鋅α2糖蛋白與胰島素抵抗的研究進(jìn)展

冀里棟

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鋅α2糖蛋白與胰島素抵抗的研究進(jìn)展

冀里棟

鋅α2糖蛋白(ZAG)是新近發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，多分布于人體的脂肪組織和肝臟中。大量的國內(nèi)外研究表明，ZAG的表達(dá)與體脂密切相關(guān)，被認(rèn)為是潛在的治療肥胖的候選因子，但ZAG與胰島素抵抗是否相關(guān)，目前研究甚少。本文主要通過綜合國內(nèi)外對ZAG的研究，了解ZAG與胰島素抵抗的相關(guān)性、運(yùn)動與ZAG的關(guān)系，以期對ZAG的作用機(jī)制進(jìn)行綜述，為以后ZAG與胰島素抵抗的研究奠定理論基礎(chǔ)。

鋅α2糖蛋白；胰島素抵抗

引言

隨著現(xiàn)代文明的高速發(fā)展，人類的生活發(fā)生劇烈的變化，超重、肥胖、胰島素抵抗等相關(guān)疾病已成為困擾人們的醫(yī)學(xué)問題。隨著研究的不斷深入，人們逐漸認(rèn)識到脂肪組織不僅是人體的能量儲存器官，還是重要的分泌器官，一些脂肪因子在糖脂代謝方面發(fā)揮著重要作用。脂肪因子ZAG可以促進(jìn)脂肪分解、降低體脂百分比，越來越多的研究開始關(guān)注其與胰島素抵抗、肥胖等相關(guān)疾病的關(guān)系，以期找到改善胰島素抵抗的新希望。

1 胰島素抵抗

1.1 胰島素的作用

胰島素在體內(nèi)主要起到調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝、維持能量平衡的作用，它主要通過與各個組織的上的胰島素受體結(jié)合而發(fā)揮作用。胰島素除了調(diào)節(jié)代謝作用外，還會對神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行營養(yǎng)，參與調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)和記憶的過程。大腦中的胰島素是由胰島β細(xì)胞分泌，經(jīng)血腦屏障進(jìn)入大腦，對腦中的血糖進(jìn)行調(diào)節(jié)。研究表明，胰島素作為重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子，可以促進(jìn)神經(jīng)組織細(xì)胞的生長發(fā)育，并且參與調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，調(diào)節(jié)突觸的可塑性，對認(rèn)知功能起到調(diào)節(jié)和保護(hù)作用。

1.2 胰島素抵抗

胰島素抵抗(IR)是由于胰島素作用的靶組織對胰島素的敏感度降低，是一種特征性的代謝缺陷。近期研究表明，胰島素抵抗還與腦組織的認(rèn)知功能相關(guān)。

認(rèn)知功能障礙(MCI)是介于正常衰老與阿爾茨海默病(AD)之間，且具有向AD發(fā)展的高風(fēng)險。

1.2.1 胰島素抵抗是認(rèn)知功能障礙的危險因素

胰島素抵抗會使機(jī)體靶器官對胰島素的敏感性降低，易造成高胰島素血癥，機(jī)體長期處于高胰島素血癥狀態(tài)，會對血腦屏障功能造成影響，還會破壞胰島素的活性；神經(jīng)元長期處于高胰島素環(huán)境，易發(fā)生變性，造成記憶損害。Bhumsoo Kim研究認(rèn)為，胰島素抵抗可能會成為代謝綜合征過程中增加認(rèn)知障礙的風(fēng)險因素之一。

1.2.2 胰島素抵抗導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙機(jī)制

大量的研究已經(jīng)證明，造成認(rèn)知障礙的主要因素有氧化應(yīng)激的損傷、β-淀粉樣蛋白含量的增多、脂肪酸增多等因素。

Feug B等人研究認(rèn)為，胰島素抵抗通過影響海馬突觸的可塑性，來對認(rèn)知功能造成損害。突觸的可塑性和傳遞是大腦學(xué)習(xí)和記憶的基礎(chǔ)，而胰島素水平的高低是可以影響突觸的可塑性。當(dāng)機(jī)體處于長期的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，胰島素的活性發(fā)生異常，海馬突觸長期處于高胰島素環(huán)境，可塑性便會發(fā)生改變，從而使信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生障礙，造成學(xué)習(xí)和記憶的等認(rèn)知方面的損害。

