皮膚中基底膜的結(jié)構(gòu)與功能

張麗麗 李賢玉 穆 榮 范春暉 綜述，北垣雅人 高 須 惠美子 審校

[ 資生堂（中國(guó)）研究開(kāi)發(fā)中心有限公司 北京 100176 ]

·綜述·

皮膚中基底膜的結(jié)構(gòu)與功能

張麗麗 李賢玉 穆 榮 范春暉 綜述，北垣雅人 高 須 惠美子 審校

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基底膜是一類細(xì)胞外基質(zhì)，存在于人體中所有的器官組織中，承擔(dān)著重要的功能。皮膚的基底膜是表皮與真皮間重要的承接結(jié)構(gòu)，主要成分有Ⅳ型和Ⅶ型膠原蛋白、層粘連蛋白、巢蛋白、串珠素等，通過(guò)它們交互形成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，構(gòu)成了基底膜豐富多樣的生物學(xué)功能，主要為表皮-真皮的連接功能、信號(hào)傳導(dǎo)功能及滲透屏障功能等。健康的基底膜發(fā)揮多樣生物學(xué)功能，使表皮-基底膜-真皮三者之間能夠順暢循環(huán)，保持皮膚的健康完整性。暴露于陽(yáng)光下可引起基底膜的改變，可以引發(fā)多種肌膚煩惱，例如曬傷、光老化、皮膚癌等。研究發(fā)現(xiàn)一些植物提取物可以保護(hù)基底膜，如何運(yùn)用這些活性成分對(duì)研究開(kāi)發(fā)功能性化妝品可以提供更多的發(fā)展途徑。

皮膚；基底膜；膠原蛋白；層粘連蛋白；多樣生物學(xué)功能；光老化；活性植物提取物

基底膜（Basement Membrane）存在于動(dòng)物上皮細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞之間，是厚度為50～100nm、一種柔軟、堅(jiān)韌的網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的細(xì)胞外基質(zhì)。皮膚基底膜將表皮基底細(xì)胞和位于其下層相連接的組織分隔開(kāi)，向細(xì)胞提供結(jié)構(gòu)支撐，并通過(guò)表皮-真皮間細(xì)胞因子調(diào)節(jié)，維持表皮-真皮間機(jī)能?；啄ね瑫r(shí)還具有一定的滲透屏障作用。隨著年齡增長(zhǎng)及紫外線照射可引起皮膚基底膜的重疊與斷裂，其與表皮、真皮之間的連接、信息傳遞受到阻礙，可引發(fā)多種肌膚煩惱，甚至皮膚病變。因此表皮-基底膜-真皮三者之間的順暢循環(huán)溝通，是構(gòu)成健康肌膚的重要因素，可以將其稱之為“黃金循環(huán)”。

引起基底膜變化的因素多種多樣，光老化是其中一個(gè)重要因素。由UV介導(dǎo)的光老化主要通過(guò)引起基底膜中主要成分水平的變化，導(dǎo)致基底膜功能的改變，從而影響表皮和真皮功能，造成三者之間“黃金循環(huán)”的不順暢，引發(fā)各種肌膚問(wèn)題。從化妝品研發(fā)的角度出發(fā)，針對(duì)基底膜的特性，尋找一些適合作用于基底膜的活性功能成分，是開(kāi)發(fā)功能型化妝品的有效探索。

