在腦梗死二級(jí)預(yù)防中阿司匹林抵抗的危險(xiǎn)因素分析

林慈寬 周伯榮(通訊作者) 廖劍鋒

1)廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科 廣州 510150 2)廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 廣州 510150 3)廣州醫(yī)科大學(xué)公共碩士研究生 廣州 510150

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在腦梗死二級(jí)預(yù)防中阿司匹林抵抗的危險(xiǎn)因素分析

林慈寬1)周伯榮2)(通訊作者) 廖劍鋒3)

1)廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科 廣州 510150 2)廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 廣州 510150 3)廣州醫(yī)科大學(xué)公共碩士研究生 廣州 510150

目的 探討腦梗死二級(jí)預(yù)防患者的阿司匹林(ASA)抵抗可能的影響因素，為腦梗死的二級(jí)預(yù)防提供新的資料和參考指標(biāo)。方法 選取120例腦梗死患者和正常對(duì)照組56例，采用比濁法(LPT)，以“ADP誘導(dǎo)和花生四烯酸誘導(dǎo)”相結(jié)合的方法測(cè)定血小板聚集率，判定阿司匹林抵抗，并按血小板聚集率水平分為阿司匹林抵抗組(AR)、半抵抗組(ASR)、敏感組(AS)和正常組。分別記錄患者性別、年齡、血糖、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇等及糖尿病、既往腦梗死史。結(jié)果 單因素分析顯示，腦梗死各亞組的性別、年齡、糖尿病、短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、大動(dòng)脈閉塞性腦梗死或腔隙性梗死(LAA)較正常組有差異，其中糖尿病(OR=13.297，95%CI2.422～72.984，P=0.003)、既往有TIA史(OR=5.019，95%CI1.026～24.538，P=0.046)，為AR發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論 AR與糖尿病、既往有TIA史有關(guān)，其中糖尿病與AR關(guān)系最密切。

腦梗死；二級(jí)預(yù)防；阿司匹林抵抗；危險(xiǎn)因素；糖尿病

阿司匹林問(wèn)世已經(jīng)有百年多的歷史，最初主要用于疼痛或炎癥的治療，20世紀(jì)60年代左右發(fā)現(xiàn)阿司匹林有較好的抗血栓作用而被廣泛用于防治心腦血管病。阿司匹林在血管性疾病的預(yù)防中具有較高的性?xún)r(jià)比，單獨(dú)使用在一級(jí)、二級(jí)預(yù)防心腦血管疾病治療指南中，目前仍然是首選。服用阿司匹林僅使血管事件的相對(duì)危險(xiǎn)度減少19%，絕對(duì)危險(xiǎn)度每年降低11.5%，也就是說(shuō)，阿司匹林治療在4/5的病例中并未起到預(yù)防血管事件的作用，1/8的患者在2 a內(nèi)會(huì)再發(fā)嚴(yán)重血管事件(MI、卒中或死亡)[1]。研究顯示，患者中存在阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AS)，發(fā)生率9%～24%[2]，理論上推測(cè)，阿司匹林治療應(yīng)該在4/5的病例中能夠起到預(yù)防血管事件的作用。AR抵抗的原因是多重的，本研究主要探討在腦梗死二級(jí)預(yù)防中阿司匹林抵抗的危險(xiǎn)因素。

1 材料與方法

1．1 研究對(duì)象 入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡60～90歲；(2)診斷均符合2003年第6屆全國(guó)腦血管病會(huì)議修訂的標(biāo)準(zhǔn)；(3)排除心房纖顫的腦卒中患者；(4)入組前未使用阿司匹林等抗血小板聚集制劑1個(gè)月；(5)至少有1項(xiàng)可干預(yù)的卒中危險(xiǎn)因素；(6)排除存在消化道潰瘍或出血疾病、嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重的肝腎疾病和血液系統(tǒng)等疾病患者；(7)所有研究對(duì)象均簽署藥物觀察知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：入選前1周內(nèi)有過(guò)外科手術(shù)史；近2周內(nèi)使用氯吡格雷、雙嘧達(dá)莫、其他非甾體類(lèi)抗炎藥等影響血小板聚集功能藥物者；近2周內(nèi)服華法林或低分子肝素等影響凝血功能的藥物者；有家族或個(gè)人出血史；血小板計(jì)數(shù)<150×109/L；血紅蛋白<80 g/L；肝、腎或呼吸功能不全者；惡性高血壓難以控制者；對(duì)阿司匹林過(guò)敏者。

