膿毒性休克中血管活性藥物的應(yīng)用進(jìn)展

丁顯飛+萬有棟+孫謀+余言午+張艷艷+袁丁+高艷霞+孫同文

【摘要】膿毒性休克是常見的急危重癥，也是患者死亡的主要原因，病情兇險(xiǎn)、病死率高，不及時(shí)治療，將危及患者的生命。血管活性藥物應(yīng)用是膿毒性休克重要的治療手段，但存在爭議，本文對其在膿毒性休克的應(yīng)用進(jìn)行綜述，以期指導(dǎo)臨床，改善膿毒性休克患者的預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】膿毒性休克；血管活性藥物；去甲腎上腺素；多巴胺；腎上腺素

【中圖分類號】726.31 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2016.19.0.03

膿毒性休克指經(jīng)充分液體復(fù)蘇仍存在難以糾正的急性循環(huán)衰竭狀態(tài)[1]。國外流行病學(xué)研究顯示，膿毒癥患者急診入院48 h內(nèi)12%進(jìn)展為膿毒性休克，住院病死率高達(dá)40%，早期診斷并及時(shí)治療可降低膿毒性休克的病死率。治療主要目標(biāo)是糾正器官組織灌注不足，恢復(fù)細(xì)胞功能與代謝。2016年《中國急診感染性休克臨床實(shí)踐指南》推薦盡可能早期液體復(fù)蘇；對于早期液體復(fù)蘇無反應(yīng)的低血壓，主張3 h內(nèi)使用血管活性藥物以維持平均動(dòng)脈壓（Mean Arterial Pressure，MAP）65 mmHg以上。理想的血管活性藥物應(yīng)能迅速升高血壓，糾正心、腦、腎等重要臟器的灌注不足，改善組織缺氧。但目前關(guān)于最佳血管活性藥物的選擇尚存爭議。本文就常用血管活性藥物在膿毒性休克患者中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 去甲腎上腺素-膿毒性休克治療的首選升壓藥

去甲腎上腺素（Norepinephrine，NE）屬于兒茶酚胺類，主要作用于α受體、升高M(jìn)AP而改善組織灌注。靜脈輸注0.1～1 μg/（kg·min）劑量范圍內(nèi)，能有效提升MAP，劑量>1 μg/（kg·min）時(shí)，其導(dǎo)致心臟心律不齊等副作用變得突出。NE靜脈滴注時(shí)間過長、劑量過大或藥物漏出血管，可引起嚴(yán)重的局部缺血壞死，甚至使腎臟血管劇烈收縮，引起少尿、無尿和腎實(shí)質(zhì)損傷，故過去很長一段時(shí)間內(nèi)限制了其在休克中的應(yīng)用。2010年一項(xiàng)納入1679名患者的多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial，RCT）發(fā)現(xiàn)，在降低休克患者28天病死率方面，NE組與多巴胺（Dopamine，DA）組相比沒有明顯的差異（NE組為48.5%，DA組為52.5%，P=0.1），然而DA組心律失常等不良事件的發(fā)生率明顯增加（DA組為24.1%，NE組為12.4%，P<0.05），心源性休克亞群中，DA組28天死亡率高于NE組。此項(xiàng)研究奠定了NE在休克治療中的地位。一項(xiàng)納入120名兒童的單中心前瞻性隨機(jī)雙盲試驗(yàn)表明，與NE組相比，DA組患者28天死亡風(fēng)險(xiǎn)及醫(yī)院獲得性感染發(fā)生率較高。另外一項(xiàng)納入14項(xiàng)RCT、2811名患者的網(wǎng)絡(luò)薈萃分析表明：與DA組相比，NE組28天病死率減少20%（OR=0.80，95%CI：0.65～0.99）；NE聯(lián)合小劑量血管加壓素組28天病死率減少31%（OR=0.69，95%CI：0.48～0.98）。最新一項(xiàng)納入32項(xiàng)RCT、3544名患者的薈萃分析顯示：與DA組相比，NE組死亡風(fēng)險(xiǎn)降低11%（RR=0.89，95%CI=0.81～0.98），心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低52%（RR=0.48，95%CI=0.40～0.58）；與其它升壓藥相比，NE在改善患者中心靜脈壓、尿量、血乳酸水平存在優(yōu)勢。