1　皮膚中基底膜的結(jié)構(gòu)與功能

1.1皮膚中基底膜的結(jié)構(gòu)：皮膚中基底膜是真皮與表皮之間的重要連接結(jié)構(gòu)，經(jīng)電子顯微鏡觀察，由外至內(nèi)由胞膜層、透明層、致密層和致密下層四層組成。皮膚基底膜的主要成分為Ⅳ型膠原蛋白（type Ⅳ collagen）和Ⅶ型膠原蛋白（type Ⅶ collagen）、層粘連蛋白（laminin）、巢蛋白（nidogen）/內(nèi)功素（entactin）、串珠素（perlecan）等。透明層中存在層粘連蛋白，蛋白多糖，硫酸肝素等。致密層中存在Ⅳ型膠原蛋白和層粘連蛋白，兩者形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，這種網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)對(duì)于基底膜的穩(wěn)定性至關(guān)重要。XVII型膠原蛋白（BP180，BPAG2）貫通透明層與半橋粒結(jié)合于致密層，致密下層中存在VII型膠原蛋白。而巢蛋白/內(nèi)功素和串珠素在層粘連蛋白和Ⅳ型膠原蛋網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上架橋，提升基底膜的穩(wěn)定性，并影響基底膜的結(jié)構(gòu)完整性（見(jiàn)圖1）。

圖1　基底膜結(jié)構(gòu)示意圖

1.2皮膚基底膜的主要成分

1.2.1Ⅳ型膠原蛋白 （Type Ⅳ collagen）：基底膜組成中占50%以上的Ⅳ型膠原蛋白絕大部分都分布于致密層。不同于真皮中大量存在的Ⅰ型、Ⅲ型和Ⅴ型膠原蛋白，Ⅳ型膠原蛋白是一種非纖維狀膠原蛋白，具有球狀或桿狀的外形，和非膠原域（NC domain）[2]。Ⅳ型膠原分子是由三條α鏈組成的三螺旋結(jié)構(gòu)的大分子肽鏈構(gòu)成，至今已發(fā)現(xiàn)了6 種同源的α鏈(α1～α6) , 約含1700 個(gè)氨基酸殘基, 由高度同源的6 個(gè)不同基因(COL4A1～COL4A6) 分別編碼[3-4]。由Ⅳ型膠原蛋白分子之間交聯(lián)形成的連續(xù)三維網(wǎng)格具有高度的穩(wěn)定性，是基底膜的重要支持結(jié)構(gòu)。

1.2.2層粘連蛋白（Laminin）：層粘連蛋白是基底膜中含量最豐富的非膠原蛋白，基本分布于透明層。層粘連蛋白家族（～400～800kDa）是由α、β、γ這3條多肽鏈組成的異三聚體[5]。

皮膚基底膜中發(fā)現(xiàn)的為層粘連蛋白1、層粘連蛋白5和層粘連蛋白6。層粘連蛋白5（α3β3γ2，又稱為層粘連蛋白332）主要分布于透明層，跨膜半橋粒上的整合素α6β4是層粘連蛋白5的受體。其和Ⅶ型膠原蛋白結(jié)合構(gòu)成錨絲（anchoring filament），穿過(guò)透明層、致密下層直接插入真皮的乳頭層，固定真皮層；而且還與層粘連蛋白6或?qū)诱尺B蛋白7形成共價(jià)復(fù)合物，在基底膜中該復(fù)合物（laminin 5～6/7）經(jīng)巢蛋白可直接與Ⅳ型膠原蛋白反應(yīng)。因此層粘連蛋白5的存在是穩(wěn)定表皮-真皮連接穩(wěn)定性的主要因素[6-7]。

1.2.3巢蛋白（Nidogen）/內(nèi)功素（Entactin）：巢蛋白-1和巢蛋白-2又稱內(nèi)功素（entactin），是一類同源的糖蛋白，占整個(gè)基底膜中蛋白的2～3%。它們具有三個(gè)球狀域和兩個(gè)相間的棒狀域，與細(xì)胞外間質(zhì)的各種成分結(jié)合。其中很重要的一個(gè)反應(yīng)就是依次通過(guò)層粘連蛋白的LE域和巢蛋白的羰基的球狀端，與層粘連蛋白γ亞單元的短臂端結(jié)合。如上述，巢蛋白幫助層粘連蛋白與Ⅳ型膠原蛋白結(jié)合從而穩(wěn)定基底膜[8]。

