缺血性腦卒中患者氯吡格雷抵抗與頸動(dòng)脈狹窄的相關(guān)性分析

薛森新 周伯榮(通訊作者) 宋成憲 鄧燕華

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院 1)康復(fù)科 2)神經(jīng)內(nèi)科 廣州 510150

?

缺血性腦卒中患者氯吡格雷抵抗與頸動(dòng)脈狹窄的相關(guān)性分析

薛森新1)周伯榮2)(通訊作者) 宋成憲1)鄧燕華2)

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院 1)康復(fù)科 2)神經(jīng)內(nèi)科 廣州 510150

目的 探討缺血性腦卒中患者氯吡格雷抵抗與頸動(dòng)脈狹窄的相關(guān)性。方法 比濁法測(cè)定缺血性腦卒中患者服用氯吡格雷(75 mg/d)前及服用2周后血小板聚集率變化。根據(jù)血小板聚集率變化將病例分為氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance，CR)組和氯吡格雷敏感(clopidogel sensitivity，CS)組。比較CR組和CS組相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)，并使用多變量Logistic回歸分析確定CR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果 228例缺血性腦卒中患者，其中CR組54例(23.68%)，CS組174例(76.32%)。單因素分析結(jié)果顯示：年齡(P=0.015)、血小板數(shù)量(P=0.012)、中度頸動(dòng)脈狹窄(P=0.034)、性別(P=0.049)和糖尿病(P=0.032)在CR組和CS組中均存在顯著差異。多因素Logistic分析結(jié)果顯示，年齡(P=0.004)、血小板數(shù)量(P=0.025)、糖尿病(P=0.026)、中度頸動(dòng)脈狹窄(P=0.002)是 CR 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論 缺血性腦卒中患者CR與多種因素相關(guān)，其中中度頸動(dòng)脈狹窄是CR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。

缺血性腦卒中；氯吡格雷抵抗；血小板聚集；頸動(dòng)脈狹窄

氯吡格雷可顯著降低新的缺血性事件(包括心肌梗死、缺血性腦卒中和其他血管疾病死亡)的發(fā)生率[1]。但隨著氯吡格雷在臨床中的大量應(yīng)用，已發(fā)現(xiàn)患者對(duì)該藥臨床反應(yīng)存在顯著的個(gè)體差異，有部分患者存在對(duì)氯吡格雷的低反應(yīng)或無反應(yīng)性，這種現(xiàn)象在臨床上被稱為氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance，CR)[2]。本研究旨在探討缺血性腦卒中患者CR與頸動(dòng)脈狹窄的相關(guān)性。

1 資料和方法

1．1 研究對(duì)象 選擇2009-03至今廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的首次或再次新發(fā)作急性缺血性腦卒中患者228例。其中CR組54例(23.68%)，CS組174例(76.32%)。診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組制定的標(biāo)準(zhǔn)[3]，經(jīng)CT 或MRI 確診。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)首次服用氯吡格雷，或以前曾服用但已停藥至少2 周以上，無氯吡格雷過敏者；(2)近2 周未服用阿司匹林、雙嘧達(dá)莫、噻氯匹定等對(duì)血小板功能有一定影響的藥物；(3)無嚴(yán)重的心肝腎功能損害或合并出血、腫瘤或免疫系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等疾??；(4)血小板計(jì)數(shù)>150×109/L 且<500×109/L；(5)卒中前未行較大手術(shù)或嚴(yán)重外傷者；(6)按要求正規(guī)服用藥物者；(7) 年齡45～89歲。

1．2 資料收集 收集患者的一般情況，如年齡、性別，既往病史：如冠心病、高血壓、糖尿病等；頸動(dòng)脈彩超及血常規(guī)、凝血常規(guī)、血小板聚集率測(cè)定、生化常規(guī)、血脂等實(shí)驗(yàn)室檢查，記錄所有患者的高密度脂蛋白(high densitylipoproteins，HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoproteins，LDL)、總膽固醇、甘油三酯、空腹血糖水平、血小板計(jì)數(shù)、尿酸、血壓、血小板聚集率測(cè)定，統(tǒng)計(jì)患者頸動(dòng)脈狹窄分級(jí)情況。