綜上所述，與DA相比，NE可以降低休克患者病死率，減少心律失常等不良事件的發(fā)生率，并改善中心靜脈壓、腎功能等。因此，膿毒性休克患者經(jīng)充分液體復(fù)蘇后如血壓仍不達(dá)標(biāo)，推薦NE為首選藥物。

2 多巴胺在膿毒性休克中的地位變更

DA曾作為一線藥物廣泛用于膿毒性休克，具有腎上腺素能、外周DA受體激動(dòng)效應(yīng)，并呈劑量依賴性，靜脈內(nèi)應(yīng)用的常用劑量為2～20 μg/（kg·min），

1～4 μg/（kg·min），小劑量呈現(xiàn)輕度正性肌力和腎血管擴(kuò)張作用，5～10 μg/（kg·min）增加心肌收縮力和心輸出量（cardiac output，CO），10～20 μg/（kg·min）增加外周血管阻力，更大劑量則減少內(nèi)臟器官血流灌注[2]。DA主要通過增加每搏輸出量和心率而提高M(jìn)AP和CO，心功能低下的患者可能更有效；2000年一項(xiàng)納入328名患者的多中心RCT表明，低劑量DA與安慰劑相比，二者在血清肌酐濃度峰值、腎臟替代治療需求、ICU治療時(shí)間及住院時(shí)間方面均沒有明顯差異；多個(gè)研究也表明了其在改善腎功能方面意義不大，所以不推薦使用小劑量DA保護(hù)腎功能。與NE相比，DA的心律失常（如心動(dòng)過速、室性或室上性心律失常）發(fā)生率較高[3-9]。2008年國際嚴(yán)重感染與感染性休克治療指南推薦NE、DA為膿毒性休克治療的首選血管活性藥物；2012年該指南推薦DA作為NE的替代升壓藥僅用于心率較慢或心動(dòng)過緩的患者。

對無快速心律失常風(fēng)險(xiǎn)或存在絕對或相對緩脈的膿毒性休克患者，建議DA為NE的替代血管升壓藥物。

3 腎上腺素作為NE的首選升壓替代藥物

腎上腺素（Epinephrine，EP）是α、β受體激動(dòng)劑，主要表現(xiàn)為增強(qiáng)心肌收縮力，加快心率，增加心肌耗氧量，收縮皮膚、黏膜及內(nèi)臟血管，擴(kuò)張冠脈和骨骼肌血管。小劑量EP[0.01～0.05 μg/（kg·min）]增加心肌收縮力和CO，擴(kuò)張周圍血管；0.1 μg/（kg·min），α受體效應(yīng)明顯；>0.1 μg/（kg·min）表現(xiàn)較強(qiáng)的周圍血管收縮作用。EP會(huì)導(dǎo)致高乳酸血癥，但是短暫可逆的，尚無臨床證據(jù)表明EP會(huì)導(dǎo)致預(yù)后不佳。膿毒性休克治療，EP和NE在升高M(jìn)AP和改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及患者病死率均無明顯差異。因此，當(dāng)需要使用更多血管升壓藥維持血壓時(shí)，推薦EP為NE的首選替代藥物。