1.2.4串珠素（Perlecan）：串珠素是一類硫酸類肝素蛋白多糖，由核心蛋白和多條硫酸肝素（HS）側(cè)鏈組成，是基底膜中重要的結(jié)構(gòu)性組分。核心蛋白分子量約為400kDa、不同組織細(xì)胞來(lái)源的串珠素硫酸肝素側(cè)鏈結(jié)構(gòu)差別較大, 側(cè)鏈的變化對(duì)于其生物學(xué)活性具有明顯的影響。串珠素的硫酸肝素側(cè)鏈 帶有負(fù)電, 通過(guò)其吸水性增加組織的容積, 可以結(jié)合、釋放生長(zhǎng)因子, 使生長(zhǎng)因子暫時(shí)失活,并在必要時(shí)恢復(fù)其活性, 具有生長(zhǎng)因子儲(chǔ)存庫(kù)的作用。并且是細(xì)胞粘附分子的重要配體[9]。除細(xì)胞外基質(zhì)外，硫酸肝素側(cè)鏈也通過(guò)穩(wěn)定半橋粒成分和致密層之間的相互反應(yīng)，促進(jìn)半橋粒的形成。因此在皮膚基底膜中對(duì)于起固定真皮作用的錨復(fù)合物的聚集，尤其是半橋粒和錨原纖維來(lái)說(shuō)，硫酸肝素側(cè)鏈有著非常重要的作用[10]。

1.2.5Ⅶ型膠原蛋白：Ⅶ型膠原蛋白主要分布于致密下層，錨原纖維是經(jīng)二硫鍵結(jié)合的Ⅶ型膠原蛋的穩(wěn)定二聚體。Ⅶ型膠原蛋白通過(guò)巢蛋白與層粘連蛋白5～6/7復(fù)合物結(jié)合，形成膠原蛋白網(wǎng)，Ⅶ型膠原蛋白通過(guò)與Ⅳ型膠原蛋白的相互反應(yīng)與基底膜結(jié)合[11]。

1.2.6XVII型膠原蛋白：XVII型膠原蛋白（BP180，BPAG2）是表達(dá)于表皮角質(zhì)形成細(xì)胞上的一種跨膜糖蛋白，是表皮錨復(fù)合物中一個(gè)重要的跨膜成分。它含有一個(gè)位于半橋粒斑的N-端球狀頭部區(qū)域與一個(gè)插入基底層的C-端膠原尾，該結(jié)構(gòu)可以促進(jìn)胞外配體和細(xì)胞內(nèi)連接體與細(xì)胞骨架的相互反應(yīng)[12]。XVII型膠原蛋白作為細(xì)胞間質(zhì)的粘合分子，通過(guò)配體與基底膜中的重要成分-層粘連蛋白5和Ⅳ型膠原蛋白結(jié)合，促進(jìn)表皮與真皮間的穩(wěn)固結(jié)合。

1.3皮膚基底膜的主要功能

1.3.1真皮與表皮的連接支持作用：基底膜對(duì)于表皮和真皮的連接起到承上啟下的重要作用?；啄た拷砥さ囊粋?cè)，上部基底層的半橋粒（hemidesmosome）是基底層細(xì)胞與下方基底膜之間的主要結(jié)構(gòu)[13]。位于半橋粒的整合素α6β4的β4亞基與XVII型膠原蛋白（BP180）位于半橋粒中的N-端球狀頭部區(qū)域相互反應(yīng)，通過(guò)XVII型膠原蛋白和BP230（230kDa大皰性類天皰瘡）與表皮中的角蛋白絲（由角蛋白5和角蛋白14構(gòu)成）連接，而XVII型膠原蛋白的另一個(gè)C-端插入致密層中與層粘連蛋白5相結(jié)合；與此同時(shí)，整合素α6β4與層粘連蛋白5連接，層粘連蛋白5再經(jīng)巢蛋白或串珠素與Ⅳ型膠原蛋白連接，這樣形成的層粘連蛋白5-巢蛋白-Ⅳ型膠原蛋白的中心軸鏈，將表皮層和基底膜緊密牢固地結(jié)合起來(lái)[14]。在基底膜靠近真皮的一側(cè)，層粘連蛋白5的β3或γ2亞基與Ⅶ型膠原蛋白結(jié)合，構(gòu)成半圓型錨絲，穿過(guò)透明層、致密下層直接插入真皮的乳頭層，與Ⅰ型膠原蛋白構(gòu)成的膠原束緊緊相連，將基底膜和真皮層緊密地固定在一起[11]。