Aβ的大量沉積是造成阿爾茨海默病的主要因素之一。正常生理狀態(tài)下，胰島素通過將Aβ釋放到神經(jīng)元間隙中來對Aβ的濃度進(jìn)行調(diào)節(jié)干預(yù)。而作為Aβ主要降解酶的胰島素降解酶(IDE)，它對胰島素的親和力要高于Aβ，所以在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，容易造成Aβ的大量堆積，造成老年斑的大量形成，從而對認(rèn)知功能造成影響。

王曉凌等人通過動物實驗，將實驗大鼠分為對照組、單純胰島素抵抗組和2型糖尿病組，測試腦組織氧化應(yīng)激狀態(tài)。實驗得出，單純胰島素抵抗組和2型糖尿病組的丙二醛含量顯著高于對照組，總抗氧化能力(T-AOC)和超氧化物岐化酶(SOD)活性明顯下降，說明，在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，腦組織中的脂質(zhì)過氧化物增加、清除活性氧和自由基的能力下降，使腦組織受到嚴(yán)重的氧化損傷。

石如玲研究表明，胰島素抵抗和2型糖尿病大鼠模型的腦組織中，腦中總游離脂肪酸含量明顯升高，這會使腦組織中的Aβ含量明顯升高，引起神經(jīng)元的退變、凋亡，從而對腦的認(rèn)知功能產(chǎn)生影響。

1.2.3 運(yùn)動干預(yù)對胰島素抵抗的影響

國內(nèi)外大量的研究證明，運(yùn)動干預(yù)是改善胰島素抵抗(IR)強(qiáng)有力的手段。

運(yùn)動干預(yù)主要通過影響胰島素受體來改善胰島素抵抗。Heled研究認(rèn)為：運(yùn)動干預(yù)可以使機(jī)體內(nèi)胰島素受體的數(shù)量增加，胰島素受體磷酸化作用增強(qiáng)，改善胰島素信號傳導(dǎo)系統(tǒng)，加強(qiáng)骨骼肌對葡萄糖的利用，從而改善糖脂代謝，維持機(jī)體的血糖平衡。Hargreaves M研究也表明：運(yùn)動干預(yù)可以引起胰島素受體底物-1(IRS-1)和胰島素受體底物-2(IRS-2)信號傳遞和表達(dá)增加。

運(yùn)動干預(yù)通過對磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-K)的影響來改善胰島素抵抗。PI3-K對葡萄糖的運(yùn)輸和信號傳導(dǎo)方面的調(diào)節(jié)起著重要作用。長期的體育運(yùn)動鍛煉可以使骨骼肌細(xì)胞中磷脂酰肌醇3-激酶的活性增加，加強(qiáng)骨骼肌對葡萄糖的利用，從而改善胰島素抵抗。

運(yùn)動干預(yù)或許通過改善線粒體功能來改善胰島素抵抗。線粒體功能障礙學(xué)說是近年來提出關(guān)于胰島素抵抗發(fā)生機(jī)制的新理論。線粒體作為人體運(yùn)動重要的細(xì)胞器，其數(shù)量的多少和酶活性的強(qiáng)弱均對糖脂代謝產(chǎn)生影響。相關(guān)研究證明：8周的有氧運(yùn)動可以使骨骼肌中線粒體的數(shù)量增加，酶類活性增強(qiáng)，氧化磷酸化效率提高。但目前國內(nèi)對運(yùn)動通過作用線粒體影響胰島素抵抗的研究較少，要想通過觀察線粒體的功能來得出運(yùn)動改善IR的機(jī)制，需要較多的實驗樣本和嚴(yán)格的實驗控制。

1.2.4 運(yùn)動干預(yù)對認(rèn)知功能障礙的影響

Coleombe等人通過對比6個月的體育運(yùn)動干預(yù)前后老年人的腦區(qū)活動狀況，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動后的前扣帶回、中前腦回和頂上小葉的活動狀況優(yōu)于運(yùn)動干預(yù)前，研究得出：體育運(yùn)動對老年人的認(rèn)知功能起著積極作用。