1．2 研究對(duì)象分組 選擇2012-01—2013-02入住廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的首次或再次新發(fā)作的120例腦梗死患者為腦梗死組，診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組制定的標(biāo)準(zhǔn)[3]，經(jīng)CT或MRI確診。在全面體檢的基礎(chǔ)上，所有研究對(duì)象均建立CRF資料檔案，包括病歷記錄、研究觀察的各項(xiàng)指標(biāo)、頭顱CT或MR、血常規(guī)、凝血常規(guī)、血糖、血脂、心電圖、血壓等記錄。腦梗死組 120例，男100 例，女 20 例，年齡55～78 歲，平均(63.4±4.6)歲。120例腦梗死患者根據(jù)按血小板聚集率的水平，采用Gum的“ADP誘導(dǎo)和花生四烯酸誘導(dǎo)”相結(jié)合的方法測(cè)定血小板聚集率[4]，判定阿司匹林抵抗，并按ASA抵抗程度，分為抵抗組、半敏感組、敏感組3組。正常對(duì)照組 56 例，男48 例，女8 例，年齡 55～73 歲，平均(62.6±4.8)歲。腦梗死組阿司匹林抵抗25例(20.8%)，高于正常對(duì)照組的7例(12.5%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

1．3 研究方法 入院后仔細(xì)詢(xún)問(wèn)患者既往病史，收集相關(guān)資料，如年齡、煙酒史，既往是否有糖尿病史、高血壓史、冠心病史等腦血管危險(xiǎn)因素。晨起抽空腹血檢驗(yàn)血常規(guī)、肝腎功能、血脂、血糖、凝血四項(xiàng)等。

2 血小板功能評(píng)定

2．1 血小板聚集率的測(cè)定和TXA2等蛋白實(shí)驗(yàn)室測(cè)定 (1)采用先進(jìn)美國(guó)Chrono-log血小板聚集儀500VS，應(yīng)用熒光-ATP釋放法測(cè)定全血標(biāo)本，誘導(dǎo)劑采用“ADP誘導(dǎo)和花生四烯酸誘導(dǎo)”相結(jié)合的方法，測(cè)定血小板聚集率。同時(shí)，利用熒光聚集儀測(cè)量ATP初步判斷阿司匹林樣缺陷和儲(chǔ)存池缺陷是否存在。

2．2 阿司匹林抵抗的定義和判斷標(biāo)準(zhǔn) 盡管有些患者長(zhǎng)期服用常規(guī)劑量的阿司匹林．但是實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)會(huì)發(fā)現(xiàn)其血小板聚集能力并不能被較好地抑制。這一現(xiàn)象被稱(chēng)作“阿司匹林抵抗”或“阿司匹林失敗”。但目前為止對(duì)阿司匹林抵抗的定義尚無(wú)統(tǒng)一。2000年P(guān)atrono等[5]在Chest雜志上撰文給阿司匹林抵抗的定義有3個(gè)方面的含義：(1)阿司匹林作為心腦血管疾病的二級(jí)預(yù)防藥物，未能完全預(yù)防栓塞及其他缺血事件的發(fā)生；(2)服阿司匹林的患者體外試驗(yàn)中血小板集聚率功能未受到抑制；(3)出血時(shí)間未延長(zhǎng)。該定義存在一定的局限性。目前更傾向于在盡管服用阿司匹林的情況下，仍再發(fā)血栓等危險(xiǎn)事件來(lái)定義阿司匹林抵抗。