由此可見(jiàn)，基底膜類似一層雙面膠，將表皮層和真皮層緊密地結(jié)合在一起，而且其所含的層粘連蛋白5和Ⅳ型膠原蛋白分別各自聚集形成的網(wǎng)絡(luò)相互交匯，對(duì)表皮層和真皮層起到了很好的結(jié)構(gòu)支撐作用。

1.3.2信號(hào)傳導(dǎo)作用：表皮和真皮不是各自獨(dú)立發(fā)揮功能，其正常的動(dòng)態(tài)平衡需要在這兩層中來(lái)回不間斷進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)?？傮w來(lái)說(shuō)這些信號(hào)分子均為小分子，可以無(wú)障礙地穿過(guò)基底膜?；啄ぶ械某煞诌x擇性地促進(jìn)或抑制這些信號(hào)的傳導(dǎo)。在某些情況下，信號(hào)分子儲(chǔ)存于基底膜中，僅當(dāng)基底膜受損或被破壞時(shí)釋放出來(lái)。因此通過(guò)基底膜-表皮-真皮之間的溝通相當(dāng)重要[15]。

1.3.3滲透屏障功能：基底膜還具有一定的滲透和屏障功能。表皮中無(wú)血管，血液中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)即通過(guò)基底膜進(jìn)入表皮，而表皮的細(xì)胞產(chǎn)物又可通過(guò)基底膜進(jìn)入真皮進(jìn)行代謝。一般情況下，基底膜限制分子量40 000以上的大分子通過(guò)，但當(dāng)其發(fā)生損傷時(shí)，炎癥因子、腫瘤因子及其他大分子物質(zhì)均可以通過(guò)基底膜進(jìn)入表皮[16]。

2　基底膜與皮膚老化

2.1自然老化：由于年齡增長(zhǎng)所致的皮膚老化是客觀自然規(guī)律不可抗拒的過(guò)程，臨床特征表現(xiàn)為皮膚出現(xiàn)細(xì)紋、松弛、粗糙等。組織學(xué)特征表現(xiàn)為表皮變薄、紋理不明顯。真皮膠原纖維束變直、交織排列疏松,彈力纖維變粗，彈力纖維崩解成短小的微絲。毛囊數(shù)目減少,小汗腺數(shù)目減少,大小汗腺內(nèi)脂褐質(zhì)沉積增多。皮脂腺增生,真皮乳頭層血管約減少30%, 皮下脂肪出現(xiàn)皺縮。

9月3日中國(guó)尿素出口價(jià)格指數(shù)（CNEI）為 1847.26點(diǎn)，環(huán)比下跌25.47點(diǎn)；比基期下跌11.74點(diǎn)，跌幅為0.63%。

老化皮膚的病理特征表現(xiàn)為，基底膜中串珠素的硫酸肝素側(cè)鏈轉(zhuǎn)錄水平降低，引起基底層角質(zhì)形成細(xì)胞和真皮中成纖維細(xì)胞更新減少，導(dǎo)致表皮角化過(guò)程趨于緩慢，真皮中膠原蛋白產(chǎn)生能力降低，作為維持皮膚張力和承受拉力的Ⅰ型膠原蛋白逐漸減少，其構(gòu)成的交聯(lián)網(wǎng)變稀疏，Ⅲ型膠原蛋白的表達(dá)水平也同時(shí)降低[17]。