不同類型的體育運(yùn)動對老年人的認(rèn)知功能影響不同。體育運(yùn)動的類型分為有氧運(yùn)動、抗阻力力量運(yùn)動和身心運(yùn)動，其中身心運(yùn)動鍛煉主要是以太極、瑜伽、氣功等運(yùn)動為主。Angevaren等人認(rèn)為，有氧運(yùn)動和抗阻力力量運(yùn)動均能顯著提高老年人認(rèn)知功能，尤其是在短時記憶、認(rèn)知速度、集中力等方面；太極拳運(yùn)動也能夠改善老年人的認(rèn)知功能，尤其是在執(zhí)行功能方面；進(jìn)行單一的體育運(yùn)動鍛煉的效果可能要低于混合的體育運(yùn)動鍛煉，有氧運(yùn)動+力量訓(xùn)練，更有利于改善老年人的認(rèn)知功能。

不同的運(yùn)動強(qiáng)度對老年人的認(rèn)知功能影響不同。結(jié)合體育運(yùn)動的類型，運(yùn)動強(qiáng)度的大小對老年人的認(rèn)知功能產(chǎn)生不同的影響。Angevaren的研究團(tuán)隊通過5年的跟蹤調(diào)查，就有氧運(yùn)動而言，中等強(qiáng)度的運(yùn)動強(qiáng)度最佳；就抗阻力力量訓(xùn)練而言，中等強(qiáng)度和高等強(qiáng)度均對認(rèn)知老化具有明顯的改善。

運(yùn)動頻率和運(yùn)動持續(xù)時間對老年人的認(rèn)知功能產(chǎn)生影響。研究表明，每周進(jìn)行3-5次的有氧運(yùn)動的效果要顯著優(yōu)于每周一次的效果；Kramer等人研究得出，6個月的有氧運(yùn)動使老年人的執(zhí)行功能顯著提高，持續(xù)的6個月體育鍛煉能夠?qū)夏耆说恼J(rèn)知功能明顯提高。

2 鋅α2糖蛋白(ZAG)的研究進(jìn)展

2.1 ZAG分布及分泌調(diào)節(jié)

ZAG是一種促進(jìn)脂肪分解的脂肪因子，主要由肝臟、胃腸道、汗腺、唾液腺、乳腺、前列腺、支氣管等組織的上皮細(xì)胞分泌，并進(jìn)入多種體液中。白色脂肪組織和棕色脂肪組織也能分泌ZAG，并通過自分泌的方式，對脂肪進(jìn)行局部降解，從而減輕體質(zhì)量。

2.2 ZAG與胰島素抵抗相關(guān)疾病的研究

2.2.1 ZAG與心血管疾病的關(guān)系

高血糖、高血壓、高血脂以及冠狀動脈粥樣硬化性心臟病發(fā)生的共同病理生理基礎(chǔ)是高胰島素血癥，而高胰島素血癥與血管的收縮、舒張有關(guān)。Zhu等通過對比高血壓患者和正常人群血清中的ZAG濃度，發(fā)現(xiàn)高血壓患者血清中的ZAG濃度中位數(shù)低于正常人群；而Stepan通過動物實驗證明，在以血壓增高、內(nèi)皮功能障礙為特征的大鼠體內(nèi)，血漿中的ZAG表達(dá)增高。關(guān)于ZAG的表達(dá)水平和高血壓的關(guān)系研究存在爭議，需要用更精確的實驗設(shè)計來進(jìn)行進(jìn)一步研究。

2.2.2 ZAG與Ⅱ型糖尿病的關(guān)系

Russell等通過動物實驗，表明ZAG可以降低體重；且檢測血漿中的甘油增加，表明ZAG可使脂肪的分解增加；而對于胰島素水平，不同的組織部位，胰島素水平變化不同。在血漿中，胰島素水平下降將近36%，而在胰腺內(nèi)，胰島素濃度上升接近4倍；對于糖耐量水平的測試，注射ZAG質(zhì)粒后，葡萄糖曲線下總區(qū)域增多53%，對胰島素需求大大減少。這些結(jié)果表明，ZAG 可能是治療Ⅱ型糖尿病的新希望。