4 血管加壓素及特利加壓素在膿毒性休克的新認(rèn)識

血管加壓素（Vasopressin，VAP）是休克時(shí)機(jī)體釋放的具有血管收縮作用的內(nèi)源性應(yīng)激激素，可明顯降低CO和肝、腸血流量，大劑量可能會(huì)造成內(nèi)臟局部缺血。早期研究發(fā)現(xiàn)，膿毒性休克早期VAP水平升高，隨著休克進(jìn)展，24～48 h內(nèi)降至正常水平，稱之為VAP相對缺乏，因?yàn)檠獕航档蜁r(shí)，體內(nèi)VAP水平應(yīng)升高[10]。2012年《國際嚴(yán)重感染與感染性休克治療指南》推薦NE聯(lián)合小劑量VAP（0.03 U/min）作為膿毒性休克治療的一線血管活性藥物，從而使VAP在近年成為了焦點(diǎn)。其它研究[10]也表明小劑量VAP可用于其它升壓藥治療無效時(shí)的替代藥。一項(xiàng)納入778名患者的多中心RCT表明，單用NE組、NE聯(lián)合小劑量VAP組的28天病死率（35.4%vs39.3%，P=0.26）和90天病死率（43.9%vs49.6%，P=0.11）；但在病情較輕的亞群中，聯(lián)合組的28天病死率較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（26.5%vs35.7%，P=0.05）。對伴有急性腎衰竭的膿毒性休克患者，使用NE聯(lián)合小劑量VAP較單用NE更受益[11]。因此，可考慮在NE基礎(chǔ)上加用小劑量VAP作為一線藥物用于膿毒性休克。

研究[12]發(fā)現(xiàn)，大劑量VAP（0.06 U/min）可明顯提高M(jìn)AP并減少NE用量，但不良反應(yīng)較多；因此，較大劑量的VAP僅用于挽救治療（使用其他縮血管藥物未達(dá)到足夠MAP）。

特利加壓素是VAP類似物，具有類似的升壓作用，但藥效緩慢[13]。一項(xiàng)RCT表明，持續(xù)低劑量的特利加壓素1.3 μg/（kg·h）較VAP（0.03 U/min）更能有效地減少兒茶酚胺的用量及降低心律失常的發(fā)生率，然而兩組的預(yù)后無明顯差異?？傊?，特利加壓素取代VAP用于膿毒性休克有待于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。今年5月鄭州召開的中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十屆重癥醫(yī)學(xué)大會(huì)上，管向東教授公布了《特利加壓素治療膿毒性休克的多中心、隨機(jī)、對照臨床研究》結(jié)果：和NE比較，特利加壓素組病死率、副作用發(fā)生率均無顯著差異。

5 多巴酚丁胺

多巴酚丁胺具有α、β受體作用，表現(xiàn)為增強(qiáng)心肌收縮力，提高患者SV、CO及心指數(shù)（cardiac index，CI），降低外周血管阻力，益于心肌氧供需平衡和心臟功能恢復(fù)[14]。當(dāng)CO下降時(shí)，強(qiáng)心類藥物首選多巴酚丁胺，其主要用于合并心功能不全患者的治療[15]。其它研究也證實(shí)，膿毒性休克液體復(fù)蘇、其它藥物升壓治療后仍存在心功能衰竭或組織灌注不足，推薦使用多巴酚丁胺進(jìn)行升壓治療。但一項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究發(fā)現(xiàn)，多巴酚丁胺并不能改善血流動(dòng)力學(xué)、代謝及微循環(huán)灌注。所以多巴酚丁胺在膿毒性休克的應(yīng)用存在爭議。當(dāng)出現(xiàn)以下情況時(shí)，建議膿毒性休克患者以2～20 μg/（kg·min）的速度輸注多巴酚丁胺：（1）心臟充盈壓升高、CO降低提示心肌功能障礙；（2）已取得充足血容量和足夠MAP仍出現(xiàn)灌注不足征象。

6 去氧腎上腺素-膿毒性休克治療的“邊緣”藥物

去氧腎上腺素（Phenylephrine，Ph）屬于α受體激動(dòng)劑，與NE一樣改善MAP，升壓作用比NE弱而持久，可反射性地興奮迷走神經(jīng)使心率減慢，較少導(dǎo)致心動(dòng)過速，但增加體循環(huán)阻力使CO降低，導(dǎo)致了其應(yīng)用范圍受限，目前推薦用于膿毒性休克的常規(guī)治療。2014年《中國嚴(yán)重膿毒

癥/膿毒性休克治療指南》不推薦Ph用于膿毒性休克，除非存在以下情況：（1）應(yīng)用NE引起嚴(yán)重的心律失常；（2）持續(xù)高CO和低血壓；（3）當(dāng)正性肌力藥、縮血管藥物與小劑量VAP聯(lián)合應(yīng)用未能達(dá)到目標(biāo)MAP。