光學(xué)比濁法測(cè)定血小板聚集尚是臨床上檢測(cè)血小板功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”方法。判斷標(biāo)準(zhǔn)：10 μmol/L ADP 誘導(dǎo)的血小板聚集功能≥70%和0.5 mg/mL AA 誘導(dǎo)的血小板聚集功能≥20%者作為阿司匹林抵抗組；10 μmol/L ADP 誘導(dǎo)的血小板聚集功能≥70%或0.5 mg/mL AA 誘導(dǎo)的血小板聚集功能≥20%者為阿司匹林半抵抗組；10 μmol/L ADP 誘導(dǎo)的血小板聚集功能<70%和0.5 mg/ mL AA 誘導(dǎo)的血小板聚集功能<20%者為阿司匹林敏感組。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

4 結(jié)果

4．1 腦梗死組內(nèi)AR、AS、ASR比較 120例腦梗死患者中，根據(jù)血小板聚集率分為AR組(18例)、AS組(87例)、ASR組(15例)。比較AR組、ASR組、AS組患者入院時(shí)一般臨床特征。糖尿病、TIA、LAA在各組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 AR組、AS組與ASR組腦梗死患者入院時(shí)一般臨床特征和危險(xiǎn)因素比較±s)

注：HDL：高密度脂蛋白(high density lipoproteins，HDL)；LDL：低密度脂蛋白(low density lipoproteins，LDL)；SAA：小動(dòng)脈閉塞性腦梗死或腔隙性梗死(small-artery occlusion lacunar，SAA)；TIA：短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)；計(jì)量資料用F檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ檢驗(yàn)，*P<0.05

4．2 腦梗死患者中影響AR的多因素分析 AR作為應(yīng)變量，單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的作為自變量做多元Logistic回歸分析，結(jié)果示：糖尿病、既往有TIA史為AR發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，糖尿病與AR關(guān)系最密切。見(jiàn)表2。

表2 腦梗死患者中影響AR的多因素Logistic回歸分析 (n=120)

5 討論

腦梗死作為人類(lèi)社會(huì)的重大常見(jiàn)疾病，給社會(huì)增添了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和不安定因素，給患者及其家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)壓力和精神折磨。根據(jù)我國(guó)的調(diào)查研究報(bào)道，腦血管疾病已成為我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域耗資最嚴(yán)重的疾病之一。作為首先步入老齡化的國(guó)家，腦梗死對(duì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的影響已十分嚴(yán)重。本文探討了在腦梗死患者中出現(xiàn)AR的相關(guān)影響因素。在比較AR組、ASR組、AS組患者入院時(shí)一般臨床特征后，發(fā)現(xiàn)糖尿病、TIA、LAA在各組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。糖尿病、既往有TIA史為AR發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，糖尿病與AR的發(fā)生關(guān)系更加密切。