2.2.3 ZAG與代謝綜合征

代謝綜合征是一組以腹型肥胖、糖脂代謝紊亂為特征的疾病形式，與胰島素抵抗關(guān)系密切。ZAG在體質(zhì)量減輕、脂肪分解方面有重要作用，其可能與代謝綜合征相關(guān)。相關(guān)研究表明：皮下脂肪的ZAG水平表達(dá)與胰島素敏感性、脂肪組織的線粒體密度呈正相關(guān)，所以，目前人們對于ZAG 的水平測試大多集中于脂肪組織。Stejska等人研究發(fā)現(xiàn)，在正常的人群中，皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪的ZAG表達(dá)存在顯著差異，且皮下脂肪的ZAG表達(dá)量高于內(nèi)臟脂肪；而對于肥胖人群中，兩者的ZAG表達(dá)無顯著差異。

2.3 運(yùn)動對ZAG的表達(dá)產(chǎn)生影響

目前，國內(nèi)外對運(yùn)動干預(yù)對ZAG的表達(dá)研究較少，在國內(nèi)主要通過動物實驗來進(jìn)行研究。楊文吉等人通過8周的跑臺訓(xùn)練，每周5次、每次60Min的運(yùn)動干預(yù)措施，檢測不同組織中ZAG表達(dá)的變化。結(jié)果顯示：運(yùn)動可以上調(diào)大鼠脂肪組織ZAG mRNA的表達(dá)，尤其是棕色脂肪組織的變化具有顯著差異性；長期有氧運(yùn)動通過上調(diào)肥胖小鼠脂肪組織ZAGmRNA水平，減少腹腔脂肪相對量；

Shealinna Ge等人主要是對58名絕經(jīng)婦女進(jìn)行為期6周的有氧運(yùn)動訓(xùn)練，有氧方式主要以跑步為主。研究表明，運(yùn)動后，絕經(jīng)婦女的腹部脂肪中ZAG的表達(dá)含量降低，而臀部脂肪中ZAG的表達(dá)含量無顯著變化，表明ZAG可能對于療腹部肥胖的治療是有效的。

運(yùn)動對ZAG表達(dá)產(chǎn)生影響，尤其是有氧運(yùn)動，但是運(yùn)動對ZAG 的作用機(jī)制方面的研究目前研究甚少。

3 總結(jié)

胰島素抵抗是肥胖、高血壓、高血脂等多種疾病的共同病理學(xué)基礎(chǔ)，胰島素抵抗不僅會對機(jī)體的糖脂代謝產(chǎn)生影響，還會對大腦的認(rèn)知功能產(chǎn)生影響。目前，大多數(shù)的研究認(rèn)為，通過有氧運(yùn)動可有效改善胰島素抵抗，增加胰島素的敏感性，以此來對老年人的認(rèn)知障礙進(jìn)行改善。ZAG作為新近發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，可以增加脂肪的脂解作用，改善糖脂代謝紊亂，與胰島素抵抗密切相關(guān)。有效的有氧運(yùn)動可以增加棕色脂肪組織中ZAGmRNA的表達(dá)，但是ZAG含量的增加與胰島素抵抗的相關(guān)性，以及作用機(jī)制目前研究尚不清晰，且ZAG的表達(dá)與認(rèn)知障礙的研究目前尚不明確，有待于后續(xù)的進(jìn)一步研究。

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Advances in Iesearch of Zinc α2 - Glycoprotein and Insulin Resistance

Ji Lidong

Zinc α2 glycoprotein (ZAG) is a newly discovered adipokine, distributed in the adipose tissue and liver of human body. A large number of domestic and foreign studies have shown that ZAG expression and body fat are closely related, is considered a potential candidate for the treatment of obesity, but ZAG and insulin resistance is related to the current little research. In this study, we focus on the relationship between ZAG and insulin resistance and the relationship between ZAG and ZAG, and summarize the mechanism of action of ZAG in order to lay a theoretical foundation for ZAG and insulin resistance research.

zinc α2-glycoprotein; insulin resistance

冀里棟(1983-)，男，山西晉中人，碩士，研究方向：運(yùn)動人體科學(xué)。

山西大學(xué)體育學(xué)院，山西 太原 030006

School of Physical Education, Shanxi University, Taiyuan 030006, Shanxi, China.

G804

A

1005-0256(2016)012-0151-3

10.19379/j.cnki.issn.1005-0256.2016.012.061