7 左西孟坦-膿毒性休克治療的“新藥”

左西孟旦作為一種鈣增敏劑，增加SV、CO和CI，改善血流動(dòng)力學(xué)及組織微循環(huán)狀態(tài)，心率和心肌耗氧量無明顯變化[16-18]。左西孟坦對比多巴酚丁胺的研究表明，二者在降低患者病死率等方面無明顯差異，但前者更能改善氧供指數(shù)?？傊摱拘孕菘私?jīng)充足液體復(fù)蘇和獲得足夠MAP后，CO仍低，可考慮使用左西孟旦[19]。

8 多種血管活性藥物的聯(lián)合應(yīng)用

對于血管活性藥物的聯(lián)合應(yīng)用，目前比較肯定的是NE聯(lián)合多巴酚丁胺，NE聯(lián)合小劑量DA。2013年發(fā)表的一項(xiàng)研究[20]表明，4種或以上血管活性藥物聯(lián)合使用時(shí)，無1例患者存活，3種升壓藥聯(lián)合使用僅有14%（9/64）患者轉(zhuǎn)出ICU及9%（6/64）患者出院，且5/6的患者遭受了心臟緊急手術(shù)（經(jīng)皮冠脈介入術(shù)或心臟移植術(shù)），同時(shí)發(fā)現(xiàn)所有存活的患者皆使用了多巴酚丁胺。因此，在缺乏有效的液體復(fù)蘇干預(yù)下，不推薦聯(lián)合使用3種或以上血管活性藥物用于膿毒性休克。

9 血管活性藥物的應(yīng)用原則及注意事項(xiàng)

血管活性藥物的應(yīng)用指征：休克經(jīng)充分液體復(fù)蘇，MAP仍達(dá)不到65 mmHg或合適的血壓。休克的根本病理生理改變在于組織、細(xì)胞甚至線粒體水平的氧供需平衡失調(diào)，治療終點(diǎn)為改善全身器官組織的灌注狀態(tài)。經(jīng)充分液體復(fù)蘇后仍存在組織低灌注或致命性低血壓時(shí)，推薦使用血管活性藥物維持血壓初始目標(biāo)達(dá)到65 mmHg。

兩項(xiàng)大型前瞻性RCT證實(shí)，應(yīng)用多巴酚丁胺將重癥患者的CI和氧輸送量達(dá)到超常水平并未獲得更好的生存預(yù)后，因此不推薦將CI提高到超常水平。

近期研究表明，膿毒性休克患者維持較高M(jìn)AP組（80～85 mmHg）與低MAP組（65～70 mmHg）相比，前者并未顯著改善28天和90天病死率，但增加了心律失常的發(fā)生率。最佳MAP應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體化情況而定，對于合并慢性高血壓的患者，75～85 mmHg更為適合[21]。因此，血管活性藥物使用的目的是糾正組織灌注不足，即改善組織缺氧，而不是一味的追求高M(jìn)AP或CI。

10 結(jié) 語

膿毒性休克病情兇險(xiǎn)，病死率高，因此早期診斷并及時(shí)治療非常關(guān)鍵。臨床上通過單純液體復(fù)蘇糾正休克相當(dāng)困難，常需要加用血管活性藥物。糾正休克的關(guān)鍵是及時(shí)糾正低血壓，改善器官組織灌注不足，逆轉(zhuǎn)組織缺氧。對血管活性藥物療效的評價(jià)不應(yīng)以高M(jìn)AP及CI為標(biāo)準(zhǔn)，而應(yīng)關(guān)注器官組織灌注不足是否改善。對所有需要應(yīng)用血管活性藥物的患者，建議在條件允許的情況下盡快實(shí)行置入動(dòng)脈導(dǎo)管測量血壓等血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測措施，及時(shí)掌握組織器官的灌注情況，動(dòng)態(tài)觀察患者的氧供氧耗變化，個(gè)體化應(yīng)用血管活性藥物，從而提高膿毒性休克患者的生存率。

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