1．3 血小板聚集率測(cè)定 采用目前被視為血小板聚集功能測(cè)定的金標(biāo)準(zhǔn)[4]的光比濁法檢測(cè)血小板聚集率，檢測(cè)氯吡格雷服藥前、后2周的血小板聚集率。

參照Gurbel等[4]提出的標(biāo)準(zhǔn)，使用5 μmol/L ADP作為激動(dòng)劑，以百分比計(jì)算血小板聚集率，氯吡格雷給藥后血小板聚集率較基線下降幅度≤10%為CR，反之為氯吡格雷敏感(clopidogel sensitivity，CS)。

1．4 頸動(dòng)脈彩超檢測(cè)頸動(dòng)脈狹窄 動(dòng)脈狹窄程度分類：按照北美癥狀性頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)試驗(yàn)協(xié)作組(NASCET)標(biāo)準(zhǔn)[5]，計(jì)算公式為：NASCET狹窄=(1-最窄處的頸動(dòng)脈血流寬度/狹窄遠(yuǎn)端正常頸動(dòng)脈直徑)×100%，分為4個(gè)等級(jí)：(1)輕度狹窄：0～29%；(2)中度狹窄：30%～69%；(3)重度狹窄：動(dòng)脈內(nèi)徑縮小70%～99%；(4)完全閉塞：100%。

2 結(jié)果

單因素分析顯示，年齡(P=0.015)、血小板計(jì)數(shù)(P=0.012)、性別(P=0.049)、糖尿病(P=0.032)、中度頸動(dòng)脈狹窄(P=0.034)在CR組和CS組存在顯著差異。見表1。將CR作為因變量，單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的年齡、血小板數(shù)量、糖尿病、中度頸動(dòng)脈狹窄、性別作為自變量行多因素Logistic分析，結(jié)果顯示，年齡(P=0.004)、血小板數(shù)量(P=0.025)、糖尿病(P=0.026)、中度頸動(dòng)脈狹窄(P=0.002)是 CR 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

表1 2組單因素分析

表2 CR 發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

3 討論

血小板的聚集性增加是缺血性腦卒中發(fā)生發(fā)展的重要病理基礎(chǔ)，因此，防治缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)及進(jìn)展就是以阻止血小板活化、黏附以及聚集為目的，尤其是急性缺血性腦卒中治療中需要迅速、有效地抑制血小板聚集[6]。而氯吡格雷作為一種不可逆抑制血小板聚集的噻吩吡啶類化合物，其活性代謝產(chǎn)物與位于血小板上的ADP受體P2Y12不可逆性結(jié)合，減少ADP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷ADP對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用，進(jìn)而抑制血小板聚集，所以，氯吡格雷常用于缺血性腦卒中的一級(jí)及二級(jí)預(yù)防。然而，氯吡格雷的抗血小板聚集效果存在顯著的個(gè)體差異，很大一部分患者存在抵抗現(xiàn)象。本研究顯示，缺血性腦卒中患者中CR發(fā)生率為23.68%，與文獻(xiàn)[7]報(bào)道的28%～44%相近。故監(jiān)測(cè)卒中患者的血小板聚集率，及早發(fā)現(xiàn)CR患者，及時(shí)采取措施，有助于卒中的防治。

Geisler等[8]報(bào)道，年齡在≥65歲患者發(fā)生氯吡格雷抵抗的幾率會(huì)增加。本研究也顯示，年齡與CR發(fā)生顯著相關(guān)。血小板數(shù)量與CR相關(guān)性顯著，是 CR 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但從血小板的數(shù)量分布來看，所有患者的血小板分布在(100～300)×109，臨床意義不明確。2型糖尿病患者易出現(xiàn)抗血小板抵抗[9]。Westerbacka等[10]發(fā)現(xiàn)，在胰島素抵抗的肥胖癥患者中氯吡格雷抗血小板的作用明顯受限。本研究也顯示，糖尿病是CR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往的研究[11]結(jié)果相吻合。