Martin等[6]報(bào)道糖尿病患者中AR發(fā)生率高。糖尿病患者發(fā)生AR的機(jī)制較多，更多的研究發(fā)現(xiàn)糖尿病是一慢性炎癥性疾病，慢性炎癥刺激可使單核-巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞的COX-2表達(dá)上調(diào)，而COX-2途徑產(chǎn)生的TXB2不能被阿司匹林抑制[7]。也可能為慢性高血糖導(dǎo)致代謝紊亂內(nèi)皮細(xì)胞損傷，氧化應(yīng)激等原因?qū)е卵“宓姆磻?yīng)性增加[7-9]。長(zhǎng)期的慢性高血糖可能導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷從而引起血管收縮、舒張失調(diào)，出現(xiàn)一氧化氮生成減少等，最終導(dǎo)致組織因子和血小板黏附因子增多[10]。糖尿病患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致活性氧家族明顯增加，其中氧自由基生成過(guò)多，催化脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)生8-異前列腺素PGF2α，而8-異前列腺素PGF2α與TXA2有相似的生物學(xué)效應(yīng)[11]。亦有報(bào)道糖尿病患者AR的發(fā)生與糖化血紅蛋白增高有關(guān)[6]。此外Morrow等[12]發(fā)現(xiàn)，高血糖導(dǎo)致的血小板膜蛋白的糖基化能競(jìng)爭(zhēng)性抑制阿司匹林對(duì)膜蛋白的乙?；?，從而削弱了阿司匹林抑制血小板功能的作用。上述機(jī)制可能是糖尿病患者除血小板過(guò)度活化之外發(fā)生AR的原因。最近的研究提示一些糖尿病患者對(duì)阿司匹林通過(guò)抑制血小板聚集而降低心臟病發(fā)作危險(xiǎn)的反應(yīng)可能會(huì)小一些。結(jié)果顯示，在給予81 mg/d阿司匹林治療期間，應(yīng)用直接法測(cè)量COX-1的抑制，發(fā)現(xiàn)AR的發(fā)生率很低(不到5%)。然而，在相同劑量時(shí)，應(yīng)用間接法測(cè)量COX-1，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者AR 發(fā)生率明顯增高。如ADP水平(27% vs 14%)；膠原誘導(dǎo)的血小板聚集(27%vs 4%)，VerifyNow阿司匹林測(cè)定試驗(yàn)(13%vs 3%)和尿血栓素水平(37%vs 17%)。盡管在81 mg/d時(shí)有糖尿病和非糖尿病患者的AR發(fā)生率有顯著的差別，但當(dāng)增加阿司匹林劑量時(shí)，AR在糖尿病患者中有所降低，在325 mg/d劑量時(shí)，膠原誘導(dǎo)的血小板研究提示糖尿病患者可能會(huì)從大劑量的阿司匹林中獲益更多，但糖尿病患者服用阿司匹林的最佳劑量需進(jìn)一步研究[13]。也進(jìn)一步說(shuō)明糖尿病這個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素與AR的發(fā)生密切相關(guān)，在服用不同的阿司匹林劑量的情況下，AR在糖尿病患者中會(huì)出現(xiàn)一些動(dòng)態(tài)的變化。

本次研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病的OR值為13.297，為阿司匹林抵抗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與上述文獻(xiàn)及相關(guān)報(bào)道較符合。但這個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的OR值和類(lèi)似的相關(guān)報(bào)道相比，可能有些偏大?？赡苁菢颖玖窟€不太充足或是在為期1 a的前瞻性單盲研究過(guò)程中較多患者出現(xiàn)了其他基礎(chǔ)病變而導(dǎo)致產(chǎn)生，AR的幾率相應(yīng)增加。

除此之外，本研究單因素分析顯示，AR與性別、年齡、LAA存在相關(guān)性，與既往的研究基本相符[2，4，8-13]；由于樣本量不足及潛在的因素干擾，多因素分析顯示，AR與性別、年齡、LAA不存在相關(guān)性，表明性別、年齡、LAA非AR發(fā)生的主要原因。

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(收稿2015-11-15)

Analysis of risk factors for aspirin resistance in the secondary prevention of cerebral infarction

Lin Cikuan*，Zhou Borong，Liao Jianfeng

*TheThirdAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity，Guangzhou510150，China

Objective To investigate the related risk factors for aspirin resistance in the secondary prevention of cerebral infarction，in order to provide new data and reference index in the future．Methods We recruited 120 patients with cerebral infarction and 56 healthy controls in our study and detected platelet aggregation rate by using turbidimetry method(LPT) and combining ADP induction and arachidonic acid induction to judge aspirin resistance．All cases were divided into aspirin-resistance(AR) group，semi-resistance(ASR) group(ASR)，aspirin-sensitivity(AS) group and normal group based on the level of platelet aggregation．At the same time，we recorded patients’ age，gender，blood sugar，total cholesterol，triglyceride，low density lipoprotein cholesterol，diabetes mellitus and cerebral infarction history．Results Univariate analysis showed that Gender，age，diabetes，transient ischemic attack(TIA)，large-artery occlusion lacunar(LAA) in the AR，ASR and AS groups showed statistical differences compared with those in the normal group．And diabetes as well as TIA history was the independent risk factor for AR(diabetes：OR=13.297，95%CI2.422 to 72.984，P=0.003；TIA history：OR=5.019，95%CI1.026 to 24.538，P=0.046)．Conclusion AR may have close relations with diabetes and previous TIA history，among which diabetes is most closely related with AR．

Cerebral infarction；Secondary prevention；Aspirin resistance；Risk factors；Diabetes

R743.33

A

1673-5110(2016)21-0003-03