2.2光老化：日光中的紫外線與皮膚老化有密不可分的關(guān)系，稱之為光老化。幾乎我們能想到的所有肌膚問(wèn)題，都與光老化有關(guān)，紫外線對(duì)于皮膚的傷害是累積的。即，每接受一次沒(méi)有防護(hù)的日光照射，就向衰老又邁進(jìn)了一步。

2.2.1光老化引起的基底膜變化：Amano等人發(fā)現(xiàn)，由UV介導(dǎo)的光老化過(guò)程中，基底膜中所含成分均有不同程度的變化。例如基底膜主要成分-Ⅳ型膠原蛋白的減少，錨絲主要成分-層粘連蛋白5的減少，串珠素的HS側(cè)鏈的降解[20]。

有很多研究者對(duì)引起這些變化的因素進(jìn)行了詳細(xì)的探索和研究。其中Ⅳ型膠原蛋白的減少被認(rèn)為是與基質(zhì)金屬蛋白酶（以下稱為MMPs）相關(guān)。根據(jù)MMPs酶的構(gòu)造及功能，通?？煞譃槟z原酶，明膠酶，基質(zhì)溶解素等。其中明膠酶包含MMP-2 (72kDa)、MMP-9 (92kDa) 等。眾所周知這種MMP-2, 9可以分解作為基底膜成分的IV型膠原蛋白、層粘連蛋白、真皮基質(zhì)成分的彈性蛋白等[18-20]。與之前使用的創(chuàng)傷性檢測(cè)不同，李賢玉等人利用涂有可與白明膠-SH反應(yīng)的聚酯纖維膠片，可簡(jiǎn)單快捷且非創(chuàng)傷性地檢測(cè)角質(zhì)層中白明膠酶的含量，調(diào)查表皮層中白明膠酶隨著紫外線強(qiáng)度變化而產(chǎn)生的變化。同時(shí)在人體使用試驗(yàn)中使用該方法判斷配合有白明膠酶抑制劑的護(hù)膚品對(duì)該酶的抑制狀況。隨著紫外線照射程度的增強(qiáng)和頻率的提高，MMP2、MMP9的表達(dá)水平增高，導(dǎo)致基底膜中Ⅳ型膠原蛋白含量降低[21]。

層粘連蛋白5是血纖維蛋白溶酶的候選靶點(diǎn)。UVB的照射增強(qiáng)尿激酶型血纖維蛋白溶解原的催化劑（uPA）的合成，提高體內(nèi)血纖維蛋白溶解原的水平。血纖維蛋白溶酶可以降解層粘連蛋白5的α3和β3支鏈，直接切斷α3鏈中氨基和羰基端，降低角質(zhì)形成細(xì)胞與層粘連蛋白5之間連接性；同時(shí)β3鏈中氨基端片段被剪切，減弱層粘連蛋白5與Ⅶ型膠原蛋白的親和性[22-23]。

經(jīng)UVB照射后皮膚中肝素酶的水平增高，同時(shí)角質(zhì)形成細(xì)胞中肝素酶被激活，串珠素的HS側(cè)鏈被顯著降解[24]。Iriyama等人在肌膚等效模型中加入MMP抑制劑CGS27023A和肝素酶抑制劑BIPBIU進(jìn)行培養(yǎng)后，經(jīng)免疫組織化學(xué)分析和投射電鏡觀察結(jié)果表明，與未添加肝素酶的樣本和空白對(duì)照相比，添加了肝素酶抑制劑的樣本中BP180被極化至基底層一側(cè)，保護(hù)了HS側(cè)鏈[10]。