研究發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷抵抗者的動(dòng)脈粥樣硬化明顯高于對(duì)照組[12]。2012年Takeda等[13]通過CTA影像技術(shù)和組織病理學(xué)技術(shù)顯示，服用抗血小板藥物氯吡格雷的鼠在預(yù)防大動(dòng)脈出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化方面，明顯優(yōu)于未進(jìn)行抗血小板治療預(yù)防的鼠。臨床研究亦支持CR的患者，在心臟PCI手術(shù)后，出現(xiàn)冠脈粥樣硬化和鈣化的發(fā)生率明顯高于非CR組[14]。2012年，Kim等[15]的研究顯示，高激活狀態(tài)或不充分的抗血小板治療，導(dǎo)致血管造影后的靜息性或腔隙性梗死明顯增加。本研究結(jié)果顯示，中度頸動(dòng)脈狹窄是CR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素.粥樣斑塊病變通過炎癥反應(yīng)會(huì)激活血小板的功能[16]，在我們的研究中，輕度動(dòng)脈狹窄在CR組和CS組中無顯著差異；中度頸動(dòng)脈狹窄是CR發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能的原因是中度狹窄導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)較強(qiáng)而導(dǎo)致血小板的激活從而導(dǎo)致CR。重度動(dòng)脈狹窄與CR相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮重度狹窄血管重塑性和可塑性明顯下降，血管壁和內(nèi)膜明顯機(jī)化，血流動(dòng)力學(xué)降低，機(jī)體炎癥反應(yīng)可能非主要病理生理機(jī)制。而氯吡格雷抵抗會(huì)反過來導(dǎo)致急性頸動(dòng)脈支架血栓形成[17]，本研究中頸動(dòng)脈中度狹窄和CR的顯著相關(guān)估計(jì)是一個(gè)長期積累的過程，也可能有個(gè)體化的因素影響。

綜上，中度頸動(dòng)脈狹窄是缺血性腦卒中患者CR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。但目前CR尚缺乏統(tǒng)一的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)和公認(rèn)的檢測(cè)方法，且本次研究樣本量較少，相關(guān)結(jié)果還需要今后進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證。

[1] Chen ZM，Jiang LX，Chen YP，et al．Addition of clopidogrel to aspirin in 45，852 patients with acute myocardial infarction：randomised placebo-controlled trial[J]．Lancet，2005，366(9 497)：1 607-1 621．

[2] Sofi F，Marcucci R，GoriA M，et al．Clopidogrel non-responsiveness and risk of cardiovascular morbidity．a(chǎn)n updated meta-analysis[J]．Thromb Haemost，2010，103(4)：841-848．

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組．中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J]．中華神經(jīng)科雜志，2010，14(12)：153．

[4] Gurbel PA，Becker RC，Mann KG，et al．Platelet function monitoring in patients with coronary artery disease[J]．J Am Coll Cardiol，2007，50(19)：1 822-1 834．

[5] U-King-Im JM，Trivedi RA，Cross JJ，et al．Measuring carotid stenosis on contrast-enhanced magnetic resonance angiography：diagnostic performance and reproducibility of three different methods[J]．Stroke，2004，8(18)：2 083-2 088．

[6] 張華平，朱紅麗，閆素華．臨床藥師對(duì)腦梗死患者應(yīng)用阿司匹林進(jìn)行二級(jí)預(yù)防的影響[J]．醫(yī)學(xué)信息，2010，23(23)：2 331-2 332．

[7] Lee JM，Park S，Shin DJ，et al．Relation of genetic polymorphisms in the cytochrome P450 gene with clopidogrel resistance after drug-eluting stent implantation in Koreans[J]．Am J Cardiol，2009，104(1)：46-51．

