)等，這些數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)保存密度與精度、數(shù)據(jù)管理方式以及成批的數(shù)據(jù)調(diào)用方式都以方便數(shù)據(jù)相關(guān)分析為基準(zhǔn)實施。

⑤與設(shè)備操作關(guān)聯(lián)，通過以上設(shè)計，把參數(shù)相關(guān)的具體內(nèi)容與操作事件聯(lián)系起來，便于進一步在過程優(yōu)化時查找原因。

⑥相關(guān)分析的Internet聯(lián)網(wǎng)數(shù)據(jù)與遠程傳輸，便于各領(lǐng)域?qū)＜覍W(xué)科技術(shù)交叉，以及遠程工藝優(yōu)化或放大分析。

⑦基于多尺度相關(guān)分析的數(shù)學(xué)方法，其中包括各類統(tǒng)計分析與數(shù)據(jù)挖掘。

4 結(jié) 語

生物過程多尺度大數(shù)據(jù)的混雜性和海量數(shù)據(jù)雖然不能反映所有的過程信息，但大部分是正確的，反映了過程本體特性的真實性。但是很難通過這些數(shù)據(jù)找出不同尺度的具體因果關(guān)系，或者說各不同尺度領(lǐng)域研究的結(jié)果很難在過程大數(shù)據(jù)中直接顯現(xiàn)出來。造成上述問題的重要原因是單一生理調(diào)控機制出發(fā)的研究往往只揭示了生理調(diào)控的局部和某一時段的特點，僅靠高度分支化和具體分散的研究不一定在整個生物反應(yīng)器生物過程全局?jǐn)?shù)據(jù)中發(fā)揮顯著作用。但是尋找因果關(guān)系是人們的習(xí)慣，即使無因果關(guān)系，還是假定其存在，這是對已有結(jié)果的信仰和執(zhí)著，存在很大的偏見和影響。或者設(shè)計嚴(yán)格的實驗來驗證因果關(guān)系，這是非常耗時費力的工作。是否就此認為當(dāng)進行整體過程研究時就不需要這種研究結(jié)果，顯然這也是缺乏根據(jù)的。為此，在“數(shù)據(jù)超載”的情況下，如何將信息轉(zhuǎn)化為知識，并進一步深入解決生物過程中的優(yōu)化問題。于是筆者提出“信息→相關(guān)→因果→知識”的研究過程。 即在過程信息獲得基礎(chǔ)上，通過實驗耗資和費時少的大數(shù)據(jù)相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)正在發(fā)生的事件，然后通過精確數(shù)據(jù)支撐的因果分析慢慢研究，結(jié)合模式菌的設(shè)計研究，形成知識與文章發(fā)表，與大家共享理論研究成果。

10.3969/j.issn.1674-0319.2016.03.004