由上述可知，作為重要的中間結(jié)構(gòu)支撐和物質(zhì)、信號(hào)傳導(dǎo)的媒介，基底膜受損后可導(dǎo)致表皮-真皮失去正常的結(jié)構(gòu)連接，表皮無(wú)法得到來(lái)自真皮提供的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及水分的輸入，代謝產(chǎn)物也無(wú)法正常排出，其作為皮膚最外層的保護(hù)屏障功能被削弱，外界刺激容易進(jìn)入肌膚內(nèi)部，進(jìn)一步影響真皮的狀態(tài)，導(dǎo)致惡性循環(huán)。因此基底膜的健康與否，直接影響表皮與真皮的狀態(tài)。如果三者之間維持著良好的循環(huán)狀態(tài)，就可以提升整體肌膚的健康完整。這種良好狀態(tài)，可稱之為“黃金循環(huán)”狀態(tài)。

3　保護(hù)基底膜的活性成分

研究發(fā)現(xiàn)很多植物提取物通過(guò)直接或間接作用于基底膜中的主要成分，維持基底膜的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，達(dá)到保護(hù)基底膜的作用。一部分植物提取物直接促進(jìn)生成基底膜中膠原蛋白等主要成分，例如山毛櫸芽提取物。該植物提取物可濃度依存性顯著促進(jìn)Ⅳ型和Ⅶ型膠原蛋白的生成，從而使表皮下部致密層連續(xù)完整和促進(jìn)生成半橋粒,與此同時(shí)也可促進(jìn)真皮中Ⅰ型膠原纖維的形成[27]。

還有一部分植物提取物通過(guò)抑制基底膜主要成分分解酶的活化，間接保護(hù)基底膜。例如無(wú)患子果皮提取物，可通過(guò)抑制硫酸肝素酶的活性，控制硫酸肝素分解，維持基底膜完整性，對(duì)促進(jìn)基底膜微觀結(jié)構(gòu)形成和維持表皮分化非常重要[28]。

4　展望

基底膜是表皮與真皮之間的重要組成部分，承擔(dān)固定、連接、信息傳導(dǎo)及營(yíng)養(yǎng)傳遞代謝等諸多功能。國(guó)內(nèi)外已有很多專家學(xué)者對(duì)基底膜的組成、功能及各組成成分的主要作用機(jī)制進(jìn)行了很多研究分析，但是針對(duì)基底膜的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制尚未十分明確，有待今后進(jìn)一步的研究。我們希望通過(guò)對(duì)基底膜組成和功能的詳細(xì)分析，找到更多適合作用于基底膜的活性功能成分，并將其運(yùn)用至化妝品中，為功能性化妝品的開(kāi)發(fā)研制提供更多的發(fā)展途徑。

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編輯/張惠娟

The structure and functions of skin basement membrane

ZHANG Li-li,LI Xian-yu,MU Rong,FAN Chun-hui,Masato Kitagaki,Emiko,Takasu [Shiseido (China) Research Center Co.,LTD.,Beijing 100176,China]

Basement membranes (BE) are a kind of extracellular matrices in every tissue of the whole human body and play the most important role as keeping cellular functions and structures. It is the most important that BE in skin functionally connects and separates with epidermal and dermis containing of various proteins,such as type Ⅳ and Ⅶ collagen,laminins,nidogen and perlecan etc.Those interacted with themselves to form networks to support diverse bio functions in BE. And BE connects between epidermis and dermis signaling etc.It will lead the circulation smoothly among epidermis-basement membrane-dermis that healthy BE contributes diverse bio-functions,so that BE could maintain integrity and healthy of skin.Sunlight exposure may predominantly changes BE,such as sunburn, photoaging and photo-related skin cancers. On the other hand, some studies showed that various herbal extracts could protect BE well.It will be a new approach to develop functional cosmetics that how to utilize those active herbal ingredients.

skin;base membranes; collagens; laminins; multi bio-functions; photoaging; functional herbal extracts

R751

A

1008-6455（2016）10-0113-04

2016-06-27

2016-09-25