[8] Gilard M，Arnaud B，Cornily JC，et al．Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin：A randomized，double-blind OCLA(Omeprazole Clopidogrel Aspirin) Study[J]．J Am Coll Cardiol，2008，12(31)：256-260．

[9] Matsuno H，Tokuda H，Ishisaki A，et al．P2Y12 receptors play a significant role in the development of platelet microaggregation in patients with diabetes[J]．J Clin Endocrinol Metab，2005，90(2)：920-927．

[10] Westerbacka J，Yki-J?rvinen H，Turpeinen A，et al．3．Inhibition of platelet-collagen interaction：an in vivo action of insulin abolished by insulin resistance in obesity[J]．Arterioscler Thromb Vasc Biol，2002，22(1)：167-172．

[11] 石紅婷，周伯榮，王融，等．缺血性卒中患者氯吡格雷抵抗的危險(xiǎn)因素：前瞻性病例系列研究[J]．國際腦血管病雜志，2012，20(6)：731-733．

[12] Sierra C．Cerebral small vessel disease，cognitive impairment and vascular dementia[J]．Panminer va Med，2012，54(3)：179-182．

[13] Takeda M，Yamashita T，Shinohara M，et al．Beneficial effect of anti-platelet therapies on Atheroscleroticlesion formation assessed by phase-contrast X-ray CT imaging[J]．Int J Cardiovasc Imaging，2012，19(28)：1 181-1 191．

[14] Chirumamilla AP，Maehara A，Mintz GS，et al．High platelet reactivity on clopidogrel therapy correlates with increased coronary atherosclerosis and calcification：a volumetric intravascular ultrasound study[J]．JACC Cardiovasc Imaging，2012，5(5)：540-549．

[15] Kim BJ，Lee SW，Park SW，et al．Insufficient platelet inhibition is related to silent embolic cerebral infarctions after coronary angiography[J]．Stroke，2012，43(3)：727-732．

[16] 陳熤，李劍，施海明．血小板致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的相關(guān)研究[J]．國際心血管病雜志，2010，27(13)：234-236．

[17] K?klü E，Arslan S，Yüksel IO，et al．Acute Carotid Artery Stent Thrombosis Due to Dual Antiplatelet Resistance[J]．Cardiovasc Intervent Radiol，2014，13(29)：541-543．

(收稿2015-11-02)

Correlation of clopidogrel resistance and carotid artery stenosis in ischemic stroke patients

Xue Senxin*，Zhou Borong，Song Chengxian，Deng Yanhua

*DepartmentofRehabilitation，theThirdAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity，Guangzhou510150，China

Objective To investigate the correlation between clopidogrel resistance(CR) and carotid artery stenosis in patients with ischemic stroke．Methods Turbidimetry was used to measure the changes of platelet aggregation rate after the included patients with ischemic stroke taking 75 mg of clopidogrel per day for two weeks．The patients were divided into either CR or clopidogrel sensitivity(CS) group according to the changes of platelet aggregation rate．The demographic and clinical data of both groups were compared．Multivariate logistic regression analysis was used to identify the independent risk factors for CR．Results A total of 228 patients with ischemic stroke were included，among whom 54 cases(23.68%) were in the CR group and 174(76.32%) were in the CS group．Single factor analysis showed that there were statistical differences between the two groups in terms of age(P=0.015)，platelet count(P=0.012)，moderate carotid stenosis(P=0.034)，gender(P=0.049) and diabetes(P=0.032)．Multiariable logistic analysis results presented that age(P=0.004)，platelet count(P=0.025)，diabetes(P=0.026) and moderate carotid stenosis(P=0.002) were the independent risk factors for CR．Conclusion CR existing in patients with ischernic stroke may be associated with a variety of factors，in which moderate carotid artery stenosis is one of the risk factors for CR．

Ischemic stroke；Clopidogrel resistance；Platelet aggregation；Carotid artery stenosis

R743.33

A

1673-5110(2016)21